药物相互作用的基本机制课件

1、教学要求：（一）熟悉：药物相互作用基本概念、药物相互作用的基本机制（二）掌握麻醉药的相互作用 联合用药作为现代麻醉学中最为重要的一种用药方法。 提高麻醉质量 保证病人的安全 降低医疗费用麻醉期间不良药物相互作用的问题也越来越突出！给病人带来的潜在危害同样不容忽视！第一节 概念一、基本概念药物的相互作用（drug interaction） 同时或者先后使用两种或两种以上的药物，由于药物间的相互影响或干扰，改变了其中一种药物原有的： 1）理化性质 2）体内过程（吸收、分布、生物转化和泄） 3）组织对该药物的敏感性 从而改变了该药物的药理效应和毒理效应。因伍用药物种类、患者对药物敏感性和耐受性不同，

2、临床后果不同：有益的结局： 疗效增强 毒副作用减轻 即表现为“临床所期望得到的药物相互作用”（clinically desired drug interaction）；有害的影响： 疗效降低 毒副作用增强 即表现为“不良的药物相互作用” （adverse drug interaction）。联合用药越来越广泛地被采纳，也带来不少药物相互作用问题，尤其对可能发生不良反应的相互作用，临床医师必须给予足够的重视！研究发现： 5%住院病人的发病原因与药物的不良反应有关， 0.5%1%住院病人的死亡原因可归咎于不合理用药所造成的后果，其中就包括不良药物相互作用。 狭义： 指合并用药后产生的不良相互作用

3、广义： 药物相互作用有药剂学、药物代谢 动力学、药物效应动力学方面的作用。药物的相互作用分类： 某药与它药合并使用后,一种药物可以直接或间接作用方式改变另一种药物的效应(包括毒性)。 协同作用（synergism） 拮抗作用（antagonism） 无关作用（indifferent）协同作用（synergism） 药物原有的作用增强。 相加（addition） : A & B = A + B 增强（potentiation）: A & C A + C120 次/分 60 次/分相加作用两种药物合用时，引起的效应等于它们各自单独使用时效应的代数和，称为相加作用（addition）。1+1=2可发

4、生相加作用的两种药物多作用于同一部位或受体，且能表现出相同的内在活性。两种吸入麻醉药或两种苯二氮卓类药物合用都表现为相加作用。作用于不同部位或受体的两种药物有时也能发生相加作用。例如，作用于NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体的氯胺酮和作用于GABA（-氨基丁酸 ）受体的咪达唑仑合用时，在催眠方面就表现为相加作用。相加作用的实质并非一种药物使另一种药物效能增强，而只是两种药物同一效应的相互叠加。从某种意义上讲，两种药物间这种简单的相加作用并非是真正的药物相互作用。凡合用能发生相加作用的两种药物，都应适当减少各药的用药剂量，否则就有发生药物中毒的危险。 例如，抗胆碱药与氯丙嗪等具有抗胆碱效应的

5、药物合用时，可引起胆碱能神经功能低下的中毒症状；氨基糖甙类抗生素可抑制神经肌肉接头处的神经冲动传递，合用时可增强硫酸镁引起的呼吸肌麻痹。协同作用两种药物合用时，引起的效应大于它们各自单独使用时效应的代数和，称为协同作用（synergism）。1+12这种类型的药物相互作用一般只见于作用部位或受体完全不同的两类药物之间； 作用于同一受体不同部位的两种药物也可能发生协同反应。例如，阿司匹林和阿片类镇痛药是作用机制完全不同的两类药物，在合用时，前者可增强后者的镇痛效能，这是临床上非常经典的一种协同性质的相互作用； 苯二氮卓类药物和巴比妥类药物的催眠功效都与脑内GABA受体-氯离子通道复合物有关，伍用

6、时它们可结合于该受体的不同位置，使其立体结构发生改变，从而相互增加对方与受体的亲和力，表现出催眠效应的协同作用。协同作用是最为重要的药物相互作用之一。减少药物的毒性反应用小剂量的药物实现所需的效应注意！对严重不良反应的预防。例如：小量的咪达唑仑可显著减少丙泊酚的诱导剂量，使患者的血流动力学更易于维持稳定；吸入全麻期间，伍用降压药或肌肉松弛药时，则要警惕术中可能因协同作用而引起严重的不良后果。拮抗作用（antagonism） 药物原有的作用减弱。安定氟马西尼拮抗作用（antagonism） 药物原有的作用减弱。1.竞争性拮抗2.非竞争性拮抗3.化学性拮抗4.生理性或功能性拮抗拮抗性相互作用的发生

