-抗菌药物管理及合理应用-1

1、 陈 佰 义 关注抗感染药物临床管理及合理应用细菌耐药及临床对策抗感染药物发展简史1929 Alexander Fleming 发现青霉素 Howard Florey 和 Ernst Chain分离获得青霉素， 用于动物试验。 青霉素首次用于救治战伤 患者，拯救了 许多人 的生命。1950s 大量抗生素用于临床。A poster from World War II, dramatically showing the virtues of the new miracle drug, and representing the high level of motivation in the coun

2、try to aid the health of the soldiers at war.Discovery of Antibacterial AgentsCycloserineErythromycinEthionamideIsoniazidMetronidazolePyrazinamideRifamycinTrimethoprimVancomycinVirginiamycinImipenem19301940 195019601970198019902000PenicillinProntosilCephalosporin CEthambutolFusidic acidMupirocinNali

3、dixic acidOxazolidinonesCecropinFluoroquinolonesNewer aminoglycosidesSemi-synthetic penicillins & cephalosporinsNewer carbapenemsTrinemsSynthetic approachesEmpiric screeningNewer macrolides & ketolidesRifampicinRifapentineSemi-synthetic glycopeptidesSemi-synthetic streptograminsNeomycinPolymixinStre

4、ptomycinThiacetazoneChlortetracyclineGlycylcyclinesMinocyclineChloramphenicol“Close the book on infectious disease”“Infectious disease will be with us for the foreseeable future”US Surgeon General William Stewart, 1969Harvard Medical School Mary Wilson, 1998抗生素时代感染仍是人类健康的主要“杀手”IIIIIIII新出现或“再出现”的感染性疾

5、病 emerging and re-emerging infectious diseasesHIV/AIDS、Ebola、Hantavirus新型肝炎、新型克雅病（疯牛病）大肠杆菌O157、霍乱O139环孢子菌病、隐孢子菌病、人类Ehrlichosis肺结核、疟疾、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热和登革出血热免疫抑制患者机会性真菌和呼吸道病毒性肺炎细菌耐药愈演愈烈PRSP、MRSP、MRSA/MRSE、VRE、VISA/VERA ESBL、ampC、SSBL、金属酶. MDR结核菌 美国因细菌耐药增加医疗费用超过40亿美元!抗菌药物耐药的基本规律PRINCIPLES OF ANTIBIOTIC RE

6、SISTANCE只要足够时间和应用足够多都会出现耐药耐药呈进行性-低水平、中水平到高水平耐一种抗菌药物的细菌容易对其它药物耐药一旦出现耐药，则下降和消失很慢(Levy SB. NEJM, 1998)临床关注的耐药问题Resistances of Clinical Concerns革兰阳性细菌金匍菌 MRSA, VISA, VRSAVRE (地理上差别)肺炎链球菌 青霉素和喹诺酮耐药 革兰阴性细菌肠杆菌科ESBLs喹诺酮,头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类碳青霉烯类非发酵菌(假单孢菌+/-不动杆菌)喹诺酮, 头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类,碳青霉烯类 Resistant bacteriaMutati

7、onsXXAntibiotic resistance: genetic events Susceptible bacteriaResistant bacteriaGene transfer Resistant StrainsRarexxResistant Strains DominantAntimicrobial Exposure xxxxxxxxxxSelection for Antimicrobial-Resistant StrainsCo-selection by common mechanism 对X敏感 (MIC 8 mcg/ml) 对X耐药 (MIC 64 mcg/ml)X 20

8、mcg/ML 对Y耐药 (MIC 64 mcg/ml)筛选出对X耐药菌株同时筛选出对Y耐药选择耐药X 偶然选择Y 对X敏感 (MIC MIC)仅在脑膜炎症时csf浓度均可达到抑菌水平（MIC）脑膜炎症时csf可达一定浓度脑膜炎症时csf浓度仍呈微量者（MICCmax:MICConcentrationTime (hours)MICAUC = Area under the concentrationtime curveCmax = Maximum plasma concentration依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同

9、细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、 daptomycin、甲硝唑多数-内酰胺类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶 链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药 主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC 主要参数 TMIC和AUCMIC主要参数 TMIC, PAE，T1/2 AUC/MIC 浓度依赖性经验性抗感染治疗药物选择 considerations in choosing antibiotic for empiric therapy选择哪种抗菌药物(which antibiotic?) 感染部

