从新版GINA的演变看支气管哮喘的诊治策略

1、从新版GINA的演变看 支气管哮喘的诊治策略北京协和医院呼吸科 许文兵 哮喘气道的慢性炎性疾病各型、各期哮喘的共同病理学特征变异的气流阻塞-可逆性 -自发性，治疗后气道高反应性 过敏原 ，非过敏原炎性细胞的浸润炎性介质的释放气道炎症 ：与哮喘症状发展的关系CytokinesIgEMast CellEosinophil+ AllergenMediators ofInflammationDamage toepitheliumStimulationof nervesSwellingMucussecretionContractionof airwaysmooth muscleInhaledAllerg

2、enAntigenPresenting andT-cellsASTHMAAirwaySurfaceGlobal Initiative for Asthma Acute on chronic inflammation慢 性 炎 症结 构 改 变急性炎症发作激素疗效反应时间哮喘炎症发展过程Barnes PJ短效B2激动剂全身激素吸入型激素吸入激素长效B2激动剂茶碱Epithelial damageP Jeffery, in: Asthma, Academic Press 1998Basement membrane thickeningSmooth muscle hyperplasiaAirway

3、Remodelling in Asthma:Not an entirely reversible disease哮喘的诊断家族史及症状 特征体格检查过敏状况检查:发现过敏原肺功能检查FEV1.0FVC PEFR激发试验血气分析哮喘严重程度分级间断发作轻度持续中度持续重度持续Global Initiative for Asthma 哮喘严重度分级目的：分级诊断，规范治疗用药分级治疗：指导用药分级标准：症状，肺功能，目前用药情况哮喘治疗的目标最少的(理想，无)哮喘症状，包括夜间症状最少的(不常有的)哮喘发作(加重)无急诊就医最少(或无)需用 2激动剂无活动受限，包括运动PEF变异率20%(接近)正

4、常PEF 最少的(或无)药物副作用全球哮喘防治创议(GINA 2002年) 哮喘管理计划- 6 部分教育评价和监护哮喘避免诱因急性发作的 治疗计划规律随访Global Initiative for Asthma 建立个人诊治计划 一 级 二 级 三 级 四 级 降 级 治 疗 间 断 发 作 轻 度 持 续 中 度 持 续 严 重 持 续 适级开始治疗 哮喘控 制至少 3个月降级治疗 哮喘长期治疗 - 分级方案Global Initiative for Asthma (1999)哮喘治疗原则长期、规范、持续、个体化发作期：快速缓解症状；解挛+抗炎缓解期：长期抗炎治疗，控制发作、 降低AHR，避

5、免触发因素哮喘用药原则支气管扩张剂 不逆转气道炎症，气道高反应性用于缓解症状抗炎药物是目前最有效的哮喘控制药物 糖皮质激素是最强的抗炎药 Global Initiative for Asthma 糖皮质激素是最有效的抗炎治疗治疗前吸入布地奈德(1200g/天3月)Laitinen LA,et al.J Allergy Clin Immunol 1992;90:32-42 抗炎药使用原则分级或适级治疗哮喘控制不好升级治疗早期足量用药 长期用药阻断气道炎症的发展 控制症状、改善肺功能 降低气道的反应性 联合用药在低中剂量的激素治疗时联合用药比 单纯增加激素剂量时效果更好治疗避免或控制激发因素STE

6、P 1: 间歇性发作避免或控制激发因素STEP 2: 轻度持续避免或控制激发因素STEP 3: 中度持续避免或控制激发因素STEP 4: 严重而持续控制药：每天用药吸入激素如果需要，增加皮质激素的剂量或加用长效支气管扩张剂缓解药按需吸入2激动剂控制药：每天用药吸入激素和长效支气管扩张剂考虑使用抗白三烯制剂缓解药按需吸入2激动剂缓解药按需吸入2激动剂缓解药按需吸入2激动剂控制药：每天多次用药吸入激素长效支气管扩张剂口服激素不需用控制药在核实吸入技术的正确性和依从性后仍未控制者治疗方案向上调整控制后治疗下调每一阶段教育是基本的症状控制至少三个月后减少治疗药物持续监护GINA Guidelines

