反流性哮喘综合征发病机制

1、反流性哮喘综合征发病机制摘要胃食管反流病（GERD）是消化内科常见疾病之一，十分常见。2006年蒙特利尔定义已 将反流性哮喘综合征认为是GERD的食管外并发症之一。GERD加重哮喘的机制可能与反流 物的直接吸入或间接作用、迷走反射及气道高反应性有关。但同时也有学者提出不同见解。 本文就反流性哮喘综合征的有关发病机制做一综述。关键词胃食管反流病；哮喘；内脏高敏感；胃食管反流病（gastro esophageal reflux disease, GERD）是指胃，十二指肠内容物反流入食 管，引起反酸、反食、烧心等反流症状或组织损害，可引起反流性食管炎（reflux esophagitis， RE）

2、、咽、喉、气管及肺组织损害。近年来多数学者认为，由于消化、呼吸两系统同源于内胚 层，食道反应和支气管反应性相互影响，GERD与多种肺疾患特别是哮喘密切相关。1反流性哮喘综合征定义2006年蒙特利尔定义1认为，反流性哮喘综合征（reflux asthma syndrome）属于胃食管反流 病的食管外表现之一。当时达成的共识包括：（1）哮喘与GERD相互影响；（2）哮喘常为多因素 的疾病过程，GERD可为其加重因素；（3）GERD较少成为哮喘的单一发病因素；（4）哮喘可能对 GERD产生直接或间接影响；（5）若无烧心或反流症状，不明原因的哮喘可能与GERD无关；（6） 针对GERD的药物及外科治疗

3、方法，对于假定的反流性哮喘综合征疗效并不确定。2胃食管反流加重哮喘的机制2.1迷走神经调节的食管-支气管反射食管和支气管树有共同胚胎起源和自主神经支配。其建立在胃肠道（包括胃和食管）和 支气管发育共同起源胚胎前肠基础上。食管和肺的传入神经通路由起源于中脑孤束核的迷走 神经支配，而其中间神经元在延髓腹外侧疑核区和运动神经元相联系，反流物及酸刺激食管内 各种机械感受器和化学感受器后再通过迷走神经反射影响气管。胃食管反流食物及液体（以 酸性为主）吸人支气管内是造成哮喘的重要原因。经常反流可引起明显咽后壁炎症，酸性反 流物刺激食管粘膜内因炎症而暴露的酸敏感受体，通过迷走神经反应提高气道反应性，支气 管

4、平滑肌紧张度增高，导致哮喘反复发作。因此，对久治不愈的慢性咳嗽及哮喘患者，必须 考虑是否存在GERD。动物实验研究发现，健康狗食管内注入酸后肺功能明显降低，而切 断其两侧颈背根迷走神经后肺功能无明显变化。因此，迷走神经反射可能在反流物和酸触发 支气管收缩机制中发挥着重要作用。2.2微量或大量酸反流作用由于GERD，支气管和肺的效应细胞-靶细胞吸入酸性微粒，致支气管及肺血管通透性增 加，出现肺水肿，支气管内分泌物增加，支气管痉挛，气道阻塞，哮喘发作。有作者认为胃 酸的反流吸入气管直接刺激气管粘膜是引起哮喘、呛咳的主要机制。由于食管和气管的特殊 解剖关系，反流物可直接经食管进入气管，使气管内pH值

5、下降，通过轴索反射引起支气管 痉挛，肺阻力增加；同时，进入气道的酸性胃内容物刺激并损伤呼吸道黏膜，产生化学性炎 症。另外，胃肠内细菌可随食物进入呼吸道，引起呼吸系统细菌性炎症。然而，这些流经气 管的反流物通常很难被证实，使用胃食管闪烁显像法或锝扫描来监测反流发作虽具有较高的 特异性，但敏感性较低。Daoui等4通过动物实验较为详细的阐述了酸引发气管神经纤维末梢 释放速激肽(包括P物质、神经激肽A、神经激肽B)引起气管微血管扩张、血浆渗出的机制。 在健康猪和兔的食管中滴注稀盐酸后，气管血浆渗出量分别是未滴注酸的对照组的3倍和5 倍，而使用神经激肽(neuro kinin,NK)受体拮抗剂后，气管

