GMP车间生产工艺管理和质量控制课件(PPT 127页)

1、GMP车间生产过程工艺管理和质量控制陈才河第1页，共127页。 主要内容： 一、空调净化系统基础知识。二、纯化水系统基础知识。三、生产过程工艺管理和质量控制。四、质量管理。第2页，共127页。一、空调净化系统基础知识工艺流程及各部分相关知识第3页，共127页。净化空调器的一般结构： 新风初效一次表冷加热加湿风机二次表冷中效送风冷冻水进冷冻水出新风蒸汽进冷凝水冷冻水出冷冻水进送风高效洁净室回风臭氧第4页，共127页。新风、回风段： 新风、回风口配有风量调节阀，新回风要按一定比例混合，一方面是可节约能源，另一方面是对人舒适度的要求。新风： 空调系统中的新风占送风量的百分数不低于10%，在春秋过渡季

2、节中可以提高新风比例，从而利用新风所具有的冷量或热量以节约系统的运行费用；回风： 一次回风：回风与室外新风在空气冷却器前混合称一次回风； 二次回风：回风与室外新风在空气冷却器前混合并经加热或 冷却处理后再次与回风混合称二次回风；第5页，共127页。过滤器：按功效分：初效、中效、亚高效、高效、超高效；按过滤器的构造分：浸油金属、网络过滤器、静电过滤器、纤维过滤器 。第6页，共127页。过滤器：初效过滤器： 初效空气过滤器主要以捕集5m以上颗粒灰尘及各种空气悬浮物，一般应用于：空调系统的初效过滤、多级过滤系统的预过滤。其结构形式有：板式、折叠式、袋式三种。中效过滤器 对大于1um的粒子能有效过滤，

3、 大多数情况下用于高效过滤器的前 级保护； 高效过滤器 高效分为亚高效、高效、超高效过滤器；一般滤料为超细玻璃纤维加工成纸状；亚高效1um、高效0.5 m、超高效0.1 m 。初效袋式过滤器高效过滤器第7页，共127页。新风过滤器： 根据新风取风环境，一般最低一周清洗一次；初效过滤器： 1、过滤器两侧压差接近初始压差的两倍时要清洗； 2、初效过滤器清洗周期一般：3月/次。中效过滤器： 1、过滤器两侧压差接近初始压差的2倍时要清洗； 2、中效过滤器清洗周期一般： 6月/次。 更换； 1、当新风、初、中效压差低于本次安装时的初始压差值时，则需更换，更换时为更换整套。2、当新风、初、中效过滤器清洗后

4、有发现破损或安装后初始压差低于上次安装时初始压差则需整套更换。3、当初效过滤器清洗时有发现破损应对中效过滤器清洗。4、当中效过滤器清洗时有发现破损应对洁净区换气次数进行监测。 过滤器更换清洗：第8页，共127页。高效检漏： 周 期：每半年对高效过滤器检漏一次； 检漏方法：移动扫描法； 仪 器：尘埃粒子计数器 检漏方法：被检过滤器需已经通过风量检测，在设计风量 80%以上运行；检漏时，将采样器探头放在距离被检过滤 器下游侧2-3cm处，以5cm/s的速度移动；对被检过滤器整 个断面，特别是安装接缝处进行移动扫描，当微粒计数突 然增大时，应停留作测量。当发现高效有泄漏时及时进行 密封条、高效过滤器

5、的更换。 第9页，共127页。高效更换注意点： 1、新的高效过滤器更换前须检查高效过滤器的密封包装 是否完好，如果发现包装不密封不得使用； 2、更换高效过滤器时，新的高效过滤器自包装盒中取出 后，到达洁净区更换地点进行安装时方能打开高效过 滤器的密封包装袋； 3、高效过滤器的保存周期不得超过三年，新的高效过滤 器更换前检查高效过滤器的生产日期，如超过保存期 限不得使用； 4、高效过滤器使用期限一般为：1-3年。 第10页，共127页。表冷挡水段： 设有表冷器和挡水板，采用铜管串铝箔的结构 ，供 空气冷却、干燥用。冬季通热水也可以作加热器用。另外 表冷分一次表冷和二次表冷，一次表冷主要起除湿作用

6、， 二次表冷一般在蒸汽加热难以控制的情况下起冷却作用。 第11页，共127页。加热段： 内置钢管绕钢片式或铜管串铝箔式高效热交换器，设有加热器和旁路调节阀，供空气加热用，通过调节阀门开启度可调节加热量。 加湿段： 主要使用设备为干蒸汽加湿器，由干蒸汽喷管、分离室、干燥室、调节阀（电动、气动）组成。第12页，共127页。风机段： 设有一台离心风机和减振底座，主要为输送的空气提供动能。臭氧发生器 利用臭氧的强氧化性进行杀菌灭活。对于空气中的浮游菌与沉降菌臭氧消毒有效浓度为10ppm。 第13页，共127页。 1、进入洁净室(区)的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净级别：A、B、C、D级区

7、。洁净室(区)内空气的微生物数和尘粒数应定期监测。 2、洁净室(区) 洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。 3、不同空气洁净级别的洁净室(区)之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施。 4、洁净室(区)应定期消毒。使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染。消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株。 5、洁净室(区)的气流应有组织。净化空调基础知识第14页，共127页。5.1用高度净化的空气把车间内产生的粉尘稀释，叫做非层流方式（乱流方式）。乱流方式由于换气次数的变化洁净度也随之变化，如：洁净度要求D级时换气次数： 15次/小时。5.2用高度净化的气流作为载

