国家药品标准(化药)复核技术要求课件

1、国家药品标准（化药）复核技术要求楼永军浙江省食品药品检验研究院药品标准（化药）复核技术要求内容 概述 技术要求 方法学验证原料药品生产过程终点控制产品性质为基础、结合原料和生产过程药品标准（化药）复核技术要求 概述标准的建立质量标准 科学性 适用性 可操作性 最终目标：设定的项目、方法与限度指标能够控制药品的质量药品标准（化药）复核技术要求 概述标准的复核质量标准项目设置的完整性方法的可操作性限度的合理性 药品标准（化药）复核技术要求 概述药品标准（化药）复核技术要求 概述标准组成药品名称中文名中国药品通用名称汉语拼音英文名国际非专利药名结构式WHO推荐的“药品化学结构式书写指南”分子式与分子

2、量最新国际原子量表药品标准（化药）复核技术要求 概述标准组成来源或有机药物的化学名称，以及含量或效价的限度规定有机化学命名原则处方制法药品标准（化药）复核技术要求 概述标准组成性状鉴别检查含量或效价测定药品标准（化药）复核技术要求 概述标准组成类别规格贮藏制剂药品标准（化药）复核技术要求内容 概述 技术要求 方法学验证药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）文字审核（项目顺序）现行版中国药典国家药品标准工作手册第四版 药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）文字审核如：“用”定量稀释制成每1ml中约含mg的溶液，或“用” 稀释制至刻度，不用“加”如：连续加多种试液时，两种试液间用“

3、与”，不用“和”与“及”如：凡配制供试品溶液和对照品溶液，在供试品溶液后用“；”，不用“。” 药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）文字审核如：标准中数值一般应采用阿拉伯数字。尽量避免用分数，宜采用小数。如：表示偏差范围的数值用“”。表示参数范围的数值之间可分别用“”或“至”如：带有长度单位的数值相乘，应将单位全部列出，如10cm20cm 药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）实验复核 关注点：项目全？方法可行？限度合理？药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）性状外观（色的描述） 与样品实物是否吻合，需考虑颜色与其物质基础的相关性 “或”还是“至” 臭（本身固有）、味（

4、特殊味觉；毒、剧、麻，不予记述） 药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）性状引湿性风化遇光变质（分解） 称量/操作、干燥失重/水分、含量、贮藏 药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）性状溶解度(水，毒害、昂贵溶剂) 溶解度大小依次排列 极性大小依次排列 允许使用热水或热乙醇（不用其他的热溶剂） 酸或碱性溶液要指明名称、浓度药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）性状相对密度、折光率、比旋度、黏度（温度）馏程、熔点（200以上、熔融分解且不易判断）、凝点吸收系数（E1%1cm为100以上，3%，采用E1%1cm 值法测含量的原料药）酸值、皂化值、羟值、碘值 检测（3批）样品的数

5、据，考察与标准中的限度是否一致（不同工艺生产的原料药溶解度可能存在差异，需核实，不能照抄） 药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）鉴别真伪鉴定（注意与结构确证、纯度评价的区别）总原则专属性（空白、同类药物）灵敏度（易于辨别）重现性 操作性（简便、快速）一般24条即可化学反应、色谱、紫外、红外、盐基或酸根 药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）鉴别化学反应（沉淀、呈色、气体）供试品和试剂、试药的取用量（或浓度）（毒、麻或贵重药品）所需的器皿、温度条件等是否适宜供试品处理方法是否合理、简便药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）鉴别化学反应（沉淀、颜色、气体）是否有假阳性干扰

6、辅料对反应的影响 注意点：专属性较差、需特殊试剂和试药，或可以其他鉴别方法取代的，应建议删除 药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）鉴别薄层色谱系统适用性试验（同类药物），斑点的分离度、可辨识度供试品/对照品的取样量/浓度、配制方法固定相、展开剂、点样量、显色条件和检视方法供试品和对照品的色谱特征是否一致（斑点位置、颜色）辅料、溶剂药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）鉴别气相/液相色谱系统适用性试验（分离度）专属性（辅料、溶剂）考察供试品制备方法是否合理供试液进样量、色谱条件(色谱柱种类、柱温、流速、梯度、流动相组成及比例、检测器类型和参数)（方法的耐用性）主成分峰的保留时间