6、血浆渗出量并不增加。由此可证 实酸刺激气管引起微血管扩张、血浆渗出主要是通过释放速激肽来实现的，同时神经激肽 1(NK1)和神经激肽3(NK3)受体也参与了这一复杂过程。另有研究发现囱，气道酸暴露导致 支气管收缩的同时，释放气管保护性物质一氧化氮(NO)，而预先使用NO合成酶抑制剂N(G)- 硝基-左旋精氨酸甲酯(L-NAM E)则使支气管收缩明显增强。因此，NO也可能在其间发挥着 重要作用。目前，尽管已有多种假设理论来解释酸反流物引起气道收缩，但其确切机制仍不 清楚，有待进一步深入研究。2.3支气管高反应性气道高反应性是哮喘的主要特征。其主要的形成机制是：1酸性返流物刺激食管粘膜内因 炎症而

7、暴露的酸敏感受体，通过迷走神经反应提高气道反应性。2返流物被吸入肺部，直接刺 激，损伤气道粘膜，导致炎症反应，气道反应性增高，增强了哮喘患者对各种触发因素的敏 感性。李芹子等研究发现，通过对目标豚鼠中下段食管灌注盐酸14天后，应用氧化乙酰胆 碱静脉注射进行气管激发试验，随着乙酰胆碱的成倍增加，实验组和对照组有显著差异。通 过多次盐酸灌注豚鼠食管发现，随着乙酰胆碱成倍增加，气道阻力明显增加。Stein等7研究 认为气道高反应性是GERD引发支气管哮喘的最终通路。当气道受到反流物的刺激后，多种 炎症细胞、炎症介质和细胞因子的参与，以及气道上皮的损害和上皮下神经末梢的裸露等均 可诱导迷走神经反射和神

8、经源性炎症而导致AHR及呼吸道症状。肖旭冏通过西沙比利改善胃 食道返流并观察治疗前后肺功能的改变显示，随着胃食道返流症状的改善，肺功能也有所改 善，两者呈正相关，说明胃食道返流对气管高反应性是有所影响的。推测胃食道返流物通过 会厌进入气道，可能加重了气道慢性炎症过程，提示：物理、化学、生物因素对气道高反应 性的影响是不容忽视的。2.4气道炎症人体气道分布着致密的神经纤维，在一系列伤害性刺激作用下，外周神经末梢可通过轴 索反射释放出速激肤和缓激肤，这些神经递质可直接或间接刺激气管壁上的神经激肤受体， 引发炎症反应。在炎症作用下，气道出现一系列防御反射如支气管痉挛、黏液过度分泌、血 管扩张、血浆渗

9、出等。另外，变应原的激发可致鼻腔内神经生长因子(nerve growth factor, NGF) 增加，而动物实验则表明NGF可导致气道A型纤维转变为可引起中枢神经系统兴奋及外周 神经源性炎症的速激肽表达纤维。并且动物实验已证实氢离子浓度增加和渗透压的改变可诱 发神经源性炎症。也有研究者证实在豚鼠模型中，食管内酸可激活局部的轴索反射，即食管 内酸通过局部神经反射引起支气管粘膜释放炎症性介质(如P物质等)，从而导致气道水肿。来 运刚9等研究发现，GERD源性“哮喘”气道炎症以中性粒细胞浸润和IL-8升高为主要特点， 不同于哮喘以嗜酸性细胞浸润、IL-5升高为主的气道炎症状态。当合并哮喘时，GE

