分子靶向PPT课件

1、湖南省肿瘤医院 头颈部肿瘤综合治疗与展望 放疗科 席许平 2010.11.长沙NH CANCER 解剖区 解剖区特征决定了治疗策略 临别体征与症状均与解剖相关SCCHN Patient distributionLocal stageMetastatic stageLocally Advanced40%45%15%半数病人是局部晚期头颈部鳞癌头颈部肿瘤患者的构成NH肿瘤治疗理想要求局部病灶治疗取得高局控/高生存进展型病灶提高局控/减少转移/没有第二原发肿瘤产生手术与非手术病人提高功能器官的保护增加治疗比(治愈/毒性)手术与化疗、放疗综合治疗趋势多学科综合治疗趋势在HNSCC尤为明显放化疗联合后再

2、联合手术己分层化放疗联合手术远超过手术联合化疗模式手术、放疗再辅以化、生物治疗正在形成主流趋势放疗技术包括术中放疗、粒子种植、插植近距离放疗己有发展，外照射联合是主要方向放、手术展开的综合治疗已在口腔、口咽、喉外浸润、颈段食道Ca等取得生存疗效多学科综合治疗cytopathology头颈部肿瘤临床分期依据UICC/AJCC系统 I期与II期： 病变原发肿瘤相对较小，且多数没有淋巴结转移 III期与IV期: IVA,B,C 病变意味着原发肿瘤较大，且侵犯周围的组织结构和/或转移至局部淋巴结 鼻咽癌临床分期依据UICC/2008系统I期II-IV期转移性鼻咽癌分 期UICC/AJCC分期定义早期/

3、N0与N1-2学科争议/T3-4a争议(放疗的早期定义？)共识：T3,T4/T1,2+N阳性/任何TN2-3归为中晚期局部晚期SCCHN需要多学科协作的综合治疗多学科选择方法争论的重点早期的治疗手术、放疗均多数首选(NCCN) 早期患者可单独行手术或放射治疗Radiotherapy 手术：病理确切/时间优势/急、慢毒性避免 放疗：无手术并发症/功能保护/不同类型的耐受性提高 展望：精确放疗/综合治疗 3D-CRT IMRT IGRT DGRT BGRT ART现代放疗热点鼻咽癌放疗近距离放疗的调强与适形有创操作下的最好调强由于有创故适应范围受限，图像导航更加重要 北京、四川的剂量点监控符合今天

4、调强 福建省方法更具适形、期鼻咽癌体外+内照射与单纯体外照射的疗效比较 体外+内照射 单纯体外照射 例数 局控率 生存率 局控率 生存率（5年）北京 高 黎 124 93.9% 88% 85.2% 85.2%上海 张有望 64 82.8% 75% 广州 张万团 55/55 98.2% 85.5% （3年）四川 郎锦义 76 92.8% 56 % C. C. Wang 76/70 91% 60%福州 吴君心 128 98.4% 90.1% （3年）湖南 罗 英 33/33 100% 94% 76% 85%表皮生长因子受体抑制剂（如：西妥昔单抗）靶向治疗-SCCHN治疗领域的研究热点分子靶向治疗血

5、管内皮生长因子及其受体抑制剂P53双重TKICOX-2抑制剂基因治疗疫苗IGF-1R EGFR在实体瘤中的表达肿瘤EGFR表达率%资料来源头颈癌80-100Salomon, Grandis结直肠癌25-77Salomon, Messa胰腺癌30-50Salomon, Uegaki 非小细胞 肺癌40-80Fujcno, Rusch, Fontanini食道癌71-88Salomno, Ltakura胃癌33-74Neal, Gam Boa肝细胞癌58.18Cancer Research and ClinicTargetAntibodyStructureClinical PhaseHer-1Ce

6、tuximabIgG1, chimericApprovedPanitumumabIgG2, humanApprovedMatuzumabIgG1, humanPhase 2ch806IgG2, chimericPhase 1NimotuzumabIgG1, humanizedApproved(china)ZalutumumabIgG1, humanPhase 3Her-2TrastuzumabIgG1, humanizedApprovedHer-2 dimerizationPertuzumabIgG1, humanizedPhase 2IGF-1RCP-751,871IgG2, humanPh

7、ase 2IMC-A12IgG1, humanPhase 1VEGFBevacizumabIgG1, humanizedApprovedVEGF-TrapVEGFR2, IgG1Phase 2VEGF-R1IMC-18F1IgG1, humanPhase 1VEGF-R2IMC-1121BIgG1, humanPhase 1作用靶点类型作用机制药物名称研发阶段EGFR单克隆抗体 (MAb)抑制EGFR受体介导的多种信号传导途径西妥昔单抗 (爱必妥)获批上市帕尼单抗 (Vectibix)III期ZalutumumabIII期酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 抑制EGFR酪氨酸激酶胞内磷酸化 厄洛替尼

