第3章临床药物代谢动力学文档资料

1、第3章临床药物代谢动力学文档资料第一节 药物的体内过程临床药物代谢动力学 临床药物代谢动力学（Clinical parma-cokinetics）简称为临床药代动力学或临床药动学，它是以药动学的基本原理和基本规律为理论基础，研究药物在人体（主要是患者）内吸收（absorption, A）、分布（distri-bution, D）、代谢（metabolism, M）和排泄（excretion，E）的ADME体内过程动态变化规律，并运用数字图解或方程计算来表达其规律。 药物的体内过程一、药物的转运机制与转运体被动转运 滤过 简单扩散载体转运 主动转运 易化扩散一、药物的转运机制与转运体药物转运体（

2、transporter） 摄取性转运体：OATP、OAT、OCT、PEPT、CNT、MCT 外排性转运体：P-GP、MRP、BCRP、LRP 药物转运体转运体在药物体内转运过程的作用 吸收：例如在胃肠道P-GP介导的外排； 分布：屏障组织中存在的外排转运体； 代谢：ABC转运超家族及OATP在肝胆 外排药物中的作用； 排泄：例如外排转运体阻止药物重吸收。药物转运体（举例）P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp ） 多药耐药基因1（multidrug resistance 1, MDR1，现称ABCB1）的产物，广泛分布于全身组织器官。 P-糖蛋白的作用是将药物（包括其他化学物质）

3、从细胞内转运到细胞外，降低细胞内的药物浓度。P-糖蛋白在药物吸收、分布、代谢等过程介导了重要的外排作用 。P-糖蛋白在ADME过程介导的外排作用引自：Lemahieu W, Maes B. Current Enzyme Inhibition, 2007; 3: 217-241. 二、药物的吸收药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收。 临床上的给药途径除局部用药外，一般包括血管内（动脉、静脉）给药途径和血管外（口腔、胃肠道、肌内、皮下、肺和直肠）给药途径。 后者涉及吸收。药物在胃肠道的吸收胃小肠大肠表面积小大小吸收酸性药液体药主要部位缓(控)释剂、栓剂方式被动吸收被动、主动吸收、其他被动为主胞

4、饮、吞饮影响药物自胃肠道吸收的因素药物方面因素 机体方面因素： 胃排空及肠蠕动功能 血流量 首关消除（first-pass elimination）其他途径的吸收注射部位的吸收 呼吸道的吸收皮肤和黏膜吸收三、药物的分布药物从血液循环向机体各组织转运的过程称为分布。 影响药物分布的因素组织血流量药物的组织亲和力血浆蛋白结合体液的pH和药物的理化性质体内屏障 血脑屏障 胎盘屏障 血眼屏障 四、药物的代谢药物的代谢又称生物转化或药物转化，是指药物在体内经酶或其他作用而发生的化学结构改变。药物代谢的方式主要分为两类： I相代谢反应：氧化、还原、水解 II相代谢反应：结合 药物代谢酶：CYP450酶CY

5、P450酶是最为重要的一种混合功能氧化酶。因该酶含有一种性质特殊的血红蛋白，在还原状态下可与一氧化碳结合在= 450 nm处呈明显的吸收峰，所以又被称为细胞色素P450（简称CYP）。 肝CYP酶比例影响药物代谢的因素遗传因素：多态性 环境因素 ：酶抑制与诱导食物与营养状态 年龄与性别 病理因素 药物代谢酶基因多态性异喹胍羟化代谢多态性 S-美芬妥英羟化代谢多态性 N-乙酰化转移酶（NAT）及其多态性 硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）及其多态性 UGT酶系及其多态性 CYP酶的诱导剂与抑制剂五、药物的排泄药物的排泄是指体内药物或其代谢物排出体外的过程 。肾是大多数药物排泄的重要器官，经胆汁排泄也较