8、体，把粉尘排出，叫做层流方式。后者有垂直层流和水平层流方式。从房顶方向吹入清洁空气通过地平面排出叫垂直层流式，从侧壁方向刮入清洁空气，从对面侧壁排出叫水平层流式，如A级区层流 ，通常规定了气体流速应为0.45米/秒20%。第15页，共127页。监控项目：温、湿度（监测频次：每班两次）压差（监测频次：每班两次）空调运行工况（监测频次：两小时/次）风速、风量（监测频次：每月/次） 尘埃粒子（监测频次：D级每季度/次）高效检漏（监测频次：半年/次）臭氧消毒（消毒频次：消毒每月/次）日常监控第16页，共127页。温、湿度控制干湿球温湿度计： 干湿计是为了测量空气中的相对湿度而设计的。使用前先将清水注入

9、盛水瓶内，并将湿球纱布浸入瓶中，注意保持纱布和瓶水的清洁，不可任意抬高或降低盛水瓶的位置。 干湿计下方转盘是空气相对湿度的查询装置，用以查询空气相对湿度。查询方法：转动计算尺上的转盘，使干球温度刻线对准湿球温度刻线，下面箭头方向所指的读数即为相对湿度。 第17页，共127页。干湿球温湿度计： 使用注意点：仪器的温度计感温质是有机液体，倒置或震动会造成毛细管内有机液的脱节，这是正常现象。若有机液脱节时可将温度计垂直，用力将脱节的液体甩下，或升温，将脱节部分的液体接住，方可使用。 第18页，共127页。温度控制： SOP规定正常情况下温度控制标准为18-26。湿度控制： SOP规定正常情况下湿度控

10、制标准为45%-65% 。 当检查发现相对湿度接近65%,打开一次表冷进行除湿，因为空气与表冷器之间有一定的温度差，所以空气中所含水蒸汽一部分会在表冷器表面析出，通过排凝水管排出,再打开加热阀在保证温度符全GMP规定的情况下升高空气温度，使空气的相对湿度降低。由于蒸汽加热温度一般比较难控制，所以通过二次表冷来调节温度。 第19页，共127页。压差控制概述： 压差控制在净化空调系统中是一个非常重要的环节。只有通过对净化区域的压差进行控制，保证合理的气流组织，才能达到净化和工艺的要求。例如洁净厂房必须保持一定的正压使外界未经净化的空气不会进入净化区域，保证洁净级别；并且通过对各净化区域的不同的压差

11、控制，达到净化分区的作用，在GMP中就要求空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。 第20页，共127页。洁净级别相同的区域，产尘量大的区域保持相对负压；洁净级别相同的区域，关键区域保持相对正压。洁净室与周围的空间必须维持一定的压差，并应按生产工艺要求决定维持正压差或负压差。 洁净区内有些房间（如固体制剂车间的粉碎间）在工作期间有粉尘产生，在顶送乱流气流的作用下将使整个房间受到污染。为了不使粉尘污染其它房间使房间对其它房间保持相对负压。压差控制第21页，共127页。压差表 据国家GMP药品生产验证指南对洁净厂房的要求，一般对洁净区（室）压差的测量选用用2000

12、-60Pa微压差计，对初、中效空气过滤器的过滤段压差检查选用2000-125、250、500Pa微压差计。 压差控制零位调节第22页，共127页。当压差显示低于标准时，首先确认压差表是否完好，然后在保证洁净室换气次数的条件下适当关闭回风口阀门。如无效则适量开大高效送风阀。如仍达不到要求，则检查高效是否堵塞，方法是测量风量，如高效堵塞则进行更换。当压差显示过高时,在保证洁净室换气次数的条件下适当关小进风阀,开大回风阀。如压差显示远大于正常值，必须用移动扫描法对高效进行检漏。 注意点：在压差调节时须随时关注其他洁净室（区）的压差情况，因为个别风口进行局部调整时，会对整个系统的风量分配发生影响，从而

13、影响其他区域（房间）压差。 压差控制第23页，共127页。化验室检测：两个概念： 静态测试 ：洁净室（区）净化空气调节系统已处于正常 运行状态，工艺设备已安装，洁净室（区） 内没有生产人员的情况下进行的测试。 动态测试 ：洁净室（区）已处于正常生产状态下进行的 测试。 日常监控第24页，共127页。化验室检测：名词解释： 粒子 ：一般尺寸为0.0011000m的固态和液态物质。 浮游菌 ：用专用的空气取样器收集到的悬浮在空气中的活性微生物粒子，通过专门的培养基，能在适宜生长条件下繁殖到可见的菌落数，浓度表示方法是：个/m3或个/L。 沉降菌 :用一定规格的培养皿静置于洁净室（区）中一定时间收集

14、到的活微生物粒子，通过专用的培养基，在适宜的生产条件下，繁殖到可见的菌落数。其浓度表示方法是：个（直径90mm，0.5h）。 日常监控第25页，共127页。悬浮粒子检测频次(正常生产情况下)：静态测试 ：如：D级的洁净室（区），每季度测试一次。动态测试 ：除另有规定外，D级的洁净室 (区)，每半年测试一次。 日常监控第26页，共127页。净化空调验证第27页，共127页。空气净化系统设计要点设计能力与生产区域相匹配空调净化系统的设置是否与产品特性相适宜？（净化级别、净化能力、送回排风等）系统回风是否适宜？再循环的空气必须要经过过滤，以避免交叉污染。对系统会造成潜在污染的，回风是被限制或禁止的。

15、初/中效安装压差指示器，若缺少这种监控方法，系统会失去控制、导致污染问题。系统清洁消毒方法和措施第28页，共127页。空调系统验证空调系统验证：一般包括四个阶段，分别为预确认（或设计确认DQ）、安装确认IQ、运行确认OQ和性能确认PQ。预确认，即设计确认，通常指对待订购设备技术指标适用性的审查及对供应厂商的选定；安装确认，主要指机器设备安装进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作；运行确认，为证明设备达到设定要求进行的运行试验；性能确认，指模拟试生产，证实设备的稳定性。第29页，共127页。空调系统验证预确认（设计确认DQ） 预确认，即是检查空调的的论证选型报告、购置合同。通过设备的论证选型，