7、是否适宜药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）鉴别紫外光谱供试品/对照品的取用量/浓度鉴别参数(最大/最小吸收峰波长、肩缝、吸光度比值等)确定是否合理（23个特征吸收，从小到大排列）专属性（辅料、溶剂） 注意点：为排除短波长处的末端吸收，建议明确波长测定范围（推荐）药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）鉴别红外光谱组分单一、结构明确的原料药，多组分、制剂不宜采用多晶药物标准规定有效晶型的，应选用有效晶型的图谱，或分别与同晶型对照品光谱比较未规定有效晶型的，晶型不一致，需要转晶（应规定转晶条件，处理方法和重结晶所用溶剂，考察转晶条件的重现性）药品标准（化药）复核技术要求 技术要求

8、（复核）鉴别红外光谱制剂的红外光谱（辅料、晶型）样品处理方法对图谱重现性的影响特征波长或特征波长范围选择的合理性（35个特征谱带，0.5%）药品红外光谱集收载的，一般采用对照图谱法考察不同批次/企业产品图谱的一致性药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）鉴别X-射线衍射（晶型控制）考察不同批次/企业产品特征谱线的重现性考察前处理方法（研磨）衍射角测定范围一般为040参数（图谱一致、特征谱线）药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）鉴别离子反应为盐时，应建立盐基或酸根的鉴别常见的反应已收载在中国药典附录“一般鉴别试验”中某一盐基或酸根有多种鉴别反应，若不是全适用，标准中应注明选用某一

9、试验方法需前处理的，方法要详细列出药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）检查内容（原料药）有效性试验（粒度与粒度分布、结晶性/晶型、异构体、分子量与分子量分布、制酸力、含氟/氯/氮量）酸碱度溶液的澄清度与颜色无机阴离子不溶物有机杂质与有关物质残留溶剂干燥失重/水分炽灼残渣金属离子或重金属硒或砷盐组分测定生物安全性（异常毒性、热原/细菌内毒素、无菌、微生物限度）生物活性检查药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）检查内容（制剂）pH值或酸度、碱度及酸碱度颜色或溶液的颜色有机杂质与有关物质干燥失重或水分（粉针）重金属（静脉输液）渗透压含量均匀度溶出度/释放度生物安全性（异常毒性、热原

10、/细菌内毒素、无菌、微生物限度）药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）检查总原则有特殊限量规定和通则外检查项目的按标准草案方法进行试验方法的科学性可操作性限度的合理性其余按中国药典(二部)附录规定的方法实验复核，并考察限度的合理性（复核结果应在限度范围内）药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）检查有效性试验粒度或粒度分布难溶性药物结晶性是否为晶体晶型多晶型药物异构体手性/几何异构药物制酸力抗酸药的主要质量指标含氟/氯/氮量限度药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）检查酸度、碱度及酸碱度以水为溶剂，制成溶液或混悬液1050mg/ml （允许510%的偏差） 注意点：盐类、

11、酯类、酰胺类，最后生产工艺经酸或碱处理的药品药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）检查溶液的澄清度与颜色通常以水为溶剂或其他适当溶剂考察溶液的浓度是否合适10100mg/ml（允许510%的偏差）器皿：纳氏比色管、比浊用玻璃管限度颜色：有色或可能的有色降解产物澄清度：液体制剂澄清 固体制剂可有一定程度的浊度注意点：注射剂的原料药；考虑溶液颜色与性状描述的匹配性药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）检查无机阴离子氯化物、硫酸盐方法可引用中国药典附录前处理正文中要明确标准液取用量:氯化物宜为5.08.0ml 硫酸盐宜为2.08.0ml硫化物、氰化物方法可引用中国药典附录前处理正文中

12、要明确标准液取用量:硫化物为1.0ml，供试品取样量应与限度匹配 药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）检查无机阴离子磷酸盐、亚磷酸盐无统一方法，一般为钼蓝法比色前处理、所用试剂等正文中要明确碘化物、碘酸盐、硝酸盐、溴化物、卤化物、硫代硫酸盐、铵盐等药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）检查X X中不溶物水中不溶物乙醇中不溶物酸中不溶物 注意点：非注射给药的原料药，在制成溶液后，允许有少量不溶物药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）检查有关物质标题的确定对象明确为某一物质时对象不能明确为某一物质、而仅知为某一类物质时检测方法TLCHPLCGCSEC CE紫外吸光度显色反

