淋巴瘤的规范治疗课件

1、淋巴瘤的规范治疗2008年NCCN淋巴瘤治疗指南 第二版NHL 诊断体格检查淋巴结肿大活检必须有足够的组织切除活检 (最佳)多点针吸活检也可以接受不宜进行细针穿刺适当的免疫表型石蜡切片的免疫组化流式细胞学检测细胞表面标志适当时细胞遗传学/FISH检测遗传学异常FISH =荧光原位杂交 National Comprehensive Cancer Network. Practice Guidelines in Oncology. v.2. 2006. 诊断性活检初次诊断时，推荐进行切除或切取活检细针穿刺 (FNA) 有助于确立淋巴瘤或癌症的诊断 排除混合淋巴瘤提供足够的组织，进行诊断所必需的辅助评

2、估FNA或空针活检对诊断复发一般是足够的 临床可疑的淋巴结活检形态学联合免疫组化必要时,分子遗传学诊断，细胞遗传学/FISH评估可疑的淋巴结癌症 v. 淋巴瘤FNA联合流式细胞学 可疑的淋巴瘤癌症CLL可疑的淋巴瘤，阴性或诊断不明的寻找原发灶诊断分期与治疗FISH治疗基因表达谱可以鉴别肿瘤亚型 Staudt LM. N Engl J Med. 2003;348:1777-1785.患者活检mRNA荧光cDNADNA微点阵扫描的微点阵bcl6IRF-4分层聚类根据RNA表达模式对肿瘤进行分类基因表达谱的分析方法高基因表达水平低A.非监督的模式识别B.监督模式识别分层聚类基因肿瘤活检标本肿瘤活检标

3、本生存增加基因 A基因 B肿瘤活检标本Staudt LM. N Engl J Med. 2003;348:1777-1785.监督聚类 鉴别与特别参数(如，治愈与非治愈)高度相关的RNA表达975 个基因617 个样本ABC DLBCLGCB DLBCL滤泡性淋巴瘤BurkittsRFH/MALTMCLPMBCLPTLD/SMZLCLL/SLL将来的诊断?免疫表型是现代诊断的关键 免疫组化CD20、CD79、CD10、BCL2、BCL6、MUM1、CD21、CD23、CyclinD1 (细胞周期蛋白D1)CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD56MIB1、kappa/lambda

4、、CD138、CD30、ALK-1、EBER流式细胞学CD45、CD19、CD20、CD23、CD5、CD3、CD10、FMC7CD3、CD4、CD8、CD56ZAP70、CD38、CD30 诊断方法方法发现常规组织学研究形态学分类免疫过氧化酶染色谱系，根据蛋白表达确定亚型流式细胞学谱系，对细胞表面蛋白的主要评估分子生物学方法 (Southern blotting、PCR)根据免疫受体基因和染色体重排确定克隆性细胞遗传学、FISH、比较基因杂交(CGH)包括易位在内的染色体异常NHL分期胸、腹部和盆腔CT 对某些患者进行PET检查 骨髓活检对Burkitts 淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤和HIV相

5、关的淋巴瘤及某些弥漫大B细胞淋巴瘤患者进行脑脊液检查LDH (乳酸脱氢酶)功能成像用于诊断反映肿瘤生物学特征的成像PET (FDG或其它放射性药物)67镓MRI/MR波谱 (1H、32P)Ann Arbor 分期系统 I期累及单一淋巴结区或单一淋巴外器官或部位II期累及横隔同侧2个或更多的淋巴结区或1个淋巴外器官或部位局部受累III期累及横隔两侧多个淋巴结区伴或不伴有1个淋巴外器官或部位局部受累IV期弥漫累及1个淋巴外器官或部位，伴或不伴有淋巴受累 修饰字E (淋巴外扩散)X (肿块 10 cm)Lister TA et al. J Clin Oncol. 1989;7:1630-1636.分

6、类系统Kiel 分类根据与正常细胞的关系国际工作分类 (IWF)1982年提出根据预后和形态学修订的欧美淋巴瘤分类 (REAL)1994 年提出根据细胞起源、形态学、免疫表型、遗传特征和临床特征世界卫生组织 (WHO)1999提出在 REA基础上更新Fisher RI. Semin Oncol. 2003;30(2 suppl 4):3-9.Evans LS, Hancock BW. Lancet. 2003;362:139-146. 美国德国南非阿联酋印度香港台湾小淋巴细胞淋巴瘤/CLL71181531滤泡性淋巴瘤31183371586套细胞淋巴瘤7810532边缘区淋巴瘤694441021

7、弥漫性大B细胞淋巴瘤28302859334647Burkitt和Burkitt样淋巴瘤23213422前T细胞白血病/淋巴瘤 2124641外周T细胞淋巴瘤，非特异型 34825109间变大细胞性淋巴瘤2137434结外NK/T 细胞， 鼻型00000.584主要NHL亚型的地域变化弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL：诊断和预后诊断必查项目：至少需要对一个肿瘤组织的石蜡块所有切片进行血液病理学检查。如果认为样本组织不能确诊，则需重新活检。仅凭细针穿刺(FNA)不宜作为淋巴瘤初始诊断的依据。但在某些情况下，FNA结合形态学和 流式细胞学检查可以为诊断提供足够的信息。确诊的免疫表型指标石蜡切片免疫组化