16、确认空调的性能及技术参数是否符合GMP要求，是否适合车间产品的生产工艺要求、另外还要考虑设备厂家的的资质。同样，通过设备预确认，完善设备前期管理工作，包括论证选型报告齐全（设备选型依据、原则等）、购置合同完整并整理归档保管等。相关文件设备选型报告购置合同第30页，共127页。空调系统验证预确认（设计确认DQ）1、概述（如：*车间的净化空调系统控制的区域为*，净化区域面积为*，系统风量为*，该区域主要用途是*）2、要求（主要是指对设计单位、施工单位、空调生产厂家及空调型号的要求）3、依据（一般以1、2两项为依据）4、结果（确定为所选定的设计单位、施工单位及空调机组 ）5、附件（论证选型资料、报告

17、、标书、合同等）第31页，共127页。空调系统验证安装确认（IQ） 安装确认的目的是证明设备是按照设计和规定进行安装的。文件系统检查 包括设备安装图、说明书、各类证书、各种手册、空调系统图、空调处理单元结构示意图、分区平面图、空调参数等。仪表校准检查：所有的工艺控制仪表都要校验，保证其准确度和精度的误差在允许的范围内（压差表、 温湿度表和压力表）如有超限仪表及时调整更换，建立好仪表校正档案。第32页，共127页。空调系统验证安装确认（IQ） 净化空调系统的安装确认主要包括以下方面的内容：竣工资料检查、空调机组资料检查、现场外观检查、仪器仪表的检查。第33页，共127页。空调系统验证1、竣工资料

18、检查净化空调系统的竣工资料主要包括以下方面的内容：A、图纸会审记录、设计变更通知书和竣工图；B、主要材料、设备、成品、半成品和仪表的出厂合格证明及进场检（试）验报告；C、隐蔽工程检查验收记录；D、工程设备、风管系统、管道系统安装及检验记录；E、管道试验记录；F、设备单机试运转记录；G、系统无生产负荷试运转与调试记录；H、工程质量验收记录；I、观感质量综合检查记录；J、安全和功能检验资料的核查记录。 以上的竣工资料，根据国家最新关于通风与空调工程施工质量验收规范进行检查。第34页，共127页。空调系统验证2、空调机组的材料检查 A、合同，设备的合同应齐全；B、开箱资料：C、备品配件：D、设备编号

19、：按照设备编号管理规程，对设备编号；E、设备安装：设备安装验收记录。第35页，共127页。空调系统验证3、现场检查 A、机组外观，应清洁完好，机组内部清洁；B、风管，应与竣工图纸一致，保温情况良好，风管固定良好；C、送风口，应完好、清洁；D、新风口应与机组有联锁装置。4、仪器仪表 仪器仪表的要求：检查与设备有关的所有仪器仪表，应在有效期内。包括非安装在设备上而在确认中使用的仪器。 第36页，共127页。空调系统验证运行确认（OQ） 运行确认的目的是确保空调系统各项技术参数到设定要求。 净化空调系统的运行确认主要包括以下几个方面：机组运行情况检查；系统新、回、送风量检查；高效过滤器的捡漏；房间风

20、量、换气次数检查；静压差调整。 第37页，共127页。空调系统验证1、机组运行情况检查检查设备的开关机功能，应便于操作，功能完善。检查机组的温度显示、过滤器压差显示，应正常。机组运行平稳、基本无漏风。能够在远程电脑手动开启或关闭风机、阀门；能够根据总送风的温度、湿度自动调整空调加湿阀、表冷阀、加热阀的开度，从而控制整个洁净室的温、湿度。2、高效过滤器的安装检漏 捡漏方法：按照SOP4-00239执行。第38页，共127页。空调系统验证3、风量测试 A、机组风量测试 测试机组的新风量、总送风量、回风量。测试方法：将风速仪插入空调送回风管道检查口中。B、房间风量分配（测试） 测试系统内各房间的风量

21、，并调整房间的压差。测试方法：按照SOP进行测试。 C、对房间自净性能进行测试 在关闭空调系统约1小时后重新开启，对重要的房间进行自净（即尘埃粒子数达到要求）时间测试，以得到空调停机后房间的自净时间。 第39页，共127页。空调系统验证性能确认（PQ） 空调系统的性能确认是为了证明在正常情况下空调系统的可靠性提供文件支持。验证项目：温湿度、尘埃粒子、沉降菌、浮游菌等第40页，共127页。空调系统验证1、温湿度测试测试各房间的温湿度，对集中监控房间，同时检查。测试位置：在工艺有温湿度要求的房间。测点布置：工作区域；测点一般应布置在距外墙表面大于0.5m，离地面0.8m的高度。2、洁净度测试根据S

22、OP洁净度测试，测量各房间的洁净度。第41页，共127页。空调系统验证3、微生物测试根据SOP沉降菌测试，测量各房间的沉降菌根据SOP浮游菌测试，测量各房间的浮游菌4、泄漏测试对有孔洞的区域，测试风速。高低洁净间的风速：大于0.2m/s。第42页，共127页。空调系统验证验证附录图纸包括: 平面图、送风图、回风图、排风图、温湿度、压差监测点分布图第43页，共127页。二、纯化水系统基础知识第44页，共127页。纯化水系统图第45页，共127页。 纯化水系统常见配置方法1 一级反渗透系统出水电阻率一般在20s/cm（25），原水电导率600以下 饮料、制酒用水、精细化工2 二级反渗透系统一般地说

