葡萄膜炎遗传机制研究课件

1、国人Behcet病和VKH综合征遗传学研究杨培增重庆市眼科研究所眼科学重庆市重点实验室重庆医科大学附属第一医院研究背景 葡萄膜炎是一类重要的致盲眼病多发于中青年反复发作 、治疗棘手占致盲眼病15%眼科的顽症多为不可治盲美国：200-300万中国：300-500万中国最常见的两类葡萄膜炎1752例葡萄膜炎患者BD患者占 16.5%； VKH综合征患者占15.9%Yang P, et al. Curr Eye Res 2005; 30:943-948.两类最常见的致盲性葡萄膜炎1214例葡萄膜炎患者(1892只眼），355只盲眼BD致盲眼128； VKH综合征致盲眼73 双眼致盲56.6% 杨培增

2、等. 中华眼底病杂志 2002;18:253-255.Behcetss disease (BD) Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) 综合征 研究背景 BD和VKH综合征的发病机制 截至目前，发现的BD和VKH综合征遗传变异仅能解释小部分的遗传基础 I. Behcet病的遗传机制研究II. VKH综合征的遗传机制研究 建立起国际上单一机构葡萄膜炎最大样本库 研究领域. Behcet病（BD）的遗传学研究研究对象: BD患者: 1100 正常对照: 5600 研究方法: GWAS、Sequnome Massarray、 TaqMan Probe、PCR-RFLP assay结

3、果：对55个免疫相关的基因与BD进行了研究 发现26个基因与疾病相关STAT3: rs2293152 GGIL-23R: rs17375018 GG STAT4: rs897200 A SUMO4: +438 C/T CCUBAC2: rs9513584 G CD40: rs4810485 TTJAK1: rs3790532 AADHCR7: rs12785878 TT TLR-2: rs2289318 CCTRAF5: rs12569232 GGmiRNA-196a2: rs11614913 TT 16/26 基因的基因型/等位基因频率在BD患者中显著升高IL-12B: rs3212227

4、CCTLR7: CNV1IL17F: CNV2 IL23A: CNV2C4: CNV2MCP-1: -2518A/G AA TGFRB3: rs1805110 CCFCRL3: -110 A/G AAPDGFRL: rs17633132 TMIF: rs755622 GGCCR1/CCR3: rs13075270 CTNFAIP3: rs9494885 TTmiR-146a: rs2910164 CCTRAF3IP2: rs13210247 AAmiR-182: rs76481776 CC10/26基因的基因型/等位基因频率在BD患者中显著降低 全世界共发现与BD病相关基因77个GWAS 研究

5、发现 STAT4基因上的多个SNP与国人BD显著相关 STAT4位点rs897200与BD显著相关 P= 6.210-9; OR=1.45 AA 型个体STAT4表达升高 AA型个体IL17 的mRNA表达升高 AA型个体IL-17表达显著升高Hou S, Yang P. Arthritis Rheum-us 2012, 12:4104-4113. (IF=7.477)我们研究发现miR-146a的rs2910164 位点与BD具有强相关性 miR-146a位点rs2910164 与BD强相关 P= 1.2 10-5; OR=0.61 GG 型miR-146a表达升高 IL17和TNF-表达

6、CC 型显著低于GG型Zhou Q, , Yang P. Ann Rheum Dis 2014;73:170-176. (IF=9.111)发表SCI论文Ann Rheum Dis 2014;73:170-176; 2010;69:1325-1328Arthritis Rheum 2013;65:2963-70; 2012;12:4104-4113.Ophthalmology 2015 ;122(3):518-23; 2012 ;119:2514-2518.Hum Mutat 2013;34:7478.Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015 ;56(3):1517-23

7、.Invest Ophthalmol Vis Sci 2012;53:538-541Hum Genet. 2012 2012;131:18411850.J Mol Med (Berl). 2014 Sep;92(9):961-7.Rheumatology 2012;51:47-51Arthritis Res Ther 2012:14;R70 Curr Eye Res 2012;37:312-7 Mol Vis 2008; 14:2136-2142 Clin Immunol Invest 2008;129:170-175Hum Immunol 2010;71:79-82 / 2010;71:72

8、3-726. VKH综合征的遗传学研究研究对象: VKH患者: 1600 正常对照: 5600 研究方法: GWAS、Sequnome Massarray、 TaqMan Probe、PCR-RFLP assay结 果：对39个免疫相关的基因与VKH综合征 进行了研究，发现17个基因与 疾病相关CTLA-4: +49A/G ACGGTNFAIP3: rs9494885C FGFR10P：rs2301436OPN: rs4754 TT STAT4: rs7574865 TTTRAF5: rs12569232 G TNIP1: rs17728338GGPTPN22: rs2488457 CCIL2

9、3R-C1orf141: rs117633859 GADO-ZNF365-EGR2: rs442309 T10/17基因的基因型/等位基因频率显著升高IL-17F: rs763780 CJAK1: rs310230 G rs310241 TMIF: rs755662 GG G PDCD1: CCLEC16A: AA miR-182: rs76481776 CCC4A: CNV 2 7/17 基因在的基因型/等位基因频率显著降低全世界共发现与VKH综合征相关基因19个HLA-DRB5/DQA1, IL23R/C1orf141, ADO/ZNF365/EGR2 三个基因区与VKH综合征显著相关 （

10、P 10-8）Hou S, , Yang P. Nat Genet. 2014;46(9):1007-11. (IF=29.648) IL23R基因区SNP rs117633859 影响IL23R基因转录IL23R 表达于人虹膜和睫状体EGR2均表达于人虹膜、睫状体和脉络膜C1orf141、ZNF365 和 ADO 只在虹膜表达 IL23R SNP rs117633859影响IL23R转录活性 Hou S, , Yang P. Nat Genet. 2014;46(9):1007-11. (IF=29.648) 多种自身免疫疾病共享疾病相关基因IL23R等11个位点与VKH综合征、CD、AS等

11、疾病相关IL23R SNPs以不同作用方式参与自身免疫疾病疾病相关IL23R SNPs 位于不同LD block -VKH综合征： 5 UTR -AS、CD等：基因编码区IL23R SNPs 通过不同方式参与自身免疫疾病 -VKH综合征（影响基因转录） -AS、CD等（调节蛋白活性和结构）发表SCI论文Nat Genet. 2014;46(9):1007-11.Ann Rheum Dis 2014;73:170-176Invest Ophthalmol Vis Sci 2011;52:7084-9 Invest Ophthalmol Vis Sci 2012;53:538-541.Invest

12、 Ophthalmol Vis Sci 2013;54:2260-3365.Exp Eye Res 2015;132:225-30.Br J Ophthalmol 2014;98(12):1733-7.PLoS One 2014;9(5):e96943; 2014;9(5):e95573.PloS ONE 2013;8(3): e59515; 2013;8(7):e69358.J Mol Med (Berl). 2014;92(9):961-7. Mol Vis 2009;15:386-392. Hum Immunol 2010;71:988-991. BD患者样本: 1400 VKH患者样本: 1700 其他葡萄膜炎患者样本: 2900 正常人样本: 3300细胞、房水、脑脊液等： 2600葡萄膜炎患者及对照各类标本 1.2万