8、：CD20(L26/Pan B)、CD3、CD5、CD10、bcl-2、bcl-6、MIB1(Ki-67)、 MUM1 或流式细胞学分析的细胞表面标志：kappa/lambda、CD45、CD3、CD5、CD19、CD10、CD20 某些情况下有助于诊断的项目 进一步免疫组化研究以明确淋巴瘤亚型石蜡切片：细胞周期蛋白D1、kappa/lambda、CD138 分子遗传学检测抗原受体基因重排：bcl-2、bcl-1、c-myc重排 细胞遗传学或FISH检测t(14;18)、t(3;v)、t(8;14)BCEL-1诊断必查项目体格检查：注意有淋巴结的区域，包括Waldeyers环，以及肝脏和脾脏大

9、小体力状态B症状全血细胞计数 (CBC)，白细胞分类，血小板计数LDH全套代谢指标检查尿酸胸部X线，正侧位片胸部/腹部/盆腔CT一侧或两侧骨髓活检(1-2厘米)骨髓涂片计算国际预后指数 (IPI)测定射血分数：MUGA扫描(多时闸心室造影检查) 或超声心动图-2微球蛋白 (2B类)乙型肝炎相关检测在某些情况下有助于诊断的检查PET扫描 (首选)，在无法做PET时，用67镓加倍剂量延迟显像扫描 (二维和SPECT) 代替颈部CT头颅CT或MRI讨论生育问题和精子储存HIV腰椎穿刺，如大细胞淋巴瘤累及副鼻窦、睾丸、脑膜旁、眶周、中枢神经系统、脊柱旁、骨髓，或HIV淋巴瘤BCEL-1国际预后指数 (

10、IPI)因素不良指标年龄60岁体力状态评分2LDH 正常结外受累部位2分期III-IV危险度分组存在的危险因素的数目5年DFS (%)5年 OS (%)低0-17073低/中25051高/中34943高4-54026The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993;329:987-994.因素 不良指标体力状态评分2LDH 正常分期III-IV危险度分组存在的危险因素的数目5年OS年龄60 (%)5年OS年龄60 (%)低05683低/中14469高/中23746高321

11、32经年龄校正的经年龄校正的IPI (mIPI) (年龄 70 y)组成部分 年龄 70 KPS 正常值上限 结外受累部位 1 III / IV期危险度分组# 因素% 患者% 3年EFS% 3 年 OS低0-12777*86*低中22866*74*高中32947*58*高4-51628*36*Advani, R. et. al, ASH 2006FFS:OS:低危 vs 低中危 p=0.007*p=0.048*高中危 vs 高危p=0.006*p=0.010*IPI 与m-IPI：3 年总体生存标准IPI经校正的-IPILHHILILLIHIHI、II期存在的不良危险因素： LDH升高 II期

12、 年龄60岁 体力状态评分2非巨块型(正常体力状态评分2与 IPI的区别无CS I/II与III/IV无无结外受累部位2被删除SWOG 8736：根据分期校正IPI统计的总生存036912登记后年数0369120 危险因素1 或更多危险因素N121280死亡141175-年的估计值94%71%0 1N121280141175-94%71%2040608010020406080100百分率0无进展生存SWOG-0014登记后年数 风险例数 复发或死亡 2年估计值S0014 62 694%SWOG 0014：组织学呈侵袭性的局限性病变：与历史资料比较SWOG 0014SWOG 8763 测量2年

13、CHOP (3) + 放疗+ 利妥昔单抗(n=62)CHOP (3)+放疗(n=68)PFS94%85%OS95%93%复发例数 410死亡例数35SWOG 0014：组织学呈侵袭性的局限性病变结论CHOP (3) + 放疗中加入利妥昔单抗改善最初2年的预后降低复发降低死亡不增加毒性值得进一步研究I、II期：放疗前评估，复查所有阳性结果。如果PET/镓扫描阳性，再次活检完全缓解或Cru (未证实的CR)部分缓解未缓解或疾病进展完成既定疗程完成高剂量放疗 (4045 Gy)或自体干细胞移植或临床试验 (可包括异基因干细胞移植)见复发后进一步治疗(BCEL-5)或对不适宜化疗的患者进行放疗放疗前评