23、该纯水电阻率将低于0.5Mcm(25C)，即电导率高于2uS/cm。3 双级反渗透+加碱以除去一级反渗透纯水中二氧化碳的方法，能确保双级反渗透纯水的电阻率2s/cm 制药企业第46页，共127页。1、水质要求：原水符合饮用水标准。 2 、主要设备原水箱、原水泵、机械过滤器（多介质过滤器）、活性炭过滤器、软水器（如：离子交换柱）、阻垢加药系统、保安过滤器、换热器 预 处 理 单元第47页，共127页。预 处 理 单元3 主要设备功能1）多介质过滤器工作原理：多介质过滤器（机械过滤器）是以成层状的无烟煤、石英砂、多孔陶瓷、锰砂或其他材料为床层，床的顶层由最轻和最粗品级的材料组成，而最重和最精的材料

24、放在床的低部。其原理为按深度过滤-水中较大的颗粒在顶层被去除，较小的颗粒在过滤器介质的较深处被去除。常用：二层滤料+垫层或三层滤料+垫层 无烟煤+石英砂+锰砂石英砂过滤器（下-上）10mm以上 5-10mm 2-5mm 0.5-1.5mm 性能特点：多介质过滤器能够有效去除原水中悬浮物、机械杂质、有机物、菌藻类，降低水的浊度，保证其出水SDI（污染指数）小于等于4。第48页，共127页。预处理单元2）活性炭过滤器 活性炭过滤器是一种内装填粗石英砂垫层及优质活性炭的压力容器。性能特点： 能够吸附前级过滤中无法去除的余氯以防止后级反渗透膜受其氧化降解，同时还吸附从前级泄漏过来的小分子有机物等污染性

25、物质，对胶体及色素、重金属离子、水中异味、COD等有较明显的去除吸附作用。可以进一步降低RO进水的SDI值，TOC2.Oppm。余氯 0.05 mg/L 活性碳过滤器为有机物集中地，为防污染除要求能反冲外，还需定期 用蒸汽消毒。 第49页，共127页。过滤器示意图： 第50页，共127页。预处理单元4）保安过滤器 保安过滤器用来截留预处理系统漏过的少量机械杂质，防止这些颗粒经高压泵加速后可能击穿反渗膜组件，造成大量漏盐的情况。 1）采用新型聚丙烯为滤材，根据不同精度过滤孔径，截留不同粒径的微粒，从而达到过滤的目的。 2）滤材可分为线绕滤芯、熔喷滤芯、烧结滤管等，滤材不同，过滤孔径也各不相同，是

26、介于砂滤与超滤之间的一种过滤，孔径一般在0.01-120m范围。 第51页，共127页。保安过滤器第52页，共127页。预 处 理 单元3）换热器 （板式、列管） 对活性炭过滤器进行巴氏消毒。 活性炭过滤器是有机物、微生物、热原物质集中的地方，活性炭吸附了有机物、悬浮粒子，不仅富集了微生物，而且造成了微生物生长的有利条件。巴氏消毒的程序一般为80下2小时，由热交换器将水加热至80以上，然后用泵进行局部循环，在80以上热水作用下微生物被杀菌，已吸附有机物及细菌内毒素被解吸附。在消毒程序结束时再进行反冲，不仅有效地消除了微生物的污染，而且起到了将活性炭再生的作用。 第53页，共127页。反渗透系统

27、Reverse Osmosis（RO）定义： 用足够压力使溶液中溶剂通过反渗透膜分离出来。和自然渗透方向相反，故称反渗透。作用原理是扩散和筛分，是纯化水系统核心设备。性能特点： 它主要负责脱除水中的可溶性盐份、胶体、有机物及微生物等，它可以去除水中的97%以上的离子，还能有效去除TOC及内毒素，TOC去除率达到90%。 反渗透膜组件采用芳香族聚酰胺复合膜，孔径很小，大都 10 10 10 （ 10埃），它具有极高的脱盐能力。反渗透系统包括高压泵、反渗透膜组、清洗系统及控制仪表第54页，共127页。反渗透系统膜材质：目前市场上，膜材料主要为醋酸纤维CA和芳香聚酰胺PA类 醋酸纤维膜：主要是因为其

28、耐氯，所以还是经久不衰。但是其适合的pH范围小，易水解 芳香聚酰胺膜：进水几乎不能有氯，只能通过各种预处理除氯。 第55页，共127页。反渗透系统膜规格型号：4040 4英寸 40英寸 单膜回收率15% 产水0.25T8040 8英寸 40英寸 单膜回收率15% 产水1T系统配置：一级多段流程：如果一次过滤达不到回收率要求（一级65-75% 二级75-85%），可采用多段串联过滤。每段的有效横截面积递减。 2段：2：1 3：2 三段：4：2：1多级流程：当一级流程不能达到出水水质要求（一级一般在20s/cm ），将一级流程的产品水再送入另一个反渗透单元。 膜组件的排列形式可分为串联式和并联式。

29、 第56页，共127页。EDI系统定义： EDI即连续电除盐（Electro deionization），是利用混和离子交换树脂吸附给水中的阴阳离子，同时这些被吸附的离子又在直流电压的作用下，分别透过阴阳离子交换膜而被去除的过程。 性能特点： 把传统的电渗析技术ED和离子交换技术IE有机地结合起来，是一种无需使用酸碱、利用直流电源从原水中连续去除离子，连续制取高品质纯水的过程。EDI技术主要用于反渗透（RO）产水的深度除盐，目前已广泛地应用在电子、电力、生物、制药、化工等诸多领域，是传统混床工艺的最佳取代技术，它的出现是水处理技术的一次革命性的进步，标志着水处理工业最终全面跨入绿色产业的行列。

30、 第57页，共127页。EDI系统EDI系统组成：EDI水泵 EDI模块 控制系统 监控、计量系统 纯水罐EDI模块组成：模块 正负电极 阳离子交换膜 阴离子交换膜 阴阳离子交换树脂 第58页，共127页。EDI系统工作原理：阴离子交换膜只允许阴离子透过，不允许阳离子透过；而阳离子交换膜只允许阳离子透过，不允许阴离子透过。在一对阴阳离子交换膜之间充填混合离子交换树脂就形成了一个EDI单元。阴阳离子交换膜之间由混合离子交换树脂占据的空间被称为淡水室。将一定数量的EDI单元罗列在一起，使阴离子交换膜和阳离子交换膜交替排列，并使用网状物将每个EDI单元隔开，形成浓水室。在给定的直流电压的推动下，在淡