7、具有四种不同的机制：1竞争性拮抗 竞争性拮抗（competitive antagonism）是指作用于同一受体或部位的两种药物，由于相互竞争与作用部位的可逆性结合而发生的拮抗反应。氟马西尼（flumazenil）拮抗苯二卓类药物的作用，钠洛酮拮抗阿片类药物的作用 两种药物在同一受体发生的竞争性拮抗(占位性竞争)将受质量作用定律所调控，即浓度高或亲和力强的药物能取代浓度低或亲和力弱的药物与受体的结合。2.非竞争性拮抗 非竞争性拮抗（non-competitive antagonism）是指结合于受体不同部位（位点）的两种药物，一种药物可拮抗另一药物的作用,但两药却互不干扰对方在受体部位的结合。拮

8、抗剂的作用不会因增加激动剂的剂量而被减弱或逆转。作用于不同受体的药物间也可能发生非竞争性拮抗。如联合用药时，阿片受体部分激动药布托啡诺（butorphanol）可拮抗咪达唑仑的顺行性遗忘作用。3.化学性拮抗 化学性拮抗（chemical antagonism）是指对组织或受体具有激动作用的一种药物因与另一种药物发生化学反应，而形成一种新的复合物，但该复合物已不再具有对组织或受体的激动作用。例如，当体内存在大量肝素时，常通过离子键结合反应，用强碱性的鱼精蛋白中和强酸性的肝素，以消除其抗凝作用。4.生理性或功能性拮抗 生理性或功能性拮抗（physiological/functional antag

9、onism）是指药效相反的两种药物联合应用时出现的相互拮抗效应。例如，抗胆碱药可通过阻断呼吸道平滑肌上M受体的活性拮抗由受体阻滞剂造成的支气管痉挛。无关作用（indifferent） 药物原有的作用不变。120 次/分A & D = A 80 次/分（一）药物代谢动力学的相互作用 指一种药物改变了另一种并用药物的体内过程，从而引起后一种药物的药效学改变。二、药物相互作用的基本机制1、影响药物的吸收 胃肠道吸收时影响因素有： pH的影响 离子的作用相互作用的部位 胃肠运动的影响 肠吸收功能的影响 肌注：局部血管舒缩状态， 如局麻药+肾上腺素 吸入： 肺、血、脑：通气量 吸入混合气体：第二气体效应

10、 2、影响药物与血浆蛋白结合 药物的分布 竞争蛋白结合部位：药物在蛋白结合部位发生竞争，使某一药被置换出来变成游离型，加大了游离型的比例，也可能加大了该药的毒性。 改变组织分布量 3、药物代谢 影响生物转化过程 酶诱导：增加肝微粒体酶合成，加速另一种药的代谢而干扰该药的作用。（苯巴比妥、苯妥英钠 ) 酶抑制：抑制肝微粒体酶的活性，使另一药物的代谢减少，作用加强或延长。（氯霉素 、雷尼替丁 ) 4、影响药物的排泄 肾小球滤过：结合型药物不能通过肾小球滤过膜，游离型药物，分子大小适当者可经肾小球滤过膜进入原尿。 肾小管分泌：有酸性和碱性药物载体，当两种相同载体的药物并用，可出现竞争抑制。 肾小管重

11、吸收：影响因素有药物的脂溶性、解离型与不解离型比例以及肾小管滤液的pH值。 指合并用药后，某药以直接或间接作用方式改变另一种药物的效应，而对血药浓度不一定产生影响。(二) 药效动力学的相互作用 1、生理性协同或拮抗-同一生理系统。2、受体水平的协同或拮抗： 某一受体的激动药与拮抗药合用，可引 起竞争性拮抗，同一受体的激动药合用，多 产生相加作用。3、改变组织对药物敏感性：排钾利尿药、氟烷。4、干扰神经递质的转运：利血平、丙咪嗪。分类：（一）吸入麻醉药与静脉全麻药 诱导、维持、氯胺酮+氧化亚氮第二节 麻醉药的相互作用静脉麻醉药起效快，对呼吸道无刺激性，用于诱导麻醉吸入麻醉药易控制麻醉深浅，术后易