10、位的常见病原学(possible pathogens on site of infection) 能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement) 抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissue penetration) /耐药性(resistance pattern) /安全性(safety)/费用(cost)优化药代动力学/药效动力学(optimizing PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态( physiologic and pathophysiology) 高龄/儿童/孕妇/哺乳(advanced age/children/pregnant women

11、/breast feeding) 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunction/combined)其它因素(other considerations) 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程 老人感染特点易发生细菌感染常见肺炎、慢支、尿感、胆道感染、败血症常见菌：G-杆、金葡、肺球、肠球、真菌老人抗菌药药理肾功能减退，半减期长，血浓度高肝解毒功能降低组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌水量减少，药物在脂肪中浓度高白蛋白减少，游离药物多老人抗菌治疗宜用杀菌剂避免肾毒性药物有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时)不良反应多，且不易发现肝肾清除减退

12、剂量宜低、分次给药注意全身状态心功能、水盐平衡小儿抗菌药药理药物酶系不成熟，血浓度偏高肾发育不全，药物排泄减少胞外溶液量大，药物消除慢药物与血浆蛋白的结合松，游离药物多小儿抗菌治疗剂量宜低避免应用毒性明显的药物：氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、喹诺酮避免肌注孕妇抗菌药药理血容积大，肾血流量大，分布容积大剂量宜增，对药物毒性敏感药物通过胎盘，影响胎儿抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类FDA分类 抗微生物药A. 在孕妇中研究证实无危险性B. 动物中研究无危险性，但人类 研究资料不充分，或对动物有 毒性，但人类研究无危险性青霉素类头孢菌素类青霉抑制剂氨曲南美罗培南厄他培南红霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素两

13、性霉素B特比奈芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因C. 动物研究显示毒性，人体研究 资料不充分，但用药时可能患 者的受益大于危险性亚胺培南氯霉素克拉霉素万古霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶磺胺药氟喹诺酮利奈唑胺乙胺嘧啶利福平异烟肼吡嗪酰胺D. 已证实对人类有危险性，但仍 可能受益多氨基糖苷类 四环素类X. 对人类致畸，危险性大于受益 奎宁 乙酰异烟胺 利巴韦林哺乳妇女抗菌治疗授乳影响胎儿：磺胺、异菸肼、四、喹诺酮、红、甲硝唑安全：b-内酰胺类哺乳期患者抗菌药物的应用药物可自乳汁分泌，无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应哺乳期应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳乳汁中含量较

14、高喹诺酮、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺、甲氧苄啶、甲硝唑乳汁含量较低青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全肝功严重不全：将肝排泄抗生素减量50 换用以肾脏失活或者排泄为主的药物肾 功 不 全：CCr40-69ml/min-减少肾排泄药物剂量50，间隔不变 CCr10-40ml/min-减少肾排泄药物剂量50，双倍间隔 换用肝脏失活或者排泄的药物联 合 不 全：无合宜建议。平衡两者病变的程度肝功能减退时抗菌药物的应用药物对肝脏的作用肝病时应用大环内酯类自肝胆系统清除减少；按原量慎用减量应用，酯化物具肝毒性避免应用其酯化物林可类半减期延长，清除减少转氨酶增高

15、减量慎用氯霉素在肝内代谢减少，血液系毒性避免使用利福平可致肝毒性，可与胆红素竞争酶结合致 避免使用，尤应高胆红血症避免与异烟肼同用异烟肼乙酰肼清除减少，具肝毒性避免使用或慎用两性B肝毒性、黄疸禁用四，土严重肝脂肪变性避免使用磺胺肝内代谢，与胆红素竞争血浆蛋白结合， 避免使用引起高胆红素血症酮康唑、咪康唑肝内代谢灭活，肝病时灭活减少避免使用，或监测血药浓度慎用哌拉、阿洛肾、肝清除，肝病时清除减少严重肝病时间减量慎用噻肟、噻吩肾、肝清除，严重肝病清除减少严重肝病时间减量使用肝功能减退时适用的抗菌药-内酰胺类多粘菌类氨基糖苷类磷霉素万古霉素类 莫西沙星（child A/B）肾功能损伤者感染时抗菌药物

16、的选用可选用，按原治疗量或略减量 莫西沙星，红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、 美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、 乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可选用，剂量需中等度减少者 青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP*避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者四环素类*、呋喃妥因、萘啶酸*在