31、水室中，离子交换树脂中的阴阳离子分别在电场作用下向正负极迁移，并透过阴阳离子交换膜进入浓水室，同时给水中的离子被离子交换树脂吸附而占据由于离子电迁移而留下的空位。事实上离子的迁移和吸附是同时并连续发生的。通过这样的过程，给水中的离子穿过离子交换膜进入到浓水室被去除而成为除盐水。 第59页，共127页。后处理单元主要设备：紫外线杀菌器 微孔过滤器 列管式换热器（双管板）第60页，共127页。后处理单元主要设备功能1.紫外线杀菌器 波长在200-300nm紫外线具有灭菌作用，其中波长为254-257nm波段灭菌效果最好，可杀灭纯化水中可能余留的细菌特点：紫外杀菌速度快、效率高、效果好，一般经3kW

32、 的紫外线照射10s 后，对水中大肠杆 菌的去除率达98左右； 紫外线照射不会改变水的物理、化学性质，对纯水不会带人附加物所引入的污染； 能适用于各种水的流量下使用，操作简单，使用方便，只需定期地清洗石英玻璃套管 即可； 体积小，轻便，耗电低，寿命长。 第61页，共127页。后处理单元主要设备功能1.紫外线杀菌器 组成部分： 紫外线杀菌装置由外筒、杀菌灯、石英套管及电气设施等组成。外筒由铝、镁合金或不 锈钢等材料制成。其圆筒内壁要求有很高的光洁度，要求其对紫外线的反射率达85左右。 杀菌灯为高强度低压汞灯，可放射出波长为253.7nm 的紫外线，这种波长紫外线的辐射 能量占灯管总辐射能量的80

33、以上。为保证杀菌效果，要求其紫外线照射量大于3000 W s/ cm ， 灯管寿命一般不短于7000h。 紫外线的灯管是石英套管。这是由于石英的污染系数小，耐高温，且石英套管对 253.7nm的透过率高达90以上。价格高，易碎 紫外线杀菌装置的电气设施包括电源显示、电压指示、灯管显示、事故报警、石英计时 器及开关等。 对紫外杀菌器的质量要求有两点，即：一定要保证99.9的杀菌率；当纯化水通过 该装置后，电阻率降低值不得超过0.5M cm(25)；第62页，共127页。后处理单元第63页，共127页。后处理单元主要设备功能2.微孔过滤器0.22m微孔过滤器,目的是过滤被紫外线杀灭的细菌尸体及颗粒

34、。第64页，共127页。后处理单元主要设备功能3.列管式换热器工作原理：用80以上的热水循环12小时，采用这一消毒手段的纯化水系统，其微生物污染水平通常能有效地控制在低于50CFU/mL的水平。巴氏消毒能有效地控制系统的内源性微生物污染。设备和管道 列管式换热器（双管板）其为双管板结构，双管板换热器管子的两端分别连接在两块管板上，两块管板之间留有一定的空间，并装设开孔接管。当管子与一侧管板的连接处发生泄漏时，漏入的流体在此空间内收集起来，通过接管引出，因此可保证壳程流体和管程流体不致相互串漏引起交叉污染。双管板换热器主要用于严格要求参与换热的两流体不互相串漏的场合。第65页，共127页。后处理

35、单元其他消毒方式臭氧消毒1原理利用臭氧发生器产生的臭氧直接对水系统进行消毒，具有极强氧化能力，对微生物如病毒，芽孢有很强杀伤力；臭氧渗入细胞壁破坏细菌有链状结构致细胞死亡。2臭氧制取方法空气电离 水电解 紫外线3缺点臭氧需要消除，否则可能影响产品品质；需要去除臭氧，很难通过FDA 化学消毒：如双氧水，甲醛，次氯酸钠，多用于前处理阶段第66页，共127页。系统设备管道1.设备管道的材料 无毒、耐腐蚀、易于消毒材质 宜采用内抛光不锈钢管道(304、316L、321 等型号)2.管道的系统设计要求管道的设计和安装应避免死角、盲管：不循环的支管长度应尽量短，其长度不大于 2倍管径。保持循环：循环附加水

36、量为使用水量的 30%100%。干管流速为 1.53m/s。 管路上有一定的倾斜度，便于排放存水 0.1-0.3%储罐和管道要规定清洗、灭菌周期进入储罐的空气经过过滤：贮罐须安装0.2疏水性呼吸器3.阀门形式要求因隔膜阀便于去除阀体内的溶解杂质，微生物不易繁殖，应采用隔膜阀、T型阀。盖米 第67页，共127页。系统设备管道零死水段使用点死段第68页，共127页。纯化水质量标准 纯化水是制药生产及其重要的原料。在制药工业中制备纯化 水与其他工业制备纯化水的不同点就是增加了对微生物、 内毒素地控制。制药纯化水的质量指标如下：1、总有机碳、细菌内毒素、微生物限度、PH、电导、易氧化物、重金属、硝酸盐

37、、亚硝酸盐、氨等。2、其中微生物、细菌内毒素二个指标在设计制水工艺流程时就要给予考虑，通过每一道过滤流程得以减持和抑制，最后在供水循环管道中完全得以控制。第69页，共127页。纯化水水质标准序号参数名称中国药典(2010年版）欧洲药典(EP6.0)美国药典(USP32)1来源为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。由符合法定标准的饮用水经蒸馏、离子交换或其他适宜方法制得为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。2性状无色澄清液，无臭、无味清澈无色的液体3酸碱度符合规定4硝酸盐0.000006%0.2ppm5亚硝酸盐0.0