7、1998提出哮喘治疗的目标强调抗炎治疗吸入糖皮质激素分级或适级治疗哮喘控制不好升级治疗早期足量用药 长期用药1995年GINA方案的特点哮喘控制现状与治疗目标的差距影响哮喘疗效的因素正确诊断是否为哮喘合并其他疾病程度分级轻度间隙轻度持续中度持续重度持续有效治疗性质 剂量副作用吸入方法和装置 病人顺应性用药次数操作简易程度经济性医疗费用误工，机会成本哮喘诊断不足是一个普遍的问题全世界范围内都存在哮喘未能得到充分诊断的问题在儿童和成人的流行病学调查中不断提示哮喘诊断不清，其结果导致治疗的不当(GINA2002)因未考虑用药因素许多患者的病情被低估(n=4362)Liard, ERJ, 2000“间

8、歇发作人数4006008001,000仅根据症状和FEV1间歇发作60%轻度持续22%中度持续15%重度持续3%200400600200同一组病人根据症状 FEV1及 使用药物 未考虑用药step1step2step3step4Step1 953575(60%)207(22%)140(15%)31(3%)Step2 1368659(48%)295(22%)414(30%)Step3 1269824(65%)445(35%)Step4 743743(100%)将用药情况考虑后的严重度重新分布考虑用药因素后的病人重新分布未将用药情况考虑在内许多轻度哮喘实际比医生及病人认识的更严重病人主诉症状的严重

9、程度通常较低临床哮喘严重度被低估的原因未治疗哮喘病人严重度分级诊断标准(GINA2002)已治疗哮喘病人严重度分级诊断标准(GINA2002)目前治疗用药级别间歇发作中度持续重度持续轻度持续间歇发作中度持续重度持续轻度持续重度持续中度持续轻度持续重度持续重度持续严重程度分级间歇发作用药轻度持续用药中度持续用药中度持续重度持续重度持续病人症状及目前治疗的肺功能 2002年GINA方案新型分级的意义鉴于吸入糖皮质激素抗炎的明显滞后和用药所致的病情低估有利于已治疗患者（糖皮质激素/支气管扩张剂）的分级纠正以前的不规则治疗更好指导升级治疗不会由此引起治疗过度，因按此分级控制满意3个月同样降级治疗哮喘控

10、制的定义最少的(理想，无)哮喘症状，包括夜间症状最少的(不常有的)哮喘发作(加重)无急诊就医最少(或无)需用 2激动剂无活动受限，包括运动PEF变异率1 2 天 & 4 次80% 预计值，无无无无良好控制2个以上指标: 哮喘治疗-遇到的问题 部分病人治疗控制不满意药物的问题持续接触过敏原感染(病毒、细菌、霉菌) 食道反流 鼻窦炎 支气管扩张相对快速缓解药而言，抗炎药物使用滞后抗炎药物快速缓解剂Data on file. GlaxoSmithKlineRabe et al. Eur Respir J 20000204060801002018161080787042020406080100USA

11、2626301876817544020406080100重度中度轻度间歇11128758595151病人% 病人% 欧洲亚太地区重度中度轻度间歇重度中度轻度间歇哮喘治疗药物问题 激素吸入剂量不足 药物性质的局限 副作用的影响吸入方法不正确 病人依从性差吸入剂量不足普遍存在的问题对吸入激素顾虑，未按GINA方案适级用药哮喘控制的艰难性估计不足吸入疗法的地位认识不够对吸入技术执行得不好长期吸入用药的重要性理解不够，减量过早，疗程不够气道阻塞严重，药物难于均匀分布于支气管吸入剂量不足解决办法早期足量用药正确分级，充分考虑用药情况适级治疗，控制不满意者升级通过宣教，解除医生， 患者对激素的恐惧坚持长期