12、挥发，用于全麻的维持（二）吸入麻醉药之间 第二气体效应、 N2O第二节 麻醉药的相互作用最常见的合用： N2O+某种吸入麻醉药（如恩氟烷、异氟烷、七氟烷等）（三）局麻药之间： 丁卡因第二节 麻醉药的相互作用利用一种药物起效快、穿透力强和另一种药物维持时间长的优点。丁卡因与其他局麻药合用时注意毒性反应会增加（四）肌松药与麻醉药 1、吸入麻醉药与非去极化肌松药：增强作用 2、局麻药与肌松药：大剂量 、小剂量第二节 麻醉药的相互作用第三节 围术期常用药物的相互作用（一）全身麻醉药与镇静催眠药 使吸入麻醉药用量 MAC 有时不良反应（二）氯丙嗪与麻醉用药 冬眠 + 全麻药 强化麻醉效果 氯丙嗪 阻断作

13、用 体位性低血压、HR 肝功能受损 药物中毒血浆蛋白结合率高 毒性肝药酶诱导剂苯巴比妥苯妥英钠 （三）抗癫痫药与麻醉用药麻醉前 调整用量低蛋白血症（四）受体阻断药与麻醉用药 减少操作引起的心律失常 肝血流 药物清除率 蓄积中毒 协同吸入麻醉药 CO , BP 心律失常，心跳停止 与选用麻醉药有关 治疗：Atropine CaCl2 或 Isoprenaline （五）肾上腺素与麻醉用药 局麻药与肾上腺素 单胺氧化酶抑制剂等 心律失常, BP骤升（六）强心甙与麻醉用药 司可林、新斯的明/利血平、氯胺酮、 氟烷、普鲁卡因 低钾、低镁、低碱 、低氧、酸碱失衡 利尿、过度通气 低钾 洋地黄毒性 钙剂+

14、强心甙：协同作用 正性肌力 ，毒性 （七）抗心律失常药与麻醉用药 利多卡因、奎尼丁 肌膜兴奋性 肌松药作用 利多卡因+吸入麻醉药 作用 用药量（八）抗高血压药与麻醉用药 使麻醉药对心血管的抑制敏感性 吸入麻醉药的 MAC 可减少 20%30% 目前主张用药至手术当日，以防血压反跳。（九）钙通道阻滞药与麻醉用药 增强麻醉药作用： 心肌抑制、严重房室传导阻滞、心跳骤停 处理： CaCl2 ，Isoprenaline 增强肌松药作用（十）支气管解痉药与麻醉用药 茶碱+氟烷 ：心律失常 异丙肾上腺素+氟烷 ：心脏抑制增加（十一）激素与麻醉用药 皮质激素与促皮质激素 甲状腺素：提高心肌对儿茶酚胺的敏 感

15、性，术前停用 缩宫素：拮抗宫缩（十二）抗凝药与麻醉用药 肝素+右旋糖酐，鱼精蛋白 酶促，酶抑（十三）抗菌药物与麻醉用药 抗菌药物+肌松药：肌松作用增强（十四）抗癌药与麻醉用药 抑制血浆胆碱酯酶，低蛋白A型题1关于酶促作用，正确的是（） A诱导药酶的活性，使药物代谢增强、加快 B抑制药酶的活性，使药物代谢降低、减慢 C降低药酶的活性，抑制药物代谢 D抑制药酶的活性，减慢药物代谢 E促进药酶的活性，但不影响药物的代谢2下列哪种药可加速奎尼丁，利多卡因的代谢？ A异烟肼B苯巴比妥C氯霉素D磺胺E西咪替丁3下列哪种麻醉药与异氟烷合用可产生第二气体效应？ A氟烷B丙泊酚C氧化亚氮D硫喷妥E七氟烷4以下说法不正确的有 A大多数抗癫痫药为肝药酶诱导剂 B苯巴比妥减慢氯霉素、保泰松的代谢 C苯妥英钠可增加四氯化碳，氯仿的肝肾毒性 D地西泮可与苯妥英钠竞争与血浆蛋白的结合 E两种抗癫痫药合用时，药效会增强5受体阻断药与麻醉药合