13、应容量法重量法易炭化物XX中溶解物药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）检查有关物质供试品溶液制备方法的回收率，保证有效成分与杂质能够充分提取出来用于制备供试品溶液的溶剂选择的合理性，溶剂在提取过程中是否可能造成有效成分的降解色谱条件是否使有关物质都能够被洗脱，而且被检测到，且灵敏度能够满足要求(一般情况下，相对于供试品溶液中主成分浓度的005能够被检出)药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）检查有关物质色谱条件对于同类型不同牌号色谱柱的耐用性，分离结果的重现性是否充分考虑了辅料对分离效果及结果判定的影响如采用杂质对照品控制分离度，是否有溶液的配制方法，方法是否合适药品标准（化

14、药）复核技术要求 技术要求（复核）检查有关物质如采用破坏试验作为分离度溶液，破坏试验的重现性是否良好如采用相对保留时间对特定杂质进行定位，相对保留时间的重现性标准中是否对主成分的保留时间进行描述，且该值是否重现限度的表述是否清晰明确，限度设置是否合理药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）检查残留溶剂工艺中的残留溶剂原料带入的残留溶剂试剂带入的残留溶剂药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）检查残留溶剂供试品溶液制备用溶剂选择的合理性，是否能够使供试品溶解完全如采用顶空进样，顶空条件设置的合理性如采用直接进样，热降解产物对分离及测定的影响药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核

15、）检查残留溶剂色谱条件的重现性灵敏度是否能满足要求限度设置的合理性（关注：限度与附录不一致的情况）药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）检查干燥失重/水分干燥失重：水及其他挥发性物质水分：吸附水和结晶水 药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）检查干燥失重/水分考察条件选择的科学性（如考察有效成分在干燥条件下是否会发生降解，水分或特定溶剂能否完全失重等）干燥失重 烘箱：应注明温度 干燥器：应注明所用的干燥剂 减压干燥：除注明干燥剂外，还应写明“减压干燥” 恒温减压干燥：应注明干燥剂与温度，必要时可以加注压力水分注明第X法需预处理的，须注明药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复

16、核）检查干燥失重/水分限度设置的合理性（根据药品的物理性质、正常产品的实测数据、并结合对稳定性的影响）限度小于2%的，可仅规定一个高限含有结晶水，应制订高低限度的范围注射用无菌粉末或冻干品的干燥失重 /水分问题：真空减压干燥是否需要干燥剂？ 105干燥要不要开鼓风机？药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）检查炽灼残渣考察药品中混入的各种无机杂质一般限量为0.1%供试品炭化后，不经硫酸处理，称“灰分”，需完全写出药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）检查金属离子/重金属钾或钠盐钾盐四苯硼钠比浊法或AA钠盐AA检测灵敏度干扰因素的排除碱土金属盐镁盐0.5%的太坦黄溶液钙盐草酸铵试液

17、钡盐稀硫酸药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）检查金属离子/重金属铁盐方法可引用中国药典附录前处理正文中要明确标准液取用量宜为1.05.0ml 铜、锌、镍、镉或铅盐一般采用比色法、比浊法或AA药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）检查金属离子/重金属重金属方法可引用中国药典附录第一法：水溶或醇溶第二法：水或醇不溶，自身有颜色第三法：溶于碱而不溶于酸前处理正文中要明确标准液取用量宜为1.03.0ml静脉输液的重金属检查药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）检查金属离子/重金属硒或砷盐方法可引用中国药典附录前处理正文中要明确标准液取用量：5.0ml（硒盐）；2.0ml（砷

18、盐），供试品取样量应与限度匹配注意点根据原材料和生产工艺，制订检查的内容和要求针对某一金属离子的检查，不同于重金属检查，是有针对性的贵重药品且每日剂量在0.5g以下者，可不作本项检查问题：工艺中用到金属催化剂，如钯、镍等，采用重金属法测定？药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）检查渗透压注射剂、滴眼剂需考虑，并订入质量标准不溶性微粒静脉用注射剂微粒检查用水10m 10粒/10ml25m 2粒/10ml可见异物粉针的溶剂一般为不溶性微粒检查用水，用量为10ml临床使用需适当处理方法（如微温使溶、强力振摇若干分钟等），可相同方法处理后检查可见异物，但必须在标准中明确药品标准（化药）复核技术