14、估后续治疗BCEL-3DLBCL：晚期III、IV期年龄校正(aa) IPI低/低-中危(aa IPI 0-1)见中期再次分期(BCEL-4)分期诱导治疗BCEL-2中-高/高危(aa IPI2)RCHOP 68周期 (1类)临床试验(首选) 或RCHOP 68周期(1类)注意预防肿瘤溶解综合征推荐的治疗方案（按英文字母顺序）一线治疗方案利妥昔单抗+CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、 强的松）（1类）剂量密集RCHOP14 方案（2B类）利妥昔单抗+EPOCH（依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）（2B类）一线巩固治疗大剂量化疗联合自体干细胞补救（2B类）BCEL-BDLBCL的

15、标准治疗R-CHOP-21是DLBCL患者的标准治疗对于年龄60岁以上的患者，该结论基于三个随机试验：GELA、ECOG/CALGB 4494、HOVON 对于年龄60岁以下的患者，该结论基于MINT试验并用于低危的患者没有随机研究支持R-CHOP-21作为标准治疗用于60岁的高危的患者Coiffier et al. ASCO 2007. Abstract 8009.CHOP利妥昔单抗治疗DLBCL (GELA 试验)改进传统治疗的方法备选的剂量方案以克服耐药增加剂量密度CHOP-14利妥昔单抗增加剂量的序贯治疗静脉持续输注：DA-EPOCH-R假说静脉持续输注可以克服增殖的不良影响利妥昔单抗

16、可以克服活化B细胞 (ABC) 表型肿瘤的相对耐药Wilson, ASH 20061369121518DA-EPOCH：利妥昔单抗：DA-EPOCH-R 方案 未接受放疗Wilson, ASH 2006中位随访：43 个月无进展生存率82%总体生存率79% 0123456720100806040年存活率*ooooooooooooDA-EPOCH-R：结果Wilson, ASH 2006剂量密集治疗：CHOP-14R对DLBCL患者进行化疗 (德国研究)Pfreundschuh et al. Blood. 2004;104:626.随机分组CHOP-21q3w 6 (n=176)CHOP-14q

17、2w 6 (n=172)评估年轻患者，低和低中危DLBCL (N=710)CHOEP-21q3w 6 (n=185)CHOEP-14q2w 6 (n=177)老年、初治，DLBCL 患者(N=689)年轻DLBCL患者的化疗 (德国研究)：EFSPfreundschuh et al. Blood. 2004;104:626.EFSOS老年DLBCL患者的化疗 (德国研究)：EFSPfreundschuh et al. Blood. 2004;104:634.月EFSOS年轻DLBCL患者CHOP vs CHOEP (德国研究)： 总结在CHOP方案中加入依托泊苷，CR率更佳： 87.6% 对

18、79.4%；P=0.003在CHOP方案中加入依托泊苷，5年EFS率更佳：69.2% 对 57.6%；P=0.004治疗间期从21天减为14天，OS提高；P=0.05Pfreundschuh et al. Blood. 2004;104:626.老年DLBCL患者化疗 (德国研究) ：总结在这群患者中，在CHOP方案中加入依托泊苷，缓解率、EFS或OS没有提高在接受CHOP方案治疗的患者中，治疗间期从21天减为14天，CR、EFS (P=0.003) 和OS (PICE9879%82%78%是否3年龄18-65岁1GELA 试验数据，其余一些研究也支持该数据2予泼尼松和长春新碱预处理，排除预后

19、差的患者3Ki67 80% 的PFS 仍为 60%预后改善一些方法似乎能改善预后，但需要在随机试验中证实：正在进行的：GELA：R-CHOP-21与R-CHOP-14CALGB：R-CHOP-21与DA-EPOCH-R需要被评估的：R-CHOP-14ICE 与R-CHOP-14 (或R-CHOP-21)能优化常规治疗从而改善DLBCL患者的预后吗?是！虽然需要做更多的工作来证实这点!在治疗结束时复查所有阳性结果。如果PET阳性，强烈建议在进一步治疗前再次活检每3个月随访1次，直至24个月，之后每6个月1次，连续36个月治疗结束时再次分期初始疗效(在诱导化疗结束后)BCEl-3完全缓解部分缓解未

20、缓解或疾病进展复发，见进一步治疗(BCEL-5)III、IV期：在34周期后，复查所有阳性结果。如果PET阳性，在某些特定情况下需要再次活检继续RCHOP方案直至达68周期中期再次分期后续治疗BCEL-4完全缓解或CRu (未证实的CR)部分缓解未缓解或疾病进展继续RCHOP方案直至达68周期或临床试验见复发后进一步治疗(BCEL-5)或对不适宜化疗的患者进行放疗在治疗结束时复查所有阳性结果。如果PET阳性，强烈建议在进一步治疗前再次活检每3个月随访1次，直至24个月，之后每6个月1次，连续36个月治疗结束时再次分期初始疗效(在诱导化疗结束后)BCEL-4完全缓解部分缓解未缓解或疾病进展如果复