10、RD可通过 上述细胞因子的作用促进哮喘既有的气道炎症，进而加重其病程。可见气道炎症反应在胃食 管返流导致哮喘的机制中亦扮有重要角色，这为激肽和缓激肽拮抗剂用于治疗伴有胃食管返 流哮喘患者提供了理论依据。2.5内脏高敏感非糜烂性反流病(non-erosive reflux disease, NERD)是一种常见的疾病，占胃食管反流病 (GERD)的65%-70%。NERD病患者与正常人相比，此类人群对疼痛感觉阈值偏低，其对机械 扩张、化学刺激及温度刺激的敏感性均较正常志愿者高。这种对腔内机械性的刺激化学刺激 的反应性增强，从而产生不适感，称为内脏高敏感ft(visceral hypersensi

11、tivity),可能是NERD 引起哮喘的重要机制之一。部分患者24小时食管pH监测正常，而胃食管反流症状指数阳性， 说明生理水平酸反流可导致烧心。这些患者对胃酸有高敏感性且试验结果显示食管黏膜在 暴露于盐酸以后出现了中枢致敏现象，进一步证实内脏高敏感性可能是原因之一。2.6其他此外，食管细菌定植学说是对上述主流学说的补充。GERD患者由于反流造成食管微环 境改变，食管和口咽可有较多产酸菌如链球菌类及乳酸菌类定植，可通过自身的质子泵产酸， 即使没有胃食管反流，这些细菌自身产生的氢离子亦可通过上述途径刺激咳嗽中枢，引起咳 嗽或哮喘UH。2.7哮喘对GERD影响大多研究已证实GERD可通过多种途径

12、加重哮喘，也有部分研究表明，气道阻塞、肺充 气过度、自主神经功能失调及抗哮喘药物的使用均可导致呼吸力学的改变，引发并加重 GERD。据报道，哮喘病人中胃食管返流发生率约50%左右，明显高于一般人群。Scarupa等 12研究认为在哮喘合并GERD患者中由于气道迷走神经高反应及自主神经功能紊乱失调，导 致LES 一过性或持续性的松弛Lazenby等回通过利用双重食管酸度探针监测哮喘合并GERD 患者酸反流频率及食管廓清率表明，口服糖皮质激素控制哮喘发作会增加食管酸同时，也可 经神经源性炎症反应诱发上述呼吸道症状。此外，哮喘的严重程度，可能对GERD的存在产 生进一步影响，但哮喘的药物治疗，对GE

13、RD的症状则无缓解U4。3存在争议蒙特利尔定义认为，反流性哮喘综合征应有烧心和反流症状才考虑诊断。但目前有认为 “无症状反流”(silent gerd)，也可合并哮喘发作。Brent P等回认为，酸反流在哮喘病人中较 为常见，但常常缺乏反流明显症状如烧心等。而既往针对难以控制的哮喘发作，即使没有反 流症状，也常常推荐抑酸治疗。而通过对412名哮喘未完全控制的患者研究发现，治疗无症 状反流，并不能有效控制哮喘，改善肺功能，而且应用质子泵抑制剂(pronton pump inhibitor) 并无有效改善食管内pH值。Dimango16等通过对304名哮喘合并GERD患者研究发现，食管 上段反流(

14、proximal GERD)相比食管下段反流(distal GERD)，往往具有更差的生活质量，但哮 喘症状并无明显加重，肺功能无明显恶化。此外，近期R Takenaka等第一次通过问卷调查 方式(frequency scale for the symptoms of gerd，FSSG)对哮喘患者患者研究发现，哮喘合并有 GERD症状患者，往往咳嗽咳痰情况更为严重。其中，反流症状和咳嗽的严重度密切相关。综上所述，反流性哮喘综合症的发病机理尚未完全阐明，尚无完美的治疗方法，但随着 其病理机理的进一步研究和临床实践的深入开展，相信在不久的未来，对哮喘和反流相互作 用机制的研究将产生突破性进展，从

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