19、要求 技术要求（复核）检查含量均匀度检测对象主药标示量小不大于25mg辅料多主药含量不大于25%剂量单位的量内容物非均一的软胶囊、单剂量包装的口服混悬液、透皮贴剂、吸入剂、栓剂复方制剂限度口服固体制剂15%混悬剂，粉雾剂，眼鼻耳用混悬、固体或半固体制剂15%贴剂、栓剂25%检测方法药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）检查溶出度溶出条件的选择溶出介质的选择水0.01mol/L0.1mol/L的盐酸溶液缓冲液（pH值不超过7.6）表面活性剂（0.5%以下）有机溶剂（5%以下）转速的选择篮法：50100rpm桨法：5075rpm溶出介质体积的选择取样系统的吸附滤膜过滤、离心药品标准（化药）

20、复核技术要求 技术要求（复核）检查溶出度取样时间点的设置（45分钟）处方工艺造成临床疗效不稳定的制剂治疗量与中毒量相近的制剂不易释放过快的制剂（包括易溶药物）限度的设置（70%）检测方法注意点：片剂、胶囊外，关注颗粒剂、分散片、丸剂等药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）检查释放度缓释或控释制剂缓释制剂至少3个取样点（0.52h、中间点、最后点）控释制剂至少5个取样点肠溶制剂酸性介质（0.1mol/L盐酸，pH值4.04.5缓冲液）释放介质：缓冲液（pH6.8）、缓冲液（pH7.58.0）透皮贴剂溶出介质温度：320.5药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）含量测定包括分光光度

21、法(紫外一可见分光光度法、原子吸收分光光度法)色谱法(薄层色谱扫描法、高效液相色谱法、气相色谱法等)容量法重量法注意点：原料药以容量分析为首选，剂型标准中的方法应尽量统一药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）含量测定紫外一可见分光光度法考察供试品取样量、与稀释倍数是否适宜测定用溶剂、对照品浓度、测定波长、吸光度值(应在0.30.7之间)等是否合理含量限度是否合理药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）含量测定色谱法(薄层色谱扫描法、高效液相色谱法、气相色谱法等)考察供试品取样量、提取方法等是否适宜对照品用量、浓度、溶剂等是否适宜色谱柱类型、流动相(组成和比例)、洗脱梯度、检测波长

22、(或其他检测器参数)是否合理药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）含量测定色谱法(薄层色谱扫描法、高效液相色谱法、气相色谱法等)色谱分离效果是否良好理论板数和分离度等规定的数值是否可行被测成分峰是否受到干扰药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）含量测定色谱法(薄层色谱扫描法、高效液相色谱法、气相色谱法等)供试品中的被测成分的进样量是否在线性范围内，精度是否能满足要求含量限度是否合理药品标准（化药）复核技术要求 技术要求（复核）含量测定容量法反应是否能够迅速定量完成滴定突跃是否明显滴定度是否正确如采用指示剂法指示终点，应考察终点颜色变化是否明显，制剂中辅料是否干扰终点判断药品标准

23、（化药）复核技术要求 技术要求（复核）含量测定注意点复核试验一般不采用与起草时使用的同一支色谱柱（允许选择调整色谱柱商品型号、内径、长度、固定相粒度等）允许调整流动相比例、柱温一般情况下进样量以20L为宜复核过程中，同企业同批号样品测定结果如与起草单位测定结果的误差超出正常的允差范围（找原因，沟通）药品标准（化药）复核技术要求内容 概述 技术要求 方法学验证药品标准（化药）复核技术要求方法学验证（复核）检查有关物质（色谱法）专属性（分离度）溶剂、辅料强制降解试验（物料平衡）起始原料、中间体、副产物粗品药品标准（化药）复核技术要求方法学验证（复核）检查有关物质（色谱法）准确度（回收率）无已知杂质