21、发，见进一步治疗(BCEL-5)FDG-PET 在淋巴瘤评估中的可能作用?分期评估残留肿块疗效评估治疗结束中期PET用于随访鉴别惰性和侵袭性NHLFDG-PET 用于淋巴瘤：建议分期有限的分期上调如果准备评估疗效，基线时的PET是有价值的大概限于可治愈的疾病：DLBCL、HL (霍奇金淋巴瘤)在早期HL、DLBCL、FL (滤泡性淋巴瘤)、MZL (边缘区淋巴瘤)中，有利于排除全身性疾病评估残留肿块治疗结束时，PET扫描阳性与DFS (无病生存) 差相关由于存在假阳性，活检对于强烈的治疗干预是必须的FDG-PET 用于淋巴瘤：建议疗效评估如果诊断性CT是正常的，则其作用有限已提出在侵袭性NHL

22、和HL中作为修订后的疗效标准的一部分预后的中期评估研究性的假阳性率高PET 用于随访资料有限没有经证实的生存优势可能对一些病变部位罕见的患者有益鉴别惰性和侵袭性NHLSUV (标准摄取值) 截点高于13有高度特异性，但不是非常敏感 用于指导对最可疑的部位进行活检，而不是仅根据SUV进行治疗 滤泡性淋巴瘤诊断必查项目：至少需要对一个肿瘤组织的石蜡块所有切片进行血液病理学检查。如果认为样本组织不能确诊，则需重新活检。仅凭细针穿刺(FNA)不宜作为淋巴瘤初始诊断的依据。但在某些情况下，FNA结合形态学和 流式细胞学检查可以为诊断提供足够的信息。确诊的免疫表型指标石蜡切片免疫组化：CD20(L26/P

23、an B)、CD3、CD5、CD10、CD21、CD23、bcl-2、bcl-6、Ki-67、cyclin D1 或流式细胞学分析的细胞表面标志：kappa/lambda、CD19、CD20、CD5、CD123、CD10某些情况下有助于诊断的项目分子遗传学检测抗原受体基因重排：bcl-2 细胞遗传学或FISH检测t(14;18)、t(8;14)BCEL-1Follicular Lymphoma (grades 1-2)BCEL-1Follicular Lymphoma (grades 1-2)诊断必查项目体格检查：注意有淋巴结的区域，包括Waldeyers环，以及肝脏和脾脏大小体力状态B症状全

24、血细胞计数 (CBC)，白细胞分类，血小板计数LDH全套代谢指标检查胸部/腹部/盆腔CT乙型肝炎相关检测骨髓活检计算国际预后指数 (IPI)测定射血分数：MUGA扫描(多时闸心室造影检查) 或超声心动图在某些情况下有助于诊断的检查颈部CTBeta-2-微球蛋白PET 或 PET/CT 扫描尿酸讨论生育问题和精子储存丙型肝炎相关检测BCEL-1Follicular Lymphoma (grades 1-2)初次治疗I、II期局部放疗(首选) 或免疫化疗化疗 或化疗 放疗 或观察(选择病例)完全缓解或部分缓解1年内每3个月随访1次，之后每3-6个月随访一次疾病进展见转化治疗II期大包块或腹部肿瘤I

25、II-IV期初次治疗治疗指征入选临床研究有症状威胁器官功能淋巴瘤继发的血细胞减少大包块持续进展病人意愿无指征观察1年内每3个月随访1次，之后每3-6个月随访一次疾病进展见转化治疗Follicular Lymphoma (grades 1-2)分期BCEL-1Follicular Lymphoma (grades 1-2)初次治疗组织学向DLBCL转化临床试验或放射免疫治疗或化疗利妥昔单抗或受累区域放疗或支持治疗之前未接受或接受过很少治疗Follicular Lymphoma (grades 1-2)组织学向DLBCL转化之前接受过多种治疗方案蒽环类为基础的化疗放疗或化疗利妥昔单抗治疗治疗有反应

26、考虑高剂量治疗及自体/异体造血干细胞移植完全缓解部分缓解无缓解或疾病进展考虑高剂量治疗及自体/异体造血干细胞移植或临床研究或观察考虑高剂量治疗及自体/异体造血干细胞移植或临床研究临床研究或放射免疫治疗或姑息或最佳支持治疗Follicular Lymphoma (grades 1-2) GELF 标准累及=3个淋巴结，每个直径=3cm任何淋巴结或结外肿块=7cmB症状巨脾胸水或腹水血细胞减少(白细胞1.0109/L 和/或血小板5.0109/L 恶性肿瘤细胞) FLIPI 标准年龄 60岁Ann Arbor 分期 或期血红蛋白 12g/dlLDH 超过正常值上限侵犯淋巴结数量 5 FLIPI评分

27、 低危 0-1 中危 2 高危 3推荐的治疗方案（按英文字母顺序）一线治疗方案利妥昔单抗+CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、 强的松）（1类）Hiddemann W, et al. Blood 2005,106(12)利妥昔单抗+CVP（环磷酰胺、长春新碱、强的松） （1类） Marcus R, et al. Blood 2005;105:1417氟达拉滨+利妥昔单抗利妥昔单抗+FND（氟达拉滨、米托蒽醌、地塞米松）利妥昔单抗放射免疫治疗（2B类）或CHOP接放射免疫治疗（2B 类）强烈推荐对该方法进行前瞻性研究一线治疗老年体弱的患者首选利妥昔单抗 Ghielmini M, et al.