38、00002%6氨0.00003%7易氧化物符合规定符合规定8不挥发物0.1mg/l9 重金属0.00001%0.1ppm10 微生物限度100个/ml100个/ml100个/ml11 铝盐10ppb(用于生产渗析液时需控制此项目)10ppb(用于生产渗析液时需控制此项目)12 总有机碳0.5mg/l0.5mg/l0.5mg/l13 电导率5.1s/cm(25)5.1s/cm(25)1.3s/cm(25)14 细菌内毒素0.25I.U./ml（生产渗析液时需控制此项）0.25I.U./ml第70页，共127页。新版GMP对纯化水的要求2010版GMP (第5章，第六节制药用水）第九十六条制药用水

39、应当适合其用途，并符合中华人民共和国药典的质量标准 及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的 通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯 化水可采用循环，注射用水可采用70C以上保温循环。第一百条应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射

40、用水管道进行清洗消毒，并有相关 记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处 理。第71页，共127页。GMP认证检查要求-GMP认证检杳102条款*3401纯化水的制备、 储存和分配应能防止微生物的滋生和繁殖。-由“一般项”改为“关键项”，可以看出 在符合质量标准的同时，更强调了对微生 物的控制。 2010新版药典采用更科学的分析方法来检测水 质质量，引入电导和TOC等检测指标。 2010新版GMP引入“质量源于设计”理念。 2010新版GMP强调纯化水的制备、储存和分配的 核心是防止微生物的滋生。 2010新版GMP强调标准操作规程在系统清洗消毒 和微生物污染达到

41、警戒限度、纠偏限度时的重 要性。 第72页，共127页。生产管理卫生管理物料管理设备管理安全生产三、生产过程工艺管理和质量控制第73页，共127页。生产管理第74页，共127页。（一）、生产的相关一些要领1、洁净区分为：A、B、C、D四个级别。2、进入洁净区的更衣室不同级别要分开，并且更衣室气锁间两侧的门采用连锁装置，两侧的门不能同时打开。3、洁净区使用的工具、清具应选择：无脱落、易清洁、易消毒、清洁力强、不生锈、不长霉 。4、洁净区不得使用固态清洁剂和消毒剂（如洗衣粉等），必须使用液态的如（洗衣液、洗洁精等）。5、洁净区内生产状态下不得将洁具放在生产岗位上。6、地漏：在生产状态下不得打开地漏

42、罩，洁净区须每天用纯化水液封 每周用0.1%新洁尔灭等消毒剂液封（消毒剂要每月更换防止耐药菌株产生）。7、传递窗（传递间）：必须互锁，不得两扇门同时开启。第75页，共127页。（一）、生产的相关一些要领8、进入生产岗位后，先查看本岗位的“生产”状态牌，再按照交接班记录和生产记录规定的生产任务实施生产操作。9、操作工在生产时，应坚守岗位，精心操作，不得随意离岗，不得串岗，不得随意换岗，不得做与生产无关的事情。 10、进入生产操作时，应严格遵循操作程序进行操作，不得随意更改操作程序，遗漏操作步骤。11、不得触动与本岗位无关的其他设备，开关等，不得使用与本人工作无关的计量仪器、生产用具。 12、第7

43、6页，共127页。（二）、操作人员的污染及减少污染的方法和措施1、人是洁净区内最大的污染源，严格控制洁净区人数是控制污染的有效手段之一，故根据洁净厂房设计规范要求对洁净区面积进行计算，按照人员密度不大于规定值的原则设计。外来人员进入车间，凭QA签发的“非生产人员进入洁净区审批表”在车间值班室取参观服装，按人员进入生产区SOP进入车间，在相关人员的陪同下，按已批准的允许人数进入洁净区（为减少污染应该尽可能的让参观人员通过走廊和玻璃墙参观）。2、进入洁净区的人员，不化妆、不佩戴饰物（手表、项链、戒指等），有传染病及体表有伤口等人员不得进入洁净区。3、人员有身体不适合生产的状况要主动报告。第77页，

44、共127页。（二）、操作人员的污染及减少污染的方法和措施第78页，共127页。1、每个月需对洁净区空间进行臭氧消毒，每年甲醛熏蒸2、温湿度要求：文件规定根据产品及操作的性质制定适宜的温湿度。3、压差要求：洁净级别要求高的区域对相邻的洁净级别要求低的区域呈相对正压；相邻不同级别空间的静压差绝对值、洁净室与非洁净区的压差应10Pa，必要时相同洁净级别的不同功能间还应有适当的压差梯度。4、应对洁净区悬浮粒子、浮游菌、沉降菌进行监控。根据不同级别制定不同监测频次。（三）洁净区日常监控管理第79页，共127页。四、生产前确认（一）生产前确认：关键在于确认无上批遗留物和无与本批生产无关的物品，它可以分为以

45、下六个方面的确认：1、文件确认2、物料、中间产品、成品确认3、清场卫生确认4、设备、仪器、仪表确认5、状态标志确认 6、生产环境确认第80页，共127页。四、生产前确认文件确认： 批生产指令已收到 工艺规程已收到 岗位SOP已收到 品种操作卡已收到 批生产记录已收到第81页，共127页。四、生产前确认设备、仪器、仪表确认：设备完好、运行正常阀门处于正常位置管道无跑冒滴漏计量器具在有效期范围内容器具已准备好第82页，共127页。四、生产前确认状态标识的确认：生产品种状态标志已换上批清场副本已入批记录设备状态标志已换容器具挂签已准备好第83页，共127页。四、生产前确认物料、中间产品、成品确认品名

