肿瘤的病理机制

1、NEOPLASM肿瘤的病理机制11.间叶组织肿瘤种类多 括 脂肪、脉管、平滑肌、横纹肌、 纤维、骨等良性较常见有瘤样病变不是真正的肿瘤 诊断困难 间叶组织良性肿瘤特点分化高,似来源组织 生长慢,膨胀性 有包膜 结节状 脂肪瘤(lipoma) 最常见 好发 背、肩、颈及四肢近端皮下 大体 扁平或分叶状，有包膜、软 切面色黄 大小不一 单或多发 血管瘤 (hemangioma)多为 先天性 随年龄长，成年后停滞或消退常见 幼儿好发 皮肤 特别是头面部、唇周围 亦可见于肌肉、肝脏、脾、骨骼等大体 无包膜浸润性生长 鲜红肿块或暗红色斑（皮肤或粘膜） 结节状（内脏）镜下 据肿瘤性血管结构分为毛细血管瘤

2、（capillary hemangioma);海绵状血管瘤 （cavernous hemangioma);静脉血管瘤 （venous hemangioma);肌肉内血管瘤 （intramuscular hemangioma) 淋巴管瘤 （lymphangioma） 多见 小儿头颈部构成 增生淋巴管，富含淋巴液 可呈囊性扩大并相互融合 囊状水瘤 平滑肌瘤(leiomyoma) 常见 子宫(最多），胃肠、皮肤（次之） 镜下 形态较一致梭形平滑肌细胞构成 编织排列成束或栅状 核呈长杆状、两端钝圆，分裂像少 子宫平滑肌瘤没有包膜 皮肤平滑肌瘤痛性结节 富于厚壁血管血管平滑肌瘤间叶组织恶性肿瘤肉瘤 与癌

3、 组织来源、发病年龄 病理特点、生物学特性 不同特征 较少见 结节，分叶状、有假包膜 质软，色灰红，湿润，鱼肉状 细胞弥漫分布，实质与间质分界 不清，间质血管丰富，结缔组织少 细胞间多有网状纤维 多经血路转移 癌 肉 瘤组织来源 发病率 年龄 大体组织学网状纤维 免疫组化 转移 癌 肉 瘤组织来源 上 皮 间 叶发病率 较高,肉瘤9倍 较低年龄 40y多 青少年多大体 质较硬，色灰白 质较软，色灰红，鱼肉状组织学 癌巢，实、间质界清 弥漫分布，实、间质界不清 纤维组织多 纤维组织少网状纤维 包绕癌巢，细胞间多无 细胞间多有免疫组化 角蛋白、EMA+ 波形蛋白、结蛋白+转移 多经淋巴道 多经血道

4、脂肪肉瘤 （liposarcoma）年龄 成人最常见部位 好发软组织深部及腹膜后大体 结节或分叶状，假包膜 似脂肪瘤或呈粘液、鱼肉样镜下 形态多样 多泡状脂肪母细胞分类分化好 括脂肪瘤型（相似脂肪瘤） 和硬化型（纤维组织）粘液型 最为多见多形性 高度恶性圆形细胞型 高度恶性 横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)较常见、高恶性、生长快、易转移、预后差年龄 跨度很大部位 头颈、泌尿生殖道，偶见四肢分类 据分化程度、排列结构、大体特点 分为 胚胎性 腺泡状 多形性胚胎性（括葡萄状肉瘤）多见 10岁 婴幼儿好发 头颈、泌尿生殖道及腹膜后组成 由未、低分化小圆细胞、梭形、带形 横纹肌母细胞 腺

5、泡状多见 青少年好发 四肢组成 低分化 圆（卵）形细胞 伴不规则腺泡腔多形性多见 成人好发 四肢大肌肉组成 多种形态怪异 横纹肌母细胞 平滑肌肉瘤 (leiomyosarcoma)年龄 中老年多见部位 好发 子宫、胃肠 偶见 腹膜后、肠系膜、大网膜及皮下组成 分化程度不同平滑肌母细胞分类 分化好 上皮样 多形性值得注意的是，异型性、坏死、核分裂 诊断非常重要！ 血管肉瘤（hemangiosarcoma） 恶性度较高部位 各器官、软组织,多见头面皮肤大体 隆起皮肤表面丘疹或结节状 暗红色，有坏死出血 扩张血管海绵状镜下 异型血管,不规则腔隙分化好 血管腔形成明显，大小不一，形态不规则分化差 细胞