28、Blood 2004;103:4416-23烷化剂单药治疗Follicular Lymphoma (grades 1-2)推荐的治疗方案（按英文字母顺序）一线长期治疗利妥昔单抗维持治疗（2B类 强烈推荐对此方案进行前瞻性研究 Ghielmini M, et al. Blood 2004;103:4416-23二线治疗和后续治疗高剂量化疗+ASCT挽救治疗高剂量化疗+异基因移植，在高度选择性的病人中免疫化疗（如一线治疗）放射免疫治疗见DLBCL二线方案二线长期治疗利妥昔单抗维持治疗（1类） van Oers MHJ, et al. Blood 2006;108:3295-3301Follicul

29、ar Lymphoma (grades 1-2)随机6-8 x CHOP 6-8 x 美罗华 + CHOPCR, PRCR, PR随机干扰素维持治疗干细胞移植 干扰素维持治疗60 岁60 岁 CHOP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 :研究设计(GLSG2000)Hiddemann W, et al. Blood 2005,106(12) CHOP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 :缓解率(GLSG2000) CHOP (n=205) (%) R - CHOP (n=222) (%) p value CR完全缓解 35(17%) 44(20%) PR 部分缓解 150(73%)170(77%) MR 微

30、小缓解 11(5%) 4(2) PD 疾病进展 7(3%)2(1%) OR 总缓解 185(90%)214(96%) 0.005 Hiddemann W, et al. Blood 2005,106(12) CHOP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 :治疗失败时间(TTF)(随访4年)ProbabilityCHOP：中位29月R-CHOP：中位60月p0.0001年Buske, et al. Blood 2006:482 CHOP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 :无进展生存时间(PFS)(随访4年)ProbabilityCHOP:38%R-CHOP:62%p1 (%)1717IPI 1 (%)545

31、2骨髓受累(%)6464缓解率CVP, %(n=159)R-CVP, %(n=162)p valueCR8 30 CRu3 11 (CR/CRu )10 41 p0.0001PR47 40 OR (CR + CRu + PR) 57 81 p0.0001CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 :缓解率Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350R-CVP: 中位 34 月CVP: 中位15 月probabilityp0.00011.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1006121824303642485460月CVP美罗华治疗初治滤泡性

32、淋巴瘤 :疾病进展时间(TTP) (随访53月)Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350probabilityp=0.05531.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1006121824303642485460月 CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 :总生存 (OS) (随访53月)p=0.029R-CVP: 89CVP: 81CVP: 77R-CVP: 83Marcus, et al. Blood 2006:Abs.481CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:安全性Marcus R, et al. Blood 2003;102:28

33、a (Abs.t 87)发生例数(%) CVP (n=158) 美罗华 + CVP (n=162)血红蛋白减少3 (1.9)1 (0.6)粒细胞减少23 (14.5)39 (24.0)血小板减少02 (1.2)白细胞减少14 (8.8)19 (12.0)感染7 (4.4)7 (4.3)CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:小结显著提高缓解率显示生存益处 美罗华+CVP方案毒性低,且出现的时间短 Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350R-CVPCVPP值ORR8157 0.0001CR4110 0.0001中位疾病进展时间34月15月 0.00013

34、年总生存率83770.029Ghielmini M, et al. Blood 2004;103:441623PD退出 随机美罗华维持治疗组 (375mg/m2 每2月1次,最多4次)滤泡性淋巴瘤(n=202)初治/复发美罗华(375mg/m2/ 周 x 4)SDPRCR观察组评估(第12周) SAKK 35/98 研究 美罗华诱导治疗后美罗华维持治疗初治/复发FL: 方案Ghielmini M, et al. Blood 2004;103: 44164423月1.0Probability000.80.60.20.4484236302418126观察 中位: 11.8 月美罗华维持 中位: 2

35、3.2 月p=0.0244 剂诱导治疗 +4 剂维持治疗4 剂诱导治疗无事件生存时间延长11月 SAKK 35/98 研究 美罗华诱导治疗后美罗华维持治疗初治/复发FL: EFSGhielmini M, et al. Blood 2004;103:441623FL（n=465)均为复发CHOP 每21天1次,最大6个疗程美罗华 + CHOP 每21天1次， 最大6个疗程随机化观察美罗华维持*美罗华*375mg/m2 每3个月1次 持续2年或直至复发CRPR EORTC 20981研究 CHOPR后美罗华维持治疗复发FL: 方案 van Oers al.Blood 2005;106:Abs.35