46、、规格与生产指令一致原辅料内包装应无污染，外观性状应合格，无异味、结块、发霉，色泽应符合规定、液体应无混浊，有霉斑或异物的应作为不合格品退回仓库，不得投料；应有盖同意使用章的合格检验报告并在有效期内数量能满足本批生产需要第84页，共127页。四、生产前确认清场确认：工作区、容器具及设备处于清洁状态无上批遗留物无任何与本批生产无关的物品或文件第85页，共127页。四、生产前确认生产环境确认：确认生产区温度符合要求确认生产区相对湿度符合要求确认生产区压差符合要求确认生产区悬浮粒子、沉降菌、浮游菌符合要求第86页，共127页。五、生产管理要点 1、状态标志管理2、时效管理3、不合格品管理4、填写生产

47、记录的八大要求5、物料平衡6、生产过程中可能发生的异常情况或偏差及处理原则第87页，共127页。五、生产管理要点(一)状态标志管理车间内状态标志主要有以下几种：(1).消防安全状态标志:灭火器状态标识、安全门标识、消防栓状态标识(2).区域状态标志：房间和局部区域状态标志两种，局部区域状态标志如洁具的已清洁区与待清洁区、仓库的合格品区和不合格品区，灭菌岗位的已灭菌区和未灭菌区，灯检岗位的已灯检区和未灯检区。(3).设备状态标志：设备状态标志有以下三类：设备铭牌、设备管理卡、运行牌（运行牌分5种：运行中、清洁待用、停用、待维修、消毒）。(4).容器状态标志。(5).仪器仪表、计量器具状态标志、(

48、6). 管道状态标志：与设备连接的主要固定管道应有能标明物料名称、流向的状态标志第88页，共127页。五、生产管理要点(7).物料状态标志：物料、中间产品、成品状态标志a、物料状态标志有：原料、辅料货位卡；包材货位卡等b 、中间产品状态标志有：已灭菌、未灭菌状态牌；已灯检、未灯检状态牌等c 、成品状态标志有：成品货位卡有合格、待检、不合格三种合格状态用绿牌；待检状态用黄牌；不合格状态用红牌。(8).生产品种状态标志：品名、规格、产品批号、计划产量、生产日期 内容应随生产改变而及时更换(9).清洁状态标志：设备上已有外，其他容器具、工具、洁具也应有清洁状态标志，（清洁待用、未清洁、待清洁等）(1

49、0).清场状态标志：清场合格后在该功能间内挂上本批清场副本。(11)废弃物状态标志：可回收废弃物、不可回收废弃物、危险废弃物第89页，共127页。五、生产管理要点（二）、时效管理（1）纯化水：纯化水(从制备到使用静止)保存时间不超过48小时，超时则废弃，纯化水系统在线清洗到使用，不宜超过24小时（2）药液从配制开始到灭菌间隔时间整个过程的每个工序应制定适宜的生产时效，并经过验证。第90页，共127页。五、生产管理要点（三）、不合格品管理：1、不合格原辅料不准投入生产2、不合格半成品不得流入工序3、不合格成品不准出厂4、发现不合格原料、辅料包装材料：立即将不合格品隔离于规定的存放区，挂上明显的不

50、合格牌，通知生产管理人员会同现场QA进行根据具体情况进行相应的处理，必要时通知生产部及质管部决定处理程序。第91页，共127页。五、生产管理要点（四）填写生产记录的八大要求：1）内容真实，数据完整，记录及时，不得作假。2）字迹清晰，不得用铅笔填写。3）不得撕毁或任意涂改，需要更改时不得使用涂改液，应划去在旁边重写，并在更改处签名，并使原数据仍可辩认。并使记录保持整洁。4）按表格内容填写齐全，不得留有空格。如无内容填写时要用“-”表示，内容与上项相同时应重复抄写，不得用“”或“同上”表示。5）品名、规格不得简写。6）与其他岗位有关操作记录应做到一致性、连贯性。7）操作者、复核者姓名应填全，不得只

51、写姓或名，应由本人签名，不得代写。8）填写日期一律横写，并不得简写。应写成XXXX年XX月XX日。9）自动记录的文件应归档。第92页，共127页。五、物料平衡1 产品物料平衡管理制度，在药品生产管理规范（GMP）中一项极为重要的管理制度，是GMP认证必须具有的管理制度。2 产品物料平衡管理制度执行好坏直接影响产品质量。3产品物料平衡管理制度是生产部门、质量部门经常性实际具体做的职责。第93页，共127页。4物料平衡检查程序4.1每批产品在各工序完毕后，由车间管理人员根据理论投料及实际产量计算各工序产品收率，按产品的产品收率要求进行物料平衡检查。4.2产品收率达到规定要求时，车间管理人员在各工序

52、批生产记录上审核签字。4.3产品收率不在规定范围时，车间管理人员必须查明该工序影响因素，再得出合理解释，确认无潜在质量事故后，按正常产品处理。若存在质量事故，则应向车间主任反映，书面提出处理申请，报送质量部将最终处理意见及处理记录归入批生产记录。第94页，共127页。五、生产管理要点六、生产过程中可能发生的异常情况或偏差包括：1 、物料泄漏或物料平衡超出规定范围（包括中间体、成品及包装材料）。2、 生产过程工艺条件（时间、温度、压力等）控制发生偏移、变化。3、 生产过程中出现不能满足工艺要求的水、电等的供给或设备出现异常情况（如停电、停水等），可能影响产品质量。第95页，共127页。五、生产管

53、理要点4、 产品质量（含量、外观、工序加工）发生偏移；5、 中间体或成品与规定标准要求有偏差。6、标签实用数、剩余数、残损数之和与领用数发生差额7 、超出生产时效。8 、其它偏差或异常情况。第96页，共127页。五、生产管理要点偏差及异常情况处理原则：1、 确认偏差不影响产品最终质量时，无潜在质量事故、混淆或污染可继续生产或采取补救措施后继续生产。2、确认偏差可能影响产品质量时，应采取防护措施并对产品逐个检查，确认产品质量不合格的应做报废或销毁处理。3、确认偏差可能影响本批次前后生产批次的产品，则必须立即通知QA主管，采取措施停止相关批次的放行，直至调查确认与之无关方可放行。4、偏差处理审批：

