白血病的临床表现、诊断及治疗原则

1、白血病的临床表现、诊断及治疗原则 掌握白血病的临床表现、诊断及治疗原则123熟悉分型了解病因及流行病学情况讲授目的和要求 是一类起源于造血干细胞的恶性疾病。其克隆中的白血病细胞失去了进一步分化成熟能力而停滞在细胞发育的不同阶段，使造血组织中白血病细胞大量增殖，伴其他器官和组织的广泛浸润，导致正常造血受抑。一、概念二、发病情况年发病率万；儿童及35岁以下成人中恶性肿瘤死亡率第一位；我国急性白血病:慢性=5.5:1,AMLALL,儿童ALL多见。慢性白血病中CMLCLL；男性女性； 不完全清楚，但不是单一因素引起生物因素物理因素：电离辐射化学因素遗传因素其它血液病：慢粒、真红、骨纤、MDS等三、病

2、因和发病机制急性白血病(Acute leukemia) 一、临床表现AL 贫血Anemia浸润 Infiltration 淋巴结、肝脾 骨骼和关节 眼部 口腔和皮肤 中枢神经系统白血病 睾丸 发热Infection出血Bleeding Clinical findings Because of the proliferation of abnormal blast cells in the marrow，the normal cells in marrow are depressed. AnemiaBleeding Bleeding occurs in the skin and mucosal

3、surfaces, with gingival bleeding, epistaxis, or menorrhagia. Less commonly, widespread bleeding is seen in patients with disseminated intravascular coagulation. Clinical findingsInfection Infection is due to neutropenia. gram-negative bacteria or fungi. Common presentations include cellulitis, pneum

4、onia, and perirectal infections. Septicemia in severely neutropenic patients can cause death within a few hours if treatment with appropriate antibiotics is delayed. Clinical findingsLeukemic cells infiltrate organs and tissues (1) Enlargement of the liver, spleen and lymphnodes. (2) Bone and joint

5、pain (3) Granulocytic sarcoma Granulocytic sarcoma is a tumor composed of myeloblasts or monoblasts. These tumors may be found in any location, especially the skin, gum, orbit, genitourinary tract（especially testis），central or peripheral nervous system. These tumors were originally called chloromas

6、because of the green color imparted by the heavy concentration of the enzyme myeloperoxidase present in leukemic cells. skin and gum：M4, M5 orbit: M3 (4) Central nervous system leukemia: ALL, M4, M5, M2 (5) Testis hypertrophy: ALL1976-1986 M(FAB type)1986-2001 MIC type2001-now MICM(WHO type) M:morph

7、ology I:immunology C:cytogenetics M:molecular 二、MICM分型 历史二、MICM分型形态学(Morphology)免疫学（Immunology） 细胞遗传学（Cytogenetics）急性淋巴细胞白血病(Acute lymphocytic leukemia ，ALL) 急性非淋巴细胞白血病(Acute nonlymphocytic leukemia，ANLL) 或急性髓系白血病(Acute myelogenous leukemia， AML)髓系、淋系、系列非特异性抗原M2 t(8;21) t(6;9)M3 t(15;17)M4 inv(16)分子

8、生物学（Molecular biology）AML1/ETO、PML/RAR、 CBF/MYH11、MLL abnormalitesBCR/ABLNormal bone marrow AML marrow 1.细胞形态学：骨髓象 白血病细胞的染色图片示例Auer小体组织化学染色FAB分类定 义 AML-M0.(急性髓细胞白血病微分化型minimally differentiated AML)骨髓原始细胞30%, 光镜下似L2型细胞，Auer小体阴性，光镜下MPO及苏丹黑B3%。AML-M2 M2(急性粒细胞白血病部分分化型AML with maturation) 原粒细胞（型+型）占NEC30

9、-89%，单核细胞20%。M4Eo 除上述M4型各特点外，嗜酸性粒细胞占NEC 5%定 义 AML-M5 M5(急性单细胞白血病acute monocytic leukemia, AmoL) 原幼单细胞占NEC30%，原始单核细胞80%为M5a,30% d30% d12umALL-L3 （Burkitt型）：原幼淋巴细胞以大 细胞为主，细胞内有明显空泡 large lymphoblast or prolymphocyte with vacuoles 30%FAB分类2.免疫分型(immunology) 流式细胞术能快速、多参数、客观的定性又定量测定细胞膜、浆及核的抗原表达。每一系列单抗20%方