36、3美罗华维持 中位: 51.6月观察 中位: 14.5月012345p0.0001 EORTC 20981研究 CHOPR后美罗华维持治疗复发FL: 中位PFS无进展生存时间延长36月 Probability1.00.80.60.40.2 0 van Oers al.Blood 2005;106:Abs.353年美罗华维持3 年85.1 %观察 3 年77.1 %01234560102030405060708090100Overall survivalp=0.011 EORTC 20981研究 CHOPR后美罗华维持治疗复发FL: OS van Oers al.Blood 2005;106:A

37、bs.353年观察美罗华维持CHOP诱导治疗p0.0001年0 1 2 3 4 5p=0.004R-CHOP诱导治疗年中位PFS:42.0 月中位PFS 11.6 月中位PFS: 23.1月中位PFS: 51.9 月0 1 2 3 4 5 EORTC 20981研究中位PFS:根据诱导治疗分组分析1.00.80.60.40.2 01.00.80.60.40.2 0ProbabilityProbability van Oers al.Blood 2005;106:Abs.353van Oers MHJ, et al. Blood 2005;106:107a (Abstract 353) EORT

38、C 20981研究 CHOPR后美罗华维持治疗复发FL: 不良事件研究患者类型诱导治疗方案 维持治疗 方案 / 疗程 中位PFS (维持 : 观察)SAKK35/98初治/复发4 x R1xR/ 2月x 4疗程23.2月：11.8月(EFS)ECOG1496初治8 x CVP4xR/ 6月x 4疗程 61月：15月EORTC20981复发 6 x CHOP / 6 x R - CHOP1xR/ 3月x 8疗程51.6月：14.5月 美罗华维持治疗初治/复发滤泡性淋巴瘤 Hochster HS, et al. al.Blood 2005;106:Abs.349 van Oers al.Blood

39、 2005;106:Abs.353Ghielmini M, et al. Blood 2004;103: 44164423 . 慢性淋巴细胞淋巴瘤/小淋巴细胞淋巴瘤诊断必查项目：至少需要对一个肿瘤组织的石蜡块所有切片进行血液病理学检查。如果认为样本组织不能确诊，则需重新活检。仅凭细针穿刺(FNA)不宜作为淋巴瘤初始诊断的依据。但在某些情况下，FNA结合形态学和流式细胞学检查可以为诊断提供足够的信息。确诊的免疫表型指标石蜡切片免疫组化：CD20(L26/Pan B)、CD3、CD5、CD23、cyclin D1、CD10 或流式细胞学分析的细胞表面标志：kappa/lambda、CD19、CD2

40、0、CD5、CD23、CD10、CD38细胞遗传学或FISH检测 t(11,14)、17p-、t(11q;v）、13q缺失、+12某些情况下有助于诊断的项目分子遗传学检测抗原受体基因重排和/或免疫球蛋白可变区基因突变 流式细胞仪或免疫组化检测CD38和/或Zap70表达BCEL-1CLL/SLLBCEL-1CLL/SLL诊断必查项目体格检查：注意有淋巴结的区域，包括Waldeyers环，以及肝脏和脾脏大小体力状态B症状全血细胞计数 (CBC)，白细胞分类，血小板计数LDH全套代谢指标检查预期用利妥昔单抗的患者进行乙型肝炎相关检测测定射血分数：MUGA扫描(多时闸心室造影检查) 或超声心动图在某

41、些情况下有助于诊断的检查免疫球蛋白定量网织红细胞计数和Coombs试验治疗前进行胸/腹/盆腔CTBeta-2-微球蛋白PET 或 PET/CT 扫描尿酸抗血小板抗体单侧骨髓活检讨论生育问题和精子储存CLL或SLL (Ann Arbor II-IV期）低/低-中危(aa IPI 0-1)SLL/局限性(Ann Arbor I期）诱导治疗BCEL-2CLLRai高危治疗指征：适合临床研究自体免疫性血细 胞减少反复感染有症状威胁器官功能血细胞减少大包块疾病持续进展患者意愿组织学转换注意预防肿瘤溶解综合征CLL/SLL局部放疗进展 CLLRai中危SLLCLL (17p)缺失无指征有指征见诱导治疗观察

42、见推荐方案见推荐方案BCEL-1Follicular Lymphoma (grades 1-2)初次治疗CLL(17p)缺失见推荐的联合治疗方案诱导治疗CLL/SLL治疗指征：适合临床研究自体免疫性血细 胞减少反复感染有症状威胁器官功能血细胞减少大包块疾病持续进展患者意愿组织学转换年龄70岁年龄70岁CR PR观察或考虑大剂量化疗加ASCT强烈考虑大剂量化疗加ASCT 无反应阿来组单抗(如果淋巴结直径15,000/mcL 以及骨髓中淋巴细胞40%低危I0期伴随淋巴结肿大中危II0-I期伴随有巨脾和/或肝脏肿大中危III0-II期伴血红蛋白11.0g/dL或红细胞压积33%高危IV0-III期伴