54、由质量管理部门负责确认。5、偏差处理记录:所有有关处理的记录均应归档备查。 第97页，共127页。卫生管理第98页，共127页。卫生管理-清场管理 一、清场管理1 应清场情况1.1每个生产阶段结束后；1.2中途停产 一 个工作日；1.3每个批号的产品生产完成后；1.4 更换产品时 第99页，共127页。卫生管理-清场管理2清场的内容及要求：2.1 工作间内无前次产品遗留物；2.2 地面、门窗、风管、墙面、开关箱外壳无积灰、污垢；2.3 使用过的工具、容器、衡器无异物，无前次产品的遗留物；2.4包装工序多余的标签及包装材料应全部按规定处理；2.5作业区不得存放与生产无关的杂物，各工序的生产不合格

55、品、废弃物应按规定处理好，填写、整理好生产记录；第100页，共127页。卫生管理-清场管理3设备的清洁：清洗前必须首先切断电源；然后按各设备清洁操作规程操作。4 岗位作业区的清洁：按照各岗位清洁操作规程操作。5工具、容器的清洁：一律在指定清洁区域进行，用饮用水清洗干净。6 门窗、墙壁、风管、地面、灯具等的清洗：一律先用干抹布擦掉其表面灰尘，再用饮用水浸湿抹布擦抹直到干净，擦抹灯具时应先关闭电源第101页，共127页。卫生管理-清场管理7清洁记录纳入批批生产记录。8检查方法：根据各工序清场工作记录的内容、岗位清洁规程、设备清洁规程规定的内容进行检查、验收。9 清场结束后，清场者及时填写岗位清洁记

56、录，并通知指定车间管理员复查、QA监督员进行清场检查，合格后发放“已清洁”状态标志，清场人员将状态标志插在工作区的指定位置。如检查不合格，不得挂“已清洁”标志，要重新清场直到合格为止。10凡清场合格的工作区，必须挂上“已清洁”标志，没有清洁合格的岗位不得进行下一批产品生产。 第102页，共127页。卫生管理-工艺卫生 二、工艺卫生 1原辅料的卫生 1.1原辅料包装要求完好，各种标记齐全，符合标准，有检验合格证方可进入车间。 、1.2 原辅料存放在规定区域，按照品种、规格、批号、码放整齐，有状态标记。1.3 原辅料进入操作间，应码放在操作人员使用的规定位置，不能随处堆放。 1.4 工作结束后，应

57、将剩余原辅料整理、包装好（封口），要及时结料、退料。工作区域不允许存放多余的物料，避免交叉污染。 第103页，共127页。卫生管理-工艺卫生2 生产过程的卫生 2.1 各药品生产车间、工序、岗位应根据品种及生产要求建立相应的清洁规程。主要内容包括：清洁范围，清洁实施的条件，清洁所用的设备，清洁设备的清洗，清洁设备的存放等内容，以保证药品生产过程卫生状态良好。2.2 不得存放与药品生产无关的物料或杂物。2.4 生产中使用的各种器具，容器应清洁，表面不得有异物、遗留物。第104页，共127页。卫生管理-设备卫生3设备卫生 3.1 机器、设备、管道应按照规定的设备操作、维护、保养规程定期检查、维修、

58、清洗、保养。3.2 设备主体要清洁、整齐，无跑、冒、滴、漏，做到轴见光，沟见底，设备见本色。设备周围要做到无油垢、无污水、无油污及杂物。3.3设备表面与加工的物料接触后不得发生反应。第105页，共127页。卫生管理-设备卫生3.4要求所有的管道要表明输送的介质内容和流向。 3.5不用的工具不得散放在生产区域内，应存放在指定的工具柜内，整齐码放，专人保管。 3.6 管道安装要充分考虑到清洁、消毒的方便，不得有盲端、死角。3.7管道要留有消毒、清洁口，并且有一定的倾斜度以保证排空。最好是选用卡箍式快装管道，要求材质光滑，无异物脱落，不与介质发生反应。第106页，共127页。物料管理第107页，共1

59、27页。物料管理-称量管理称量管理1称量前：1.1仔细检查称量所用的计量器具是否清洁，是否摆放平整，计量范围是否与称的量相符；每个计量器具上有无年检合格证，是否在规定的年检有效期内。1.2称量人员在称重前应对使用的天平和秤等计量器具进行校正，并做好校正记录。1.3称量所用的盛装容器，取料器具应清洁，容器外应无原有的任何标记，应符合要求。1.4称量人仔细核对原辅料的品名、规格、批号、原辅料的物理外观等内容，确定无误后，方可进行称量。第108页，共127页。物料管理-称量管理2称量：2.1车间称量操作必须严格执行双人复核制度，即一人称量，一人复核。2.2称量方法用递加法，先称皮重即空容器的重量，接

60、着加入原辅料后，再称毛重，最后是计算出原辅料的净重。亦可使用递减法2.3称量过程中所用称量器具要每种物料一个，不得混用，以避免造成交叉污染。2.4称好的原辅料放入规定的容器中，并及时做好各种相关记录、台帐。3称量后：3.1称量完成后,称量人员应将剩余的原辅料退回原辅料原位置。3.2物料退回到物料原位后应填写物料货位卡,确保物料帐货卡相符。第109页，共127页。物料管理-领料、退库领料、退库4 发放4.1按车间领料单进行发放物料，所发放的物料必须保证外包装整洁。4.2 发放时应由发放人与领料人互相核对，双方签字，并及时登记货位卡。5领用5.1 物料使用车间凭领料单领料，领用人填写车间物料台帐。