8、(特罗凯)III期吉非替尼(易瑞沙)III期VEGFMAb 抑制VEGF受体介导的多种信号传导途径贝伐珠单抗(阿瓦斯丁)III期EGFR,HER-2双重TKI通过多途径发挥作用:抑制表皮生长因子受体（ErbB1）和人表皮因子受体2（ErbB2）拉帕替尼(Tykerb)III期p53基因治疗p53基因对肿瘤细胞有杀灭作用，并与放化疗有协同作用INGN 201 (Advexin)III期头颈部肿瘤中，获批临床应用和进入III期临床研究的分子靶向药物西妥昔单抗在SCCHN中的经典研究局部晚期SCCHN: Bonner研究（2006 & 2010）有全喉切除指征的局部晚期SCCHN: TREMPLIN

9、研究复发/转移SCCHN: EXTREME研究局部晚期SCCHN复发/转移SCCHN 西妥昔单抗在SCCHN中的应用共识铂类治疗失败的复发/转移SCCHN西妥昔单抗联合放疗正逐渐成为喉癌和下咽癌患者更易于接受的一种治疗方案西妥昔单抗联合放疗是一种非常有效的治疗选择，尤其适用于不能耐受同步放化疗者西妥昔单抗联合铂类为基础的化疗作为一线治疗西妥昔单抗（单药/联合铂类或其他化疗药物）是有效的二线治疗选择局部晚期SCCHN1. 局部晚期SCCHN：包括UICC分期中的III期、IVA和IVB期 不可切除的患者，放化疗联合尤以同步放化疗（CRT）是 标准治疗方法3. 肿瘤手术治疗，术前诱导化疗、放化疗/

10、术后放化疗 2009年NCCN/ESMO指南对分子靶向药物治疗局部晚期 SCCHN进行了推荐，EMSO指南将分子靶向药物联合放 疗的方案列为I级证据，A类推荐，推荐级别等同于CRT5. 此阶段的治疗目标仍可为治愈复发和/或转移SCCHN1. 此阶段主要采用化疗或姑息性治疗，顺铂+5-FU（或紫杉烷）是目前最频繁应用的化疗方案2. 分子靶向药物已经成为最常用的治疗药物之一3. 一线治疗可采用以铂类为基础的联合化疗方案；也可采用以铂类为基础的化疗联合分子靶向药物的方案，后者得到2009NCCN和EMSO指南推荐4. 当疾病进展后，对于铂类治疗失败的患者，可以采用分子靶向药物单药或与其他化疗联合的方

11、案5. 此类病人视个体仍可积极采用放、手术西妥昔单抗得到两大权威指南推荐EMSO 2009NCCNESMO Guidelines 2009 临床治疗推荐原则局部晚期、手术不可切除的 SCCHN:ESMO guidelines: 局部晚期、手术不可切除的SCCHN治疗指南 治疗方案证据水平推荐级别同步放化疗IA爱必妥+放疗IA续贯放化疗IA证据水平从到依次降低，I为最高证据水平推荐级别从A到D依次降低，A为最高推荐级别L. Licitra & E. Felip On behalf of the ESMO Guidelines Working Group, Annals of Oncology 2

12、0 (Supplement 4): iv121iv122, 2009ESMO Guidelines 2009 临床治疗推荐原则复发/转移 SCCHN：ESMO guidelines: 局部、区域或转移/复发SCCHN一线治疗指南治疗方案证据水平推荐级别爱必妥 + 以铂类为基础的化疗联合IA联合化疗IIB单药化疗IB证据水平从到依次降低，I为最高证据水平推荐级别从A到D依次降低，A为最高推荐级别L. Licitra & E. Felip On behalf of the ESMO Guidelines Working Group, Annals of Oncology 20 (Supplemen

13、t 4): iv121iv122, 2009 放射治疗仍是鼻咽癌最主要的治疗手段常规单纯放疗疗效作者（治疗年份）病例数(例)生存率(%)IIIIIIIV卢泰祥等a（1999）93489.3281.877.165.0高黎等b（19901999）93595.587.076.966.9 5年总生存率：76.1%a: 4年生存率; b: 5年生存率文献回顾（1）文献回顾（2）作者年份样本量OS（%）肖巍魏1 201057083.3 (5y）SHU-ZHEN LAI2201051275.9（5y无瘤生存率）苏胜发3 201049887.2（5y肿瘤相关生存率）赵充4201041983.3 （5y）潘建基