10、可判断为阳性，这是国内外通常认同的判断标准。B淋巴细胞CD19、CD20、CD10T淋巴细胞CD3、CD7、CD4、CD8粒系CD13、CD33、CD64、CD117、MPO巨核细胞系CD41、CD42、CD61红细胞系CD71、CD36系列非特异性HLA-DR、CD34免疫分型抗体系列3.细胞遗传学 (cytogenetics) 主要检测白血病细胞染色体数目和结构异常。约7090%ALL有克隆性染色体异常核型的检测指导治疗方案的选择和预后的判断。成人AML细胞遗传学异常与预后根据核型ALL的预后分级4.分子生物学( (molecular biology ) MICM检测诊断急性白血病四大临床

11、表现血 象 骨髓象 贫血、出血、感染、浸润 WBC、 或正常，如10109/L称为白细胞增多型白血病，如200 109/L时,可出现白细胞淤滞症:呼吸困难,甚至呼吸窘迫、反应迟钝、脑出血等。当100 109/L时,应(1)清除过高白细胞；(2)化疗；(3)水化；(4)预防高尿酸血症等。 2. 防治感染 3. 纠正贫血 4. 控制出血 5. 防治尿酸性肾病、营养对症 (二) 化疗 1. 化疗的策略(1).诱导缓解治疗 目的:尽快杀灭白血病细胞使机体恢复正常造血，达到CR。 原则:早期、联合、足量、间歇、分阶段(2).缓解后治疗 目的:争取长期无病生存和痊愈。完全缓解的标准白血病的症状和体征消失血

12、象HG100/L（男）或90g/L（女性及儿童），中性粒细胞绝对值1.5 109/L，血小板100109/L，外周血白细胞分类中无白血病细胞。骨髓象：原始粒细胞+早幼粒细胞（原单+幼单核细胞或原淋巴+幼淋巴细胞）5%，红细胞及巨核细胞系列正常。 诱导缓解 DA方案：DNR 45mg/(m2.d) igtt d1-3 Ara-C 100mg/(m2.d)igtt d1-7 CR率85% MA或IA方案 M3: ATRA 25-45mg/m2.d po, CR率65-98% ATRA+化疗 亚砷酸注射液10mg qd igtt 至缓解 注意DIC的防治缓解后治疗 HD Ara-C 2-3g/m2

13、4个疗程 (1) AML(3)老年AL的治疗：应选用小剂量化疗化疗方案APL死亡率极高-早期出血t(15;17)PML/RARa分化阻滞在早幼粒细胞阶段化疗:DNR+Ara-CI Cunningham, et al. Blood 1989 ;73:1116 促凝颗粒维甲酸+亚砷酸+化疗可根治APLChen SJ, et al. Blood 2011;117:6425维甲酸+亚砷酸+化疗化疗维甲酸+化疗中国血液学家的贡献不属经典化疗药PMLRARaPML/RARa致病蛋白分化凋亡维甲酸亚砷酸标准方案诱导缓解 CR率80-90% VP方案：VCR 2mg qw iv pred 1mg/kg po

14、2-3周，CR率50% DVLP方案： DNR 30mg/m2 igtt d1-3 ,d15-17 VCR 2mg qw （d1,d8,d15,d22）共4次 L-ASP 10000u qd igtt d19-28 pred 1mg/kg po d1-28 CR率75-92%。缓解后治疗 3年 巩固强化：HD Ara-C(1-9g/m2) 和 HD MTX(2-3g/m2) 维持治疗：6-MP 和 MTX化疗方案(2) ALL(三) CNS白血病治疗 常见于ALL、AML(M5、M4、M3) 预防：MTX10mg和/或Ara-C50mg+地塞米松5mg+NS2ml iH, 每周2次，连用4-6

15、次。 治疗：同上，至脑脊液正常后，2个月一次，共2年。 头颅放疗(24-30Gy)和脊髓放疗（12-18Gy）(四) 睾丸白血病治疗 双侧照射和全身化疗 五、治疗ALL：allo-HSCT可使40-65%的患者长期存活。 主要适应症：(1)复发难治性ALL； (2)CR2； (3)CR1高危ALL：t(9;22)、 t(4;11)、+8等;ANLL:高危组CR1首选allo-HSCT；中危可行化疗、大剂量化疗+auto-HSCT/ allo-HSCT；低危组首选HD Ara-C (五) 造血干细胞移植（HSCT） 五、治疗 四大临床表现：贫血、感染、出血及浸润骨髓:原始细胞20%(WHO),原