6、呈片团状，形成血管腔不明显，不 典型，仅呈裂隙状 ，细胞异型性明显骨肉瘤（osteosarcoma）年龄 青少年部位 四肢长骨干垢端起源 骨母细胞大体 干垢端梭形膨大， 鱼肉状,出血坏死 侵犯破坏骨皮质Codman三角 骨外膜掀起，瘤上下端 骨皮质和掀起骨外膜间 形成三角形隆起放射日光状影 外膜皮质间垂直放射状新生骨 神经外胚叶肿瘤胶质瘤 部位 中枢神经 发病率 40%视网膜母细胞瘤 起源 视网膜胚基 年龄 3岁婴幼儿 预后 差 黑色素瘤 部位 多见 皮肤 亦见 粘膜和内脏 镜下 瘤细胞常含色素多种组织成分构成的肿瘤瘤实质由两种不同类型组织构成分为 良、恶畸胎瘤（teratoma） 来源 性腺

7、或胚胎剩件中全能细胞肿瘤 往含两个胚层的多种组织 排列错乱发生 躯体中轴部位 卵巢、睾丸年龄 婴幼儿，成人多见据组织分化程度不同，分为良性 多为囊性，又称皮样囊肿大体 多为单房，内壁为颗粒状、粗糙 常有结节状隆起 可见皮脂、毛发、骨或牙等镜下 由三胚层发育成熟组织或器官组成 排列结构混乱 最常见肿瘤成分 皮肤、脂肪、纤维、气管、 腺体、神经胶质、骨和软骨也可由单一上皮组织构成 卵巢皮样囊肿 卵巢甲状腺肿等恶性 多为实体性，睾丸多见 瘤组织分化不成熟 常有转移12. 肿瘤发生的分子基础 & 肿瘤细胞生长与增殖的调控细胞生长与增殖的信号转导过程细胞周期的调控& 复杂的分子机制原癌基因的激活肿瘤抑癌

8、基因的失活 凋亡调节基因紊乱DNA修复基因紊乱微小RNA调节紊乱 癌基因（oncogene）病毒癌基因：能引起动物或体外细胞发生转化的逆转录病毒RNA序列。Rous首先对病毒致癌问题进行了研究，在1911年发现了能引起鸟类成纤维细胞转化的病毒，这种病毒命名为Rous肉瘤病毒。Rous因此于1966年(是年85岁)荣获诺贝尔奖。 细胞癌基因：在正常细胞基因组中发现与病毒癌基因类似的DNA序列，称为原癌基因，原癌基因发生某些异常时，能使细胞发生转化，则为c-onc。原癌基因存在于正常细胞中；原癌基因产物对细胞生长与增殖起调控作用。1989年Harold Varmus和Michael Bishop因

9、发现原癌基因致瘤机制荣获诺贝尔奖。原癌基因激活点突变(point mutation)：ras基因12号密码子突变GGCGTC甘氨酸缬氨酸原癌基因激活(2) 基因扩增(gene amplification)：神经母细胞N-myc基因原癌基因激活(3) 染色体易位(chromosomal translocation)：原癌基因过度表达Burkitt淋巴瘤8号染色体c-myc转位至14号染色体Ig区域。产生致瘤蛋白慢粒9号染色体abl基因转位至22号染色体bcr位点Selected Oncogenes, Their Mode of Activation, and Associated Human T

10、umorsCategoryProtooncogeneMode of ActivationAssociated Human TumorGrowth FactorsPDGF- chainSISOverexpressionAstrocytomeOsteosarcomaFibroblast growth factorsHST-1OverexpressionStomach cancerINT-2AmplificationBladder cancerBreast cancerMelanomaTGFTGFOverexpressionAstrocytomasHepatocellular carcinomasH

11、GFHGFOverexpressionThyroid cancerGrowth Factor ReceptorsEGF-receptor familyERB-B1 (ECFR)OverexpressionSquamous cell carcinomas of lung, gliomasERB-B2AmplificationBreast and ovarian cancersCSF-1 receptorFMSPoint mutationLeukemiaReceptor for neurotrophic factorsRETPoint mutationMultiple endocrine neop