43、血小板=10g/dL和血小板100,000/mcL和=10g/dL和血小板100,000/mcL和=3个肿大区域C血红蛋白65岁老年患者：改良高CVAD方案+利妥昔单抗维持治疗一线巩固治疗高剂量化疗+ASCTMantle Cell Lymphoma推荐的治疗方案（按英文字母顺序）二线治疗方案硼替佐米克拉曲滨FCMR(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌、利妥昔单抗) 利妥昔单抗维持治疗FMR(氟达拉滨、米托蒽醌、利妥昔单抗)FC(氟达拉滨、环磷酰胺) 利妥昔单抗PCR(喷司他丁、环磷酰胺、利妥昔单抗)沙利度胺+利妥昔单抗参见DLBCL二线治疗二线巩固治疗高剂量化疗+ASCT（非清髓移植或清髓移植)Ma

44、ntle Cell Lymphoma外周T细胞淋巴瘤诊断必查项目 至少需要对一个肿瘤组织的石蜡块的所有切片进行血液病理学检查。如果样本组织不能确诊，需重新活检。仅凭肿块细针穿刺 (FNA) 不足以做出外周T细胞淋巴瘤的初始诊断。确诊的免疫表型指标石蜡切片：CD20(L26/Pan B)、CD3、CD10、bcl-6、bcl-2、MIBI(Ki-67)、CD5、CD30、CD2、CD4、CD6、CD7、CD56、CD21、CD23、EBER、ALK-1或流式细胞学分析的细胞表面标志/、CD45、CD3、CD5、CD19、CD10、CD20、CD30、CD4、CD8、CD7、CD2分子遗传学分析检

45、测抗原受体基因重排及其变异及t2;5变异在某些情况下有助于诊断的检查进一步免疫组化研究以明确淋巴瘤亚型细胞遗传学或FISHTCEL-1T细胞淋巴瘤WHO分类白血病为主型/播散型 前T细胞白血病T细胞大颗粒淋巴细胞白血病NK/T细胞白血病/淋巴瘤成人T细胞白血病/淋巴瘤淋巴结为主型血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤间变大细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤 (未特异型)结外为主型蕈样霉菌病Sezary 综合征原发皮肤CD30+ 疾病间变大细胞淋巴瘤淋巴瘤样丘疹病皮下脂膜炎样 T细胞淋巴瘤NK/T细胞淋巴瘤鼻型 肠病型肠内淋巴瘤 肝脾T细胞淋巴瘤前体T/NK细胞肿瘤前T 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤母细胞性NK 细胞

46、淋巴瘤外周T/NK细胞肿瘤检查必查项目 体格检查：注意有淋巴结的区域，包括Waldeyers环、肝脏和脾脏的大小、皮疹及鼻咽部的情况体力状态B症状全血细胞计数 (CBC)，白细胞分类，血小板计数骨髓活检LDH全套代谢指标检查尿酸胸/腹/盆腔CT计算国际预后指数 (IPI)确定射血分数：MUGA扫描或超声心动图在某些情况下有用的检查PET扫描颈部CT皮肤活检肝脏活检内镜检查讨论生育问题HIVAILT类固醇单药治疗1 mg/kg PTCL NOS ALCL710天无效，见TCEL-2见诱导治疗TCEL-2TCEL-1时间比例检查失败总数 中位数 13 10 235.33 20 3 23 .0.00

47、.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00123456789101112生存FFSOASPTCLATLLAITLALCL ALK-EATCLNK/T-鼻型Vose, Weisenburger, et al, International T-cell Classification Project一致的不良预后结果 （主要为以CHOP为基础的治疗）ALCL：间变性大细胞淋巴瘤AITL：血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤；PTCL：外周T细胞淋巴瘤；ATLL:成人T细胞白血病/淋巴瘤；EATCL：肠病型T细胞淋巴瘤时间比例 检查 失败总数中位数 13 10 235.33 20 3 23 .

48、0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00123456789101112生存FFSOASVose, Weisenburger, et al, International T-cell Classification Project原发于皮肤的间变大细胞淋巴瘤：总生存和无失败生存 检查 失败总数中位数 45 32 7710.4 56 21 77 .0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.001234567891011121314生存FFSOAS时间比例Vose, Weisenburger, et al, International T-cell C

49、lassification Project间变大细胞淋巴瘤，ALK+：总生存和无失败生存III、IV期年龄校正的IPI 临床试验 (首选)或高强度化疗68周在治疗结束时，复查既往所有阳性结果。如PET阳性，考虑再次活检观察或考虑大剂量化疗干细胞移植分期诱导治疗TCEL-2完全缓解部分缓解未缓解或疾病进展ALCLALK-1阳性观察 ALCL ALK-1 阴性 PTCL NOS AILT复发，见进一步治疗(TCEL-4)T细胞淋巴瘤自体干细胞移植研究类型诊断状态F/UOS (月)EFS (月)Blystad 等自体ALCL=14PTCL=20CR/敏感365848Rodriguez, MDACC自