16、始细胞30%(我国）血象：WBC ,HB ,Plt小 结ANLLALLFAB分型M0M7免疫学MICM分型细胞遗传学L1L3分子生物学CD13、CD33、CD117、MPOCD3、CD7、CD8、CD19、CD20t(15;17); t(8;21)PML/Rara慢性粒细胞白血病(Chronic myelocytic leukemia) 一、临床 特点粒细胞显著增多脾明显肿大95%慢粒有特异性Ph染色体bcr/abl基因重排多数患者因急性变死亡Ph染色体 二、诊断 (一) 慢性期(CP) 1-4年 1.乏力、低热、多汗、脾大等临床表现； 2.血象：WBC，以中、晚、杆粒细胞为主， 原粒细胞20

17、%； 3、出现了其他染色体异常，如+8、双Ph 染色体等； 4、CFU-GM培养，集族增加而集落减少； 5、骨髓活检示胶原纤维显著增生。 (三) 急变期(BP/BC) 数月内死亡 1、骨髓中原粒细胞或原淋+幼淋巴细胞 或原单+幼单核细胞20%； 2、外周血中原粒+早幼粒细胞30%； 3、骨髓中原粒+早幼粒细胞50%； 4、出现髓外原始细胞浸润。 5、骨髓活检示胶原纤维显著增生。 三、鉴别诊断(一)肝硬化 (二)类白血病反应 NAP积分 （+） （）(三) 骨髓纤维化四、治疗: (一)、白细胞淤滞症的紧急处理： 1. 白细胞单采； 2. 羟基脲； 3. 水化、碱化利尿； 4. 别嘌呤醇。(二)

18、化疗 1.羟基脲(Hu)：1-3g/d，当WBC20109/L时，剂量减半，WBC10109/L，维持。 2. 白消安(BUS,马利兰)：4-6mg/d,当WBC20109/L时，停药观察。 3. 其他：小剂量Ara-c、HHT、靛玉红等。 (三) 干扰素 (IFN-)：300-500u/m2.d,im或ih， 3-7次/周，数月数年。 疗效：血液学完全缓解(HCR)，50-70%。显著细胞遗传学缓解(MCR)，10-26%. 与Ara-c合用可提高疗效：HCR、 MCR、完全 细胞遗传学缓解(CCR)分别为 67%、27%、7%。 (四)、伊马替尼( STI-571,格列卫) 1.剂量 CP

19、、AP、BP/Bc分别为： 400mg/d、 600mg/d、600mg/d，PO。 2.疗效:7%的CML慢性期患者bcr/abl融合基 因转阴。 (五)、异基因造血干细胞移植(Allo-SCT) HLA相合同胞移植 3-5年无病生存率60-80%左右； HLA无关血缘移植长期无病生存率35-57%。 HCR (%) MCR(%) CCR(%)CP初治 96 85 69CP对IFN无效 95 60 41(六) CML晚期治疗慢粒加速期： 1、Allo-SCT； 2、伊马替尼； 3、干扰素+化疗；慢性急变期： 1、按急性白血病治疗； 2、伊马替林； 3、Allo-SCT。慢性淋巴细胞白血病（C

20、hronic lymphoblastic leukemia, CLL） 一、概念 因淋巴细胞克隆性蓄积，浸润骨髓、血液、淋巴结和其他器官，导致正常造血功能衰竭的恶性血液病。二、临床表现1. 老年男性多见，90%的病人在50岁以上。2. 起病缓慢，食欲减退、消瘦、乏力、低热、盗汗和贫血。3. 淋巴结肿大常首发引起患者注意。50-70%的病人可有轻至中度脾大。4. 晚期病人可出现贫血，血小板减少，皮肤粘膜紫癜。5. 由于免疫功能减退，常有感染，8%的患者可并发自身免疫性溶血性贫血。 三、诊断1 临床表现：消瘦、乏力、淋巴结、肝脾肿大。2 外周血WBC10109/L，淋巴细胞比例50%，绝对值510