12、用药使用雾化吸入联合用药哮喘治疗新策略-联合用药抗炎+解痉联合治疗-在低中剂量的激素治疗时联合用药比单纯增加激素剂量时效果更好哮喘病人的治疗方案加吸入长效 2激动剂加倍剂量吸入激素加缓释茶碱加抗白三烯药物 如控制不好:低剂量吸入激素平滑肌 功能障碍气道炎症炎症细胞的渗出/活化粘膜水肿细胞的增殖上皮损伤基底膜增厚支气管狭窄气道高反应性过度增生炎症介质释放症状/哮喘恶化长效2受体激动剂激素长效2受体激动剂与激素的互补作用模式激素与2受体激动剂之间的相互作用2-受体 激素对2-受体的作用 激素受体激素抗炎作用 2-激动剂对激素受体的作用2-受体激动剂支气管扩张作用Barnes Nice 2001激素

13、增加呼吸道粘膜2-受体数量Baraniuk et al 1997000.40基线BDP100g 3天2-受体密度*p0.04*沙美特罗增加细胞浆中糖皮质激素受体的移位对照SalmeterolFPSalmeterol+ FP细胞浆细胞核Rudiger et al, 2000Busse, J Allergy Clin Immunol, 19991020304001234时间 (周)*沙美特罗50 g bd + ICS扎鲁司特 20 mg bd + ICS* p 0.05, * p 0.001 vs ZAF清晨PEF(L/min)较基线值的改变吸入激素+沙美特罗或扎鲁司特OPT

14、IMA 研究显示：对未曾吸入激素的轻度持续哮喘患者，应选择单用普米克都保安慰剂普米克200ug普米克200ug奥克斯9ug比 例0.000.0440.0730.083控制不良天数的比例0.078普米克200ug普米克 200ug奥克斯 9ug普米克 400ug奥克斯 9ug比 例0.000.0300.0980.123 普米克 400ug控制不良的比例OPTIMA 研究显示：对已吸入激素的轻度持续哮喘患者，应加用奥克斯都保Pauwels et al. NEJM 1997 00.51普米克 100g bid加重次数 / 人 / 年普米克 100g b

15、id+ 奥克斯都保 9g bid普米克 400g bid普米克 400g bid+ 奥克斯都保 9g bid 增加普米克 剂量: p 0.001 外加的奥克斯都保 : p= 0.014 普米克 800mg 对普米克 200mg + 奥克斯都保 : p= 0.031-26%-49%-63%福莫特罗和布地奈德联合应用减少哮喘严重发作FACET研究显示：Pauwels et al. NEJM 1997 400102030加重次数 / 人 / 年普米克100g bid普米克 100g bid+ 奥克斯都保 9g bid普米克 400g bid普米克 400g bid+ 奥克斯都保 9g bid增加普米

16、克 剂量: p 0.001外加的奥克斯都保 : p 1000g BDP或等剂量)或 吸入激素(500-1000g BDP或相当剂量)加上白三烯调节剂哮喘长期控制治疗方案(成人) GINA 2002年严重度Step4重度持续每日控制用药吸入激素(1000g BDP或等剂量)加上长效吸入型2受体激动剂根据病情需要，加用以下一种或几种药物缓释茶碱白三烯调节剂长效口服2受体激动剂口服激素其他选择方案哮喘长期控制治疗方案(成人) GINA 2002年影响临床吸入皮质激素选择的因素- 药物是否有效?- 是否安全?- 使用是否方便?- 费用如何?药物与吸入装置综合分析2002年GINA达到控制的方法用一个高

17、剂量的药物治疗使哮喘能很快控制（例如，高剂量的皮质激素长效激动剂），而后再逐渐降级或在最适合于病人哮喘严重度的那一级上开始用药，如需要升级加药治疗第一种方法较好GINA 2002药物性质的影响解决方法 变换药物及装置 小剂量联合使用 试用新型药物 如白三烯受体拮抗剂吸入方法不正确解决办法 耐心培训患者正确使用吸入装置使用简便易学的装置（如准纳器,都保 ) 使用雾化吸入重症哮喘婴幼儿,高龄患者联合疗法是治疗中重度哮喘的首选方法 联合治疗哮喘的几种选择1、吸入激素（普米克、辅舒酮、必可酮） + LABA（奥克斯）2、舒利迭（FD）3、信必可（FD 或 AMD）慢 性 炎 症结 构 改 变急性炎症发