50、体ALCL=7PTCL=20CR/敏感433932Jantunen 等芬兰自体ALCL=14PTCL=14CR/PR1=18245446Kewalramani 等， MSKCC自体PTCL=1814例复发7例难治363322GELl-TAMO自体PTCL=3531 PR, 4 NR345143Corradini 等自体PTCL=2017 up front, 3 例复发414038Corradini 等异基因PTCL=1313例第1次可第2次复发 317667Francine Foss 医生提供 自体干细胞移植一线治疗PTCL的局限性54例可评估的患者，中位年龄50岁 81%为III/IV期方案

51、CHOP x 4-6、DexaBEAM 或 ESHAPPBSC采集CyTBI (环磷酰胺全身照射)结果39%由于疾病进展未能行移植 67%在10个月时完全缓解 27%移植后疾病进展Reimer et al, Germany, Lugano 2005, abstract 904CHOP：环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，强的松； DexaBEAM：地塞米松，卡莫司汀，依托泊苷，阿糖胞苷，美法仑；ESHAP：依托泊苷，甲基强的松龙，阿糖胞苷，顺铂超越CHOP找出该方案何时完全不起作用初治T细胞淋巴瘤前瞻性试验2006年7月芝加哥会议异基因/自体移植的作用其他化疗环磷酰胺喷司他丁关闭吉西他滨PEGSGD

52、P（吉西他滨、地塞米松、顺铂）大剂量CVAD标准+ 生物治疗地尼白介素-白喉毒素-CHOP正在进行中阿仑单抗-CHOP-4阿仑单抗-ESHAP/DHAP-2阿仑单抗-氟达拉滨贝伐单抗- CHOP硼替佐米硼替佐米-CHOP硼替佐米-ACVBPCVAD:环磷酰胺, 长春新碱,多柔比星, 地塞米松 ；ESHAP:依托泊苷，甲基强的松龙，阿糖胞苷，顺铂;DHAP：地塞米松，顺铂，阿糖胞苷；CHOP: 环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，强的松；ACVBP：多柔比星，环磷酰胺，长春新碱，博来霉素，强的松。T细胞淋巴瘤新药核苷类似物喷司他丁吉西他滨奈拉滨氯法他滨Fodosine 类视黄醇组蛋白脱乙酰基酶抑制剂S

53、AHA、Depsipeptide蛋白酶体抑制剂硼替佐米其余药物Pralatrexate环孢菌素A疫苗许多膜相关靶点IL2 受体-地尼白介素-白喉毒素CD 4CD 2CD 30（3个不同的分子）CD 52-阿仑单抗趋化因子受体其它SAHA：辛二酰苯胺异羟肟酸 C - N - C - CH2 - CH2 - COO-14589=HHCOO-OHCHHNNNNH2NCHH3CH10NH 2Pralatrexate (PDX)H C CH2C - N - C - CH2 - CH2 - COO-14589=HHCOO-ONHHNNNNH2NCH2H3CH10NH 2甲氨喋呤质膜溶酶体cysteinec

54、ysteine半胱氨酸cysteinePDXPDX(和天然叶酸盐)PDXFPGSATP + MgCl2PDX(G)nPDXFPGH+ SHGn?ATPADP肿瘤细胞RFC-1cMOAT/MRPATPasePDX(G)n三甲喋呤与甲氨喋呤相比PDX能更有效地进入肿瘤细胞 (RFC-1) 且更易于停留 (FPGS) FPGS：多聚谷氨酸合成酶；cMOAT/MRP：多特异性有机阴离子转运蛋白/多药耐药相关蛋白Pralatrexate 2期：中期更新疾病完全缓解部分缓解太早ALL(n=42)816B细胞(n=24)012T细胞(n=18*)804I/II期：T细胞淋巴瘤：11例可评估的患者 (3例不可

55、评估， 4例太早)，8例 CR，没有 PR，3例POD；总有效率72% Pralatrexate国际多中心试验总有效率 (CR + PR) 为主要终点目前状况：美国16家，加拿大 2家，欧洲5家 (最终可能35家)已获得孤儿药 (Orphan Drug) 资格。特殊评估方案(SPA)Pralatrexate + 吉西他滨正在进行I期研究组蛋白脱乙酰基酶(HDAC) 抑制剂 摘自Nat Rev Cancer 1, 194, 2001组蛋白构成DNAHDACs改变肿瘤中调节蛋白的表达 细胞周期蛋白 A、E、D1、D2、p21、p53 Bcl-2、CD95 GATA-2、c-Myc、RAR-和 Erb 1 & 2、VEGF、IL-6R、PKCd 细胞周期凋亡转录因子血管生成，微血管密度 (MVD)De Ruijer AJ. Biochem J. 2003: 370, 737-749Depsipeptide (FK228)III类HDACs抑制剂 (体外 IC50nM)体外增殖阻断效应体内肿瘤生长抑制效应临床前数据：黑色素瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、 P388耐药白血病细胞心脏毒性猝死1. De Ruijter AJM et al. Biochem J.