6、重要，某些药物也可从肠、肺、乳腺、唾液腺或汗腺排出 。肾排泄肾小球滤过肾小管分泌肾小管重吸收第二节 药代动力学参数速率过程与速率常数一级速率过程：简单扩散过程 K为一级速率常数零级速率过程：主动转运和易化扩散过程 k0为零级速率常数 一级动力学vs零级动力学一级动力学零级动力学消除规律恒比消除恒量消除t1/2与剂量无关与剂量有关AUC与剂量成比例与(剂量)2成比例药-时曲线指数衰减图形直线衰减图形消除速率常数KK0房室模型(compartment model)概念：按动力学特点把身体视为若干个房室（Compartment）。 接受药物及消除药物的速率常数相似的部位可视一个房室；与器官、组织的血

7、流量、膜的通透性、药物与组织的亲和力等相关。封闭系统与开放系统一室模型与二室模型的比较一室模型二室模型将整个机体看作一个房室 将整个机体划分为两个房室（血流量多、血流速度快的组织器官构成中央室，其余构成周边室）机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡。 一室模型二室模型C，VX0K中央室XC，VCX0K10周边室Xp，VpK12K21一室模型与二室模型的比较（静脉注射）K代表消除速率常数一房室模型（血管外给药）二房室模型（血管外给药）C，VX0K中央室XC，VCX0K10周边室Xp，VpK12K21一室模型与二室模型的比较KaKaKa代表吸收速率常数静注二室一级动力学模型C(ng/ml)lo

8、g Ct(h)t(h)相相药动学参数血药浓度-时间曲线下面积（AUC）表观分布容积（Vd）-分布半衰期（t1/2）-消除清除率（CL）-消除稳态的药动学参数生物利用度：F，Fr血药浓度-时间曲线下面积（AUC） 单次血管外给药后的药物浓度-时间曲线t(h)C(mg/L)CmaxAUCtmaxAUC可代表被吸收到体内的总药量 AUC的计算梯形法梯形法AUC的计算积分法静脉注射一室模型 二室模型血管外给药一室模型 二室模型表观分布容积（Vd）设想药物是均匀地分布于各种组织与体液，且其浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需的容积称为Vd 。是一个数学概念，并不代表具体的生理空间。代表给药剂量

9、或体内药物总量与血浆药物浓度相互关系的一个比例常数。 Vd的计算静脉注射一室模型 二室模型血管外给药一室模型 二室模型Vd的应用估算血容量及体液量。 反映药物分布的广度和药物与组织结合的程度 正常体液值：； 药物Vd为，表明药物不易进入组织； 药物Vd，表明有组织蓄积。根据表观分布容积调整剂量。半衰期（t1/2）生物半衰期（biological half-lifetime）是指药物效应下降一半所需的时间。 血浆半衰期（plasma half-life time）是指药物的血浆浓度下降一半所需的时间。 消除半衰期是指消除相时血浆药物浓度降低一半所需的时间 。 调整用药剂量和用药间隔时间有重要作用

10、。t1/2的计算一室模型 二室模型当药物在体内符合一级动力学过程时，其消除半衰期与血药浓度水平无关。 清除率（CL）指单位时间内机体清除药物的速率，其单位有：L/h，mL/min等 。总清除率 CL总 = CL肾 +CL肾外CL的计算根据静注剂量与药-时曲线下面积的比值计算 静脉给药： 血管外给药：CL的计算根据药物中央室分布容积与药物消除速率常数的乘积计算 一室模型： CL=KVd 二室模型： CL=K10V1 CL的计算根据药物的消除机制计算 药物肾清除率（CLR）：指每分钟有多少毫升血浆中的药物被肾清除。 当药物部分或全部以原形从肾排泄时，可以下式计算 CLR：U为尿内药物浓度，V为每分

11、钟尿量，C为血浆中药浓度稳态及稳态药动学参数定义：在恒定给药间隔时间重复给药时，当一个给药间隔时间内的摄入药量等于排出量时，血药浓度达到稳态（steady state）。一般给药后45个半衰期到达稳态。稳态的药-时曲线。 多次静脉注射给药后的药-时曲线稳态的主要药动学参数稳态血药浓度：Css最高稳态血药浓度：(CSS)max最低稳态血药浓度：(CSS)min平均稳态血药浓度：Cav积累系数：R负荷剂量：DL积累系数（R）用来反映多次给药后，药物在机体内的积累程度 。药物的积累程度与药物本身的消除速率常数或半衰期以及给药间隔时间有关。 维持剂量（Dm）与负荷剂量（DL)药物到达稳态后给予的药物剂