12、lasia 2A and B, familial medullary thyroid carcinomasPDGF receptorPDGF-ROverexpressionGliomasReceptor for stem cell (steel) factorKITPoint mutationGastrointestinal stromal tumors and other soft tissue tumorsSelected Oncogenes, Their Mode of Activation, and Associated Human Tumors (continued)Category

13、ProtooncogeneMode of ActivationAssociated Human TumorProteins Involved in Signal TransductionGTP-bindingK-RASPoint mutationColon, lung, and pancreatic tumorsH-RASPoint mutationBladder and kidney tumorsN-RASPoint mutationMelanomas, hematologic malignanciesNonreceptor tyrosine kinaseABLTranslocationCh

14、ronic myeloid leukemiaAcute lymphoblastic leukemiaRAS signal transductionBRAFPoint mutationMelanomasWNT signal transduction-cateninPoint mutationHepatoblastomas, hepatocellular carcinomaOverexpressionNuclear Regulatory ProteinsTranscriptional activatorsC-MYCTranslocationBurkitt lymphomaN-MYCAmplific

15、ationNeuroblastoma, small cell carcinoma of lungL-MYCAmplificationSmall cell carcinoma of lungCell-Cycle RegulatorsCyclinsCYCLIN DTranslocationMantle cell lymphomaAmplificationBreast and esophageal cancersCYCLIN EOverexpressionBreast cancerCyclin-dependent kinaseCDK4Amplification or point mutationGl

16、ioblastoma, melanoma, sarcoma肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因 (tumor suppressor gene)：在正常细胞生长与增殖调控中起作用，限制细胞生长，功能丧失导致细胞转化。1974年Knudson“两次打击假说” (tow hit hypothesis)。即等位基因的两个拷贝均被灭活。肿瘤抑制基因失活方式：突变：错义突变与肿瘤病毒蛋白、癌蛋白结合基因的启动子甲基化肿瘤抑制蛋白不能进入核内发挥作用 视网膜母细胞瘤Rb基因失活的“二次打击假说”P53的功能及突变在肿瘤形成中的作用微小RNA内源性非编码的一类小RNA分子20多个nt调节编码蛋白的mRNA分子，抑制其翻译

17、是医学研究的一项重要进展端粒酶和肿瘤肿瘤发生是多步骤过程 (multi-step process)多基因改变恶性肿瘤表达谱异常检测基因芯片蛋白芯片临床应用临床诊断、治疗及预后乳腺癌： Her-2抗Her-2单株抗体 （Herceptin） 9. 环境致瘤因素致癌物(carcinogen)：可以导致恶性肿瘤发生的物质。化学物质间接化学致癌物多环芳烃：3,4-苯并芘、1,2,5,6-双苯胃癌芳香胺类：乙萘胺、联苯胺膀胱癌亚硝胺类：亚硝酸盐食管癌真菌毒素：黄曲霉素B1肝癌直接化学致癌物：较少，主要为烷化剂和酰化剂。免疫抑制剂物理致癌因素紫外线皮肤癌电离辐射白血病、皮肤癌病毒DNA肿瘤病毒人类乳头瘤病

18、毒(HPV)：宫颈癌Epstein-Barr病毒：鼻咽癌、淋巴瘤乙型肝炎病毒：肝细胞癌RNA肿瘤病毒：成人T细胞白血病/淋巴瘤病毒（HTLV1）细菌：幽门螺杆菌MALT淋巴瘤、胃腺癌10. 肿瘤和遗传综合征受累基因相关肿瘤家族性视网膜母细胞瘤RB视网膜母细胞瘤、骨肉瘤家族性腺瘤性息肉病APC结直肠癌神经纤维瘤病型NF1神经纤维瘤、恶性神经鞘瘤Li-Fraumeni综合征P53肉瘤、乳腺癌、脑肿瘤、白血病着色性干皮病XPA、XPB皮肤癌毛细胞血管扩张性共济失调症ATM淋巴瘤、白血病Bloom综合征BLM白血病、实体肿瘤Fanconi贫血FACC、FACA白血病Wilms瘤WT1Wilms瘤von Hipple-Lindau综合征VHL肾细胞癌、小脑血管母细胞瘤遗传性非息肉病性结直肠癌MSH2结直肠癌家族性乳腺癌BRCA1、BRCA2乳腺癌、卵巢癌11. 肿瘤免疫肿瘤特异性抗原(tumor-speci