17、血药浓度监测条件下应用*除多西环素外内生肌酐清除率男 140 年龄血肌酐标准体重(kg)72肾功能减退程度参考化验指标肾功能试验正常值轻度中度重度内生肌酐清除率9012050801050442血尿素氮(mmol/l)12.512.521.421.4血非蛋白氮14.32528.642.842.871.471.4(mmol/l)肾功能减退注：新 旧系数换算如下：血肌肝值0.0113mg/dl血尿素氮值2.8mg/dl血非蛋白氮1.4mlg/dl减 量 法轻度肾功能损伤2/31/2中度1/21/5重度1/51/10经验性抗感染治疗药物选择 considerations in cho

18、osing antibiotic for empiric therapy选择哪种抗菌药物(which antibiotic?) 感染部位的常见病原学(possible pathogens on site of infection) 能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement) 抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissue penetration) /耐药性(resistance pattern) /安全性(safety)/费用(cost)优化药代动力学/药效动力学(optimizing PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态( physiologic an

19、d pathophysiology) 高龄/儿童/孕妇/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunction/combined)其它因素(other considerations) 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程 选择抗菌药物时应考虑的其它因素 Other considerations in choosing Abx 杀菌和抑菌(Cidal vs static) 严重/复杂感染选杀菌剂 cidal for serious and com

20、picated infections 单药和联合(monotherapy vs combination)：静脉和口服(IV vs oral)疗程(duration)联合用药的理由协同作用铜绿假单孢菌菌血症补充单一用药的抗菌谱不足防止单药治疗中出现耐药The Duration of Antimicrobial TherapyBacteria loadClinical courseRecurrence 急性感染Acute infection慢性感染，疗程不足Chronic infection, duration not enough慢性感染，足疗程Chronic infection, durati

21、on enough临床决策 临 床 决 策证 据 病人资料 基础、临床、流行病学研究 随机对照研究（RCT） 系统综述 知 识病人/医生因素 文化信仰 个人价值 经验 文化程度外部的规定和限制 政策法律 社会标准 时间 医药费报销指 南伦 理 道 德寻找新的抗感染药物 -新药越来越少限制人以外(畜牧业)使用 -减少对人类的影响加强抗感染药物的临床管理 -分级和分线合理使用抗感染药物 -优化抗菌治疗优化管理和治疗策略 -减少抗生素选择性压力加强医院感染的控制 -减少耐药菌株院内传播 细菌耐药的临床对策 -Measures to Resistance抗菌药物管理Antibiotic Managem

22、ent Strategies) 指南（Guidelines） 限制处方（formulary restriction） 抗生素轮换(Antibiotic Cycling) 抗生素替换/干预策略(substitution/intervention） 抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降阶梯治疗策略（De-Escalation Therapy 短程治疗策略(short-course therapy) 联合治疗（combination therapy） 优化药动学/药效学原则（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimi

23、crobial Decolonization Strategies） 优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy 指南(guideline)是优化治疗的有效手段 改善抗菌药物疗效 避免不必要使用抗菌药物 自动化抗菌药物管理系统 -应用计算机平台成功识别抗菌药物不良反应 -使不良反应发生率降至最低 1、Classen DC, Pestotnik SL, Evans RS, et al: Adverse drug events in hospitalized patients. Excess length of stay, extra costs, and

24、 attributable mortality. JAMA 1997; 277: 301-3064.2、Evans RS, Classen DC, Pestotnik SL, et al: Improving empiric antibiotic selection us ing computer decision support. Arch Intern Med 1994; 154:878-88493 优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy 限制处方（formulary restriction） 限制使用某种或某类抗菌药物做为一种策略有助于减少细

25、菌耐药 性、不良反应以及费用1 尤其在耐药菌感染爆发流行时有效，如同时加强感染控制措施和 对医生进行教育则效果更为明显 限制使用的抗菌药物常为广谱抗生素、快速出现耐药和容易出现 毒性者(如氨基糖苷类) 方法学问题-很难证明限制处方能从整体上控制细菌的耐药，限制 使用某种或某类抗菌药物使其耐药性减低，但非限制使用药物 则耐药性可能增加Kollef MH, Fraser VJ: Antibiotic resistance in the intensive care unit. Ann Intern Med 2001: 134:298-314 优化抗感染治疗策略 Optimizing antimic