14、5201038089 （3y）林少俊6201037089 （3y）韩露7201030589.1 （3y）FRANK C. S.WONG8201017587.2 （3y）1中华放射肿瘤学杂志2010,19（3）:181-184 5中华放射肿瘤杂志,2010,19(4):283-2872Int.J.Radiation Oncology Biol. Phys.published online 20 July 2010. 6 BMC cancer2010, 10:393中华放射肿瘤学杂志,2010,19（3）:185-189 7癌症,2010,29（2）：153-1584 中华放射肿瘤学杂志,2010

15、,19（3）:191-196 8Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys.2010,76（1）:138-145医科院肿瘤医院19891999年 初程根治性放疗NPC902例分期与5年、10年总生存率、局部控制率、无瘤生存率期别OSLCDSF5yr10yr5yr10yr5yr10yr I94.7%84.8%89.4%89.4%90.5%90.5%II87.1%79.5%84.5%72.8%78.3%66.4%III76.8%65.7%80.8%80.8%65.0%56.8%IV66.9%57.0%79.3%73.6%47.2%42.8% 湖南省肿瘤医院1996年7月1

16、998年12月初治的鼻咽癌患者146例，采用后程超分割放射治疗，5年总生存率 为68.3% 对常规42.5%（无 I 期患者）。 II期 85.7% vs 58.3% III、 IVa期 64.1% vs 39.3% （5年局控率为75.1% VS 60.9% ）超分割放疗后程超分割组与常规组生存率曲线 T1-2 T3-4 N0-1 单纯放疗 放+化 （外 + 内） （诱导化疗或同时期放化疗） N2-3 放 + 化（辅助化疗） 同时期放化疗+辅助化疗 M1 化疗 + 适当放疗 # 有条件配合靶向治疗鼻咽癌（ NPC ）分层治疗原则 中山大学肿瘤防治中心的洪明晃等报道用CF方案诱导+同步与诱导化

17、疗（均不少于两周期）对314例局部晚期（III、IVa）鼻咽癌疗效的影响。 III期 Iva期 总3年总生存 82.5对86.5 72.4对82.2 78.1对84.63年无瘤生存 79.8对77.8 67.2对60.2 74.3对70.13年无远转 79.7对81.6 77.8对69.8 78.9对76.5 结论：两组无统计学意义。 但两组的2年治疗失败后生存 17.2对42.7 p=0.034 （中华放射肿瘤学杂志，2010.19；92-96） 靶向治疗鼻咽癌 临床研究进展西妥昔 抗在鼻咽癌中重要研究 Chan et al. 2005西妥昔单抗联合卡铂治疗复发或转移鼻咽癌： 西妥昔单抗联合

18、卡铂能使60铂类治疗失败的鼻咽癌患者病情得到控制西妥昔单抗联不增加卡铂治疗的不良事件 ENCORE研究：局部晚期NPC临床研究主要指标：放疗结束后3个月的肿瘤局部区域控制情况次要指标1年无瘤生存率无远处转移生存时间3年和5年总生存率 安全性样本量：100例研究起止时间: 2008年 7月2009年 5月（主要终点）/期(M0)鼻咽癌同期放化疗+ErbituxIMRT: 鼻咽, 3033次, 1次/天, 5天/周, 共67周顺铂: 80mg/m2 d1，每3周西妥昔单抗 （常规方案）FU5年泰欣生联合放疗治疗晚期鼻咽癌 II期多中心注册性临床研究PI 单位及负责人: 中国医学科院肿瘤医院 徐国镇

19、 高黎参加单位： 四川省肿瘤医院 郎锦义 中山大学肿瘤防治中心 卢泰祥 福建省肿瘤医院 潘建基 广州军区总院 黎静 河北医科大学第四医院 高献书 湖南省肿瘤医院 胡炳强 黄晓东, 徐国镇, 高黎等. 中华肿瘤杂志, 2007, 29: 197-201.III, IVa, IVb 鼻咽癌适合根治性放射治疗EGFR中、强表达局部晚期初治鼻咽鳞状细胞癌患者（n=137）1:1随机 泰欣生 RT（n=70）RT（n=67）研究设计黄晓东, 徐国镇, 高黎等. 中华肿瘤杂志, 2007, 29: 197-201.研究终点：主要终点：WHO肿瘤疗效评价标准 次要终点：生活质量 % of complete response (CR)完全缓解率 CR (PP)黄晓东, 徐国镇, 高黎等. 中华肿瘤杂志, 2007, 29: 197-201.P0.05Nimotuzumab:84.29%Control: 77.61%（月）3年生存率 Description of Nimotuzumab.泰欣生与放疗具有很好的协同作用，联合应用可显著提高晚期鼻咽癌患者疗效，有效率达100%