24、的，可不进行有已知特杂，加样回收3个浓度9个测定结果（限度为100%的点，如限度为0.2%，则取0.1、0.2和0.3）回收率80120%（70130%）RSD不大于10%药品标准（化药）复核技术要求方法学验证（复核）检查有关物质（色谱法）精密度考察对象：主成分、已知杂质重复性（相同操作条件下，较短时间间隔） 配制6份（一般为0.1%）供试品溶液，相对标准差应不大于15%中间精密度（实验室内的变异性：时间、人员、设备）配制6份（一般为0.1%）供试品溶液（两个人员/两台容器），相对标准差应不大于20% 药品标准（化药）复核技术要求方法学验证（复核）检查有关物质（色谱法）线性研究对象：主成分、已

25、知杂质至少5个浓度（限度浓度为中间浓度） 相关系数应0.990以上 截距应在100%相应值的25%以内范围（源于线性研究，方法的线性、准确度、精密度须符合规定）药品标准（化药）复核技术要求方法学验证（复核）检查有关物质（色谱法）检测限与定量限S/N3与10时浓度（与限度的关系）校正因子0.91.1（0.81.2）药品标准（化药）复核技术要求方法学验证（复核）检查有关物质（色谱法）溶液稳定性（至少考察8小时）主成分的含量变化的绝对值应不大于2%杂质含量的绝对值应不大于0.1%（不得出现新的大于报告限的杂质）考察8h或以上稳定，一般不提示供试品溶液放置要求考察6h稳定或能接受的范围内，但8h或以上

26、不稳定，则标准中需要限定测定时间考察4h（或小于4h）：如不稳定，则提示临用新配或立即进样、低温进样等条件限制；或限定条件后考察，如避光，控制进样盘温度等考察2h（或小于2h）不稳定，则需与申报单位联系，考虑改换溶剂，或更加严格的限定或更加详细的提示 药品标准（化药）复核技术要求方法学验证（复核）检查有关物质（色谱法）耐用性流动相：组成（梯度）缓冲盐pH值（0.2）缓冲盐浓度（ 10%）柱温（5）流速（ 50% ）进样量检测波长色谱柱（3根）被仿制药？限度？药品标准（化药）复核技术要求方法学验证（复核）检查残留溶剂（气相色谱法）被测定溶剂的确定（工艺资料审核，是否有遗漏）样品溶解溶剂的选择（确

27、保完全溶解）未知峰的问题（资料审核，复核说明中交代）药品标准（化药）复核技术要求方法学验证（复核）检查残留溶剂（气相色谱法）前处理不可研磨样品，必须原态取样不可超声、不能加热溶解样品（直接进样法）样品置顶空瓶中压盖后可以超声、加热测定酯类溶剂时不能采用酸或碱溶液；测定含氮的碱性溶剂时，供试品溶液应不呈酸性；测定含羧基的酸性溶剂时，供试品溶液应不呈碱性药品标准（化药）复核技术要求方法学验证（复核）检查残留溶剂（气相色谱法）专属性（分离度、空白溶剂、基质）灵敏度线性至少5个浓度（限度浓度为中间浓度） 相关系数应0.990以上 截距应在100%相应值的25%以内药品标准（化药）复核技术要求方法学验证

28、（复核）检查残留溶剂（气相色谱法）精密度 5%（内标法）、10%（外标法）准确度 回收率（ QL附近、限度、150%限度） 80120%（70130%）药品标准（化药）复核技术要求方法学验证（复核）检查残留溶剂（气相色谱法）耐用性色谱柱：来源（批次/供应商） 固定相液膜厚度（-50%+100%） 色谱柱尺寸（长度：70%；内径：50%）流速（ 50% ）温度（柱温、进样口温度）直接进样/顶空进样药品标准（化药）复核技术要求方法学验证（复核）检查溶出度药物溶解度药物的稳定性方法的选择（篮法、浆法）转速选择溶出介质的选择滤膜吸附试验药品标准（化药）复核技术要求方法学验证（复核）检查溶出度胶囊剂沉降篮的使用溶出曲线的测定（现阶段复核重点）溶出均一性试验（现阶段复核重点）溶出时间和限度的确定溶出量测定方法的选择和验证与被仿制药溶出曲线的比对（趋势）药品标准（化药）复核技术要求方法学验证（复核）检查含量测定（色谱法）专属性辅料相邻杂质峰药品标准（化药）复核技术要求方法学验证（复核）检查含量测定（色