26、robial therapy 在某一预定时间段对于某一用药指征病人采用某一方案，之后 的某一预定时间段对于同一用药指征病人换用另一种方案。出发点：轮换使用的药物可能有助于降低微生物对以前所用 药物的耐药性，使之在将来的治疗中更有效，减少某一抗生 素的选择压力 抗生素轮换策略(Antibiotics Rotation or Cycling） 1、Lavin BS: Antibiotic cycling and marketing in the 21st century: A perspective from the pharmaceutical industry. Infect Control

27、Hosp Epidemiol 2000; 21(Suppl): S32-S35 2、Gruson D, Hilber G, Vargas F, et al. Rotation and restricted use of antibiotics in a medical intensive care unit: impact on the incidence of ventilator-associated pneumonia caused by antibiotic-resistant gram-negative bacteria. Am J Respir Crit Care Med 2000

28、; 162: 837-843 3、Raymond DP, Pelletieetie, Crabtree TD, et al. Impact of a rotating empiric antibiotic schedule on infectious mortality in an intensive care unit. Crit Care Med 2001; 29: 1101-1108 优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy 抗生素干预策略(Antibiotics intervention)针对一定范围内出现的耐药细菌的爆发流行，以治疗耐药菌感

29、染、控制耐药菌流行为目的，策略性选择抗感染用药方案。针对ESBLS 的发生和VRE采取的措施主要包括减少三代头孢菌素的使用两个目的治疗感染/不诱导细菌耐药 用于进行抗生素干预药物选择：对主要（被干预）耐药细菌有效目的不同，选用药物不同。如针对不同目的选择对应药物。不应诱导出其他耐药菌优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy 轮换/替换(干预)有效！抗菌药物使用与细菌对该抗菌药物耐药性相关抗菌药物使用与其它耐药细菌增加相关抗菌药物轮换/替换导致耐药性改变对于耐药菌爆发流行采取干预策略有效抗菌药物轮换和替换（干预）策略？不使用抗菌药物并非总能使耐药性恢复

30、! 尽管少用，肠杆菌科细菌对链霉素耐药率约为20%数学模型不支持抗生素轮换使用! 在一组人群同时使用两种抗生素的环境中，轮换效果不佳关注一种病原体而忽视对其它病原体的影响! 挤气球现象可能仅报道了阳性结果，而未报告阴性结果! -即使阳性结果并非一定归结于轮换使用本身!抗感染药物轮换使用尚有诸多问题承待回答! ？抗菌药物轮换和替换（干预）策略？多药耐药质粒和共同耐药使经验性轮换药物的选择变成非常棘手 单个质粒可携带12种以上耐药基因 设计轮换方案的复杂性与日俱增 选择何种抗生素? 根据药物的敏感性选择适宜的抗生素 对院内菌群变化及耐药模式进行同期细菌监测，并且有效地调整!每次轮换的持续时间为多长

31、?!鼓励所有的医生对相同的指征采用相同治疗？轮换是否导致多药耐药菌的蓄积？轮换是否会造成选择性压力扩散？抗感染药物轮换使用尚有诸多问题承待回答!.Time courseNo simplistic policy (homogenous protocoles)Homogenous protocolRotation/Cycling Mixing抗菌药物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制处方（formulary restriction） 抗生素轮换(Antibiotic Cycling) 抗生素替换/干预策略(substit

32、ution/intervention） 抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降阶梯治疗策略（De-Escalation Therapy 短程治疗策略(short-course therapy) 联合治疗（combination therapy） 优化药动学/药效学原则（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 优化抗感染治疗 Optimizing antimicrobial therapy Avoiding the adverse outcom

33、es of resistanceindividual patient perspective应用耐药可能性低的药物到位！治疗决定个体化耐药的可能性？病人的致病微生物？ 病人来源? 选择压力用当地的监测资料不越位！耐药交叉耐药资料确保治疗成功，降低病史！De-escalating strategy充分治疗？ vs 抗感染药物滥用？ 开始 选用能够覆盖可能病原体药物 联合治疗 细菌学结果阳性后改用窄谱抗菌药物 重症感染宿主因素Host factor免疫缺陷高龄疾病治疗临床疾病感染所致临床综合征中枢神经系统CNS医院获得性肺炎HAP呼吸机相关肺炎ventilator associated pneum