12、量，称为维持剂量。临床上为了使药物尽快到达稳态，先给予一个剂量使药物迅速达到稳态水平，称为负荷剂量。DL 的计算静脉注射给药：血管外给药： 当=t1/2时 两个公式均可简化为： DL=2Dm 生物利用度（bioavailability ）概念：指药物从某制剂吸收进入全身血液循环的速度和程度。意义：评价药物制剂质量的重要指标，也是选择给药途径的依据之一。分类 绝对生物利用度（F） 相对生物利用度（Fr)绝对生物利用度（F）F指血管外给药后，吸收进入血液循环的药物量占所给予的药物总量的比例。 相对生物利用度（Fr)指血管外途径给予的两种制剂等剂量使用后，二者吸收进入血液循环的药物量之比 血药峰浓度

13、（Cmax）与达峰时间（tmax） Cmax指药物在吸收过程中出现最大血药浓度 tmax指药物在吸收过程中出现最大血药浓度的时间 在消除速率常数一定时，吸收速率越快，Cmax越高，tmax越短，血药浓度下降的速率越快 吸收速率对血药浓度的影响 三种制剂的药-时曲线比较最小中毒浓度MIC最小有效浓度MEC123第三节 临床给药方案的拟订与调整给药方案的调整给药方案是指给药途径、给药剂量和用药间隔时间的确定。给药途径的选择不同给药方案的拟订个体化给药方案的调整给药途径的选择静脉内给药血管外给药 肌内给药及皮下给药 口服给药 直肠给药 静脉注射药动学特点: 吸收完全，生物利用度100% 起效快、起始

14、浓度高 血药浓度落差较大，多次用药时血药浓度波动大。治疗浓度范围窄的药物不宜使用。静脉滴注药动学特点 吸收完全，生物利用度100%； 血药浓度波动小 。适于治疗指数较小或半衰期较短的药物。血管外给药药动学特点： 血药浓度比静脉给药持久 生物利用度受很多因素影响生物利用度：肌内皮下口服吸收速率：一般规律，肌内注射皮下单次给药方案的拟订静脉注射 C=C0e-kt=D/Vde-kt 剂量的确定 D=CVdekt单次给药方案的拟订恒速静脉滴注给药恒速静脉滴注给药时，如果滴注速率k0，整个滴注时间为T 单次给药方案的拟订血管外给药多次给药方案的拟订多次静脉注射维持剂量的确定多次给药方案的拟订多次静脉注射

15、维持剂量的确定多次给药方案的拟订多次静脉注射给药间隔时间的确定多次给药方案的拟订多次静脉注射负荷剂量的确定多次给药方案的确定多次血管外给药求D,给药方案的调整多次静脉滴注给药维持剂量滴注速率T为滴注持续时间给药方案的调整多次静脉滴注给药给药间隔时间负荷剂量如果负荷剂量不是首次给予，给予时的血药浓度为Cb，那么实际应用中的给药方案给药间隔宜选取易于控制的时间，再调节相应的维持剂量 当t1/2 24 h，一般每日给药一次，给药间隔时间小于t1/2，初始剂量高于2倍的维持剂量。 治疗窗较宽并且t1/2在6 24 h的药物，给药间隔时间通常应与药物的半衰期相当，负荷剂量约为2倍的维持剂量。 当t1/2 6 h，如果考虑重复给药，则治疗浓度范围要求有比较宽。初始剂量等于维持剂量。 个体化给药方案的剂量调整个体化给药方案调整内容：药物的种类、给药途径、给药时间、给药剂量。剂量调整 根据分布性质作剂量调整； 根据药物处置变化作剂量调整。 根据分布性质作剂量调整按体