21、9/L，形态以成熟淋巴细胞为主，可见幼稚淋巴细胞或不典型淋巴细胞。3 骨髓增生活跃或明显活跃，淋巴细胞40%，以成熟淋巴细胞为主。4 除外淋巴瘤合并白血病和幼淋细胞白血病。 颈、腋下、腹股沟淋巴结、肝、脾共5个区域。四、分期 五、治疗1.化学治疗 A期：无需治疗，定期复查 B、C期：苯丁酸氮芥： 有效率为50%，完全缓解率15%。 环磷酰胺:50-100mg/日口服，疗效与苯丁酸氮芥相似。 氟达拉滨： 抑制腺苷脱氨酶作用，5天静点，完全缓解率50-90%。 联合化疗方案：COP、CHOP等。2.放射治疗：仅用于淋巴结肿大发生压迫症状或化疗后淋巴结、脾、扁桃体缩小不满意者。3.并发症治疗 小结

22、临床特点 (Clinical feature)粒细胞显著增多脾明显肿大95%慢粒有特异性Ph染色体bcr/abl基因（+）多数患者因急变死亡淋巴瘤 (Lymphoma) 一、概念: 是一组起源于淋巴结和其他淋巴组织的恶性肿瘤，与免疫系统有关，由于淋巴组织遍布全身，且与单核巨噬系统、血液系统关系密切，所以淋巴瘤可以发生在身体任何部位。霍奇金淋巴瘤(HL)非霍奇金淋巴瘤(NHL)二、分类：淋巴瘤的病因与发病机制至今尚未清楚,与下列因素有密切关系感染因素：病毒感染如EBV、HTLV、HIV 细菌感染如幽门螺旋杆菌免疫因素: 宿主的免疫功能低下与淋巴瘤的 发病也有较高程度的相关性理化因素 环境污染 病

23、因和发病机制HL分型WHO2001年分型将上述四型称为典型霍奇金淋巴瘤并提出一种新的分类：结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）(LPHL)(NSHL)(MCHL)(LDHL)（二）NHL分型（国际工作分类）WHO2000年对淋巴系统肿瘤新的分类 WHO2001分型方案中较常见的淋巴瘤亚型1.边缘区淋巴瘤（Marginal zone lymphoma,MZL）2.滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma,FL)3.套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)4.弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)淋

24、巴瘤/白血病(Burkitt lymphoma/leukemia,BL)6.血管免疫细胞性T细胞淋巴瘤(angio-immunoblastic T cell lymphoma,AITCL)7.间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma,ALCL)8.周围性T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma,PTCL)9.覃样肉芽肿(mycosis fungoides,MF) 1.淋巴结肿大（无痛性、进行性） 2.压迫症状 3.全身症状：发热、盗汗、乏力、消瘦 4.皮肤骚痒，带状泡疹 5.肝，脾肿大-黄疸 6.咽淋巴环病变占NHL的10-15

25、% 7.结外浸润三、临床表现图: 红圈示颈部淋巴结肿大 1. 血常规：HD常有HB，少数WBC、N 、E，晚期（骨髓浸润）或脾亢时全血细胞减少。NHL WBC多正常、L,晚期部分可呈现急性淋巴细胞白血病的血象和骨髓象变化。 2. BM：可找到R-S细胞。 3. 其他：ESR,LDH,ALP或血Ca,部分Coombs试验（+），单克隆IgG或IgM。 4. 影像学检查： 四、实验室检查图: 胸部CT扫描显示为纵隔淋巴结肿大五、临床分期及分组 期 病变仅限于1个淋巴结区()或单个结外器官局部受累(E )。 期 病变累及横隔同侧二个或更多的淋巴结区 ()，或病变局限浸犯淋巴结以外器官及横隔同侧1个以

26、上淋巴结区 (E)。 期 横隔上下均有淋巴结病变()。可伴脾累及( S)、结外器官局部受累( E )，或脾与局限性结外器官受累( SE )。 期 1个或多个结外器官受到广泛性或播散性浸犯，伴或不伴淋巴结肿大。肝或骨髓只要受累均属期 。 累及的部位可采用下列记录符号：E 结外；X 直径10cm的巨块；M 骨髓；S 脾；H 肝脏；O 骨骼；D 皮肤；P 胸膜；L 肺。 全身症状包括：1 发热； 2 6个月内体重减轻10%以上； 3 盗汗。无全身症状者为A组，有全身症状者为B组。 1.进行性无痛性淋巴结肿大 2.皮肤，淋巴结等活检,病理学检查 3.压迫症状:X-ray，彩超，CT，MRI， PETC