34、onnia菌血症Bacteremia肺炎pneumonia原发性或不明原因Primary or unknown严重软组织感染Severe soft tissue重症感染病原体和背景高致病性病原体High virulence pathogens金黄色葡萄球菌S. aureus铜绿假单孢菌P. aeruginosa化脓性链球菌S. pyogenes医院获得性感染Nosocomial infections病人因素Patient factors免疫缺陷Immunocompromized病情危重Critically ill病原体因素Pathogen factors高致病性和/或难治性微生物Virulen

35、t and / or difficult to treat organismsSepsisSIRS plus Documented Infection 重症感染？Severe SepsisSepsis plus organ failureSeptic shockSevere sepsis and Hypotension despiteadequate ressucitationSIRSat least 2 of the followingT38C or 90 beats/ minRR 20 breaths/minWBC 12,000 cells/ml, 10% immature formsAC

36、CP/SCCM consensus conference 1992抗菌药物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制处方（formulary restriction） 抗生素轮换(Antibiotic Cycling) 抗生素替换/干预策略(substitution/intervention） 抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降阶梯治疗策略（De-Escalation Therapy 短程治疗策略(short-course therapy) 联合治疗（combination the

37、rapy） 优化药动学/药效学原则（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 优化抗感染治疗 Optimizing antimicrobial therapy 抗菌治疗的疗程：8 vs. 15 Days of Antibiotic Therapy Ventilator-Associated Pneumonia前瞻,随机,双盲临床研究 51 法国ICUs至少进行机械通气48 hs药物由治疗医生选择 方案遵从ATS 指南主要观察指标 病死率 微生物学证实的感染复发 VAP发生后28天不用

38、抗菌药物的时间Chastre J, et al. JAMA. 2003;290:2588-2598. 8 vs. 15 Days of Antibiotic TherapyVentilator-Associated Pneumonia (contd)Chastre J, et al. JAMA. 2003;290:2588-2598. 抗菌药物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制处方（formulary restriction） 抗生素轮换(Antibiotic Cycling) 抗生素替换/干预策略(substitu

39、tion/intervention） 抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降阶梯治疗策略（De-Escalation Therapy 短程治疗策略(short-course therapy) 联合治疗（combination therapy） 优化药动学/药效学原则（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 优化抗感染治疗 Optimizing antimicrobial therapy 联合用药的理由协同作用铜绿假单孢菌菌血症补充单一用药的抗

40、菌谱不足！防止单药治疗中出现耐药？抗菌药物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制处方（formulary restriction） 抗生素轮换(Antibiotic Cycling) 抗生素替换/干预策略(substitution/intervention） 抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降阶梯治疗策略（De-Escalation Therapy 短程治疗策略(short-course therapy) 联合治疗（combination therapy） 优化药动学/药效学原

41、则（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 优化抗感染治疗 Optimizing antimicrobial therapy 药效学指标反映体内活性Pharmacodynamic Parameters（In Vivo Potency)0AUC:MICTMICCmax:MICConcentrationTime (hours)MICAUC = Area under the concentrationtime curveCmax = Maximum plasma concentratio

42、nBaquero & Negri. BioEssays 1997; 19: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press)Concentration (g/ml)Time post administration (h)CmaxMPCTmax MICWindow of selectionMICMPC(MIC of mutants)Resistant mutantSusceptible bacteria -内酰胺类优化暴露时间-Lactam: Optim

43、izing Exposure -内酰胺类中不同药物的最优水平不同 The optimum level of exposure varies for different agents within the -lactam class 杀菌所需%TMIC Required %TMIC for cidal: 40% for carbapenems 50% for penicillins 70% for cephalosporinsDrusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50. 抑菌所需%TMIC Required %TMIC for st

44、atic 20%. 30% 40% Drusano. Clin Infect Dis 2003;36(Suppl. 1):S42S50Maximizing TMIC提高剂量安全性前体增加给药频率延长输注时间 -内酰胺类优化暴露时间-Lactam: Optimizing ExposureDandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.Meropenem 500 mg Administered as a 0.5 h or 3 h InfusionMIC024680.11.010.0100.0Concentration(mcg/mL)Time

45、(h)Rapid Infusion (30 min)Extended Infusion (3 h)Treatment of Multidrug-resistant Burkholderia cepacia With Prolonged Infusion MeropenemMeropenem 2 g infused over 3 hours q 8 hTime (h)Concentration (mcg/mL)08162432400.1110100MIC = 16 mcg/mLTMIC exposure was 40% of the dosing interval at the MIC of16 mcg/mLKu