27、T 4.淋巴结造影 5.剖腹探查六、诊断鉴别诊断淋巴结炎 颈部淋巴结结核 肿瘤转移性淋巴结肿大 HL 1.放疗: A,A：扩大照射。 B,B,：联合化疗+局部照射。 2.化疗：目前认为优于放疗 方案：MOPP(COPP), 副作用：影响生育，第 二种肿瘤发生率3-5%。 ABVD 不影响生育，不引起继发性肿瘤，因此作为HD首选方案，一般为6-8疗程。 七、治疗 （一）以化疗为主的化、放疗结合的综合治疗。 NHL 1惰性淋巴瘤 、期放疗，、期化疗中位生存期均可达10年。但化疗尽量推迟，如病情进展可选用COP或CHOP方案，还可选用FMD方案。 2 侵袭性淋巴瘤 以化疗为主，姑息性照射 可选用CH

28、OP方案，ESHAP，CHOPE， R-HyperCVAD方案 CD20+的B细胞淋巴瘤：加用CD20单抗(二).生物治疗：单抗；干扰素；抗幽 门螺杆菌(三). 造血干细胞移植(四).手术治疗 脾切除：合并脾亢或脾型淋巴瘤 多发性骨髓瘤(Multiple myeloma MM)一、概念 是一种以骨髓中单克隆浆细胞大量增生为特征的恶性肿瘤。克隆性浆细胞直接浸润组织和器官及其分泌的M蛋白导致临床各种症状，以贫血、骨骼疼痛、溶骨性骨破坏、高钙血症、肾功能不全为特征。二、病因和发病机制不清，认为是多种原因。基因和基因蛋白的异常。白介素6（IL6）是促进B细胞分化浆细胞的调节因子三、临床表现 浸润的表现

29、 1.贫血； 2.骨骼破坏，高钙血症； 3.肝、脾、淋巴结及肾脏肿大； 4.神经浸润；a 髓外骨髓瘤（浆细胞瘤）：仅见于软组织；b 浆细胞白血病：外周血中浆细胞大于2.0109/L； 血浆蛋白异常所引起的表现1.感染2.高粘滞血症3.出血倾向4.淀粉样变性(IgD)和雷诺现象肾功能损害 四、实验室及辅助检查1.血常规2.骨髓象3.骨髓病理：浆细胞散在、成片、结节或瘤样增生；4.骨髓瘤细胞免疫表型：CD38、CD138呈低水平表达，CD56阳性，CD45阴性；蛋白6.生化 1）血清白蛋白和球蛋白 2）高钙血症，肌酐、尿素氮升高； 3）血清微球蛋白，乳酸脱氢酶LDH，碱性磷酸酶AKP ； 4）90

30、%蛋白尿；线 1）骨质疏松 2）凿孔样改变 3）病理性骨折 五、诊断标准主要指标 1)骨髓中浆细胞30% 2)活组织检查证实为浆细胞瘤 3)血清中有M蛋白：IgG35g/L,IgA20g/L或尿中本周氏蛋白1g/24h次要指标 1)骨髓中浆细胞1030% 2)血清中有M蛋白，但未达上述标准 3)出现溶骨性病变 4)其他正常的免疫球蛋白低于正常值的50%诊断：至少要有一个主要指标 和一个次要指标或至少包括次要指标1)和2）的三条次要指标。ISS分期体系 分期 分期标准 中位生存期（月） I 2-MG3.5mg/L 白蛋白35g/L 62II 不符合I和III期的所有患者 44六、临床分期七、鉴别诊断1.巨球蛋白血症 1）骨髓中浆细胞样淋巴细胞克隆性增生 2）M蛋白为IgM 3）无骨质破坏2.继发性单株免疫球蛋白增多症 1）偶见于慢性肝炎、自身免疫病、B细胞淋巴瘤和白血病等 2）无克隆性骨髓瘤细胞增生3.反应性浆细胞增多症 1）见于慢性炎症、伤寒、SLE、肝硬化、转移癌等 2）浆细胞15%，且无形态异常