18、作激素疗效反应时间哮喘治疗简单化信必可， 舒利迭按需使用2 激动剂 按需使用信必可每天使用药物(维持和缓解) 传统的信必可+ SABA信必可 SMART 与传统的哮喘治疗方法不同有症状的天数维持信必可维持时间大部分的天数中患者没有使用缓解药物SMART GOAL Gaining Optimal Asthma ControLwww.asthmaGOAL.com获得最佳的哮喘控制 针对轻、中、重度哮喘 更实用，更易操作，是提供更多参考信息的新指南2005GINA2006 GINA1哮喘治疗的目标是达到并维持控制（8项）哮喘治疗的目标是达到并维持临床控制（6项）2无强调哮喘控制并明确药物治疗可以达到

19、控制3按严重程度分类哮喘,根据严重程度分级进行治疗按临床控制状况对哮喘进行分类（控制，部分控制，未控制），根据控制水平分级进行治疗4治疗前根据临床特征对哮喘严重程度分类并相应治疗，治疗后根据临床特征和当前治疗对哮喘严重程度再次分类并相应治疗根据患者的哮喘控制水平，在持续的循环模式中进行哮喘治疗，循环模式包括使用工具评估哮喘水平，使用药物治疗以达到哮喘控制，监测以维持哮喘控制5只推荐升级治疗，未推荐具体降级方案明确哮喘控制3月后的降级治疗，哮喘未控制的升级治疗6气流受限可逆性测试只用于诊断气流受限可逆性测试用于诊断及评估哮喘控制7未对LABA单用和联合用药作出具体评价LABA不作为单用的维持治疗

20、，如与ICS联合，则是很有效的联合用药，ICS+LABA首选用于单用中高剂量ICS不能控制哮喘的患者中。8哮喘管理计划分6部分重新制定的哮喘管理计划，包括5部分9基于哮喘严重程度的升级治疗基于哮喘控制水平的5级升级治疗2005GINA/2006GINA2006 GINA与2005 GINA的主要不同哮喘治疗的目标: 达到并维持临床控制（6项）哮喘临床控制的定义：无（或2次/周）白天症状无日常活动（包括运动)受限无夜间症状或因哮喘憋醒无（或2次/周）需接受缓解药物治疗肺功能正常或接近正常无哮喘急性加重2006 GINA强调哮喘控制并明确药物治疗可以达到控制大多数患者可以实现哮喘的治疗目标，即达到

21、并维持哮喘的临床控制（GOAL研究证实）哮喘控制：使用复合控制指标定义。以GINA指南衍生出的最严格的哮喘控制复合指标作为试验终点的研究仅有 GOAL研究。GOAL 研究这一里程碑研究显示，使用舒利迭固定剂量治疗能使更多患者以更快速度，更低激素剂量达到并维持哮喘临床控制，最大程度的减少或消除对按需使用速效激动剂的需求 。治疗前治疗后Adapted from Bateman et al AJRCCM 2004哮喘未控制40%哮喘完全控制40% 良好控制20% 控制改善GOAL: 达到并维持哮喘控制先进行病情严重程度分级 然后从合适级别开始治疗GINA 2005321缓解药物:按需使用快速起效的2

22、受体激动剂-控制药物:每日吸入糖皮质激素控制药物:每日吸入糖皮质激素加每日吸入长效2受体激动剂控制药物:加 (若需要) 当哮喘控制后可考虑减量治疗 监测治疗级别1:间歇治疗级别2:轻度持续治疗级别 4:重度持续结果: 哮喘控制结果：最佳可能结果控制药物:无缓释茶碱白三烯调节剂口服长效2受体激动剂口服激素治疗级别 3:中度持续减量治疗每日吸入糖皮质激素加每日吸入长效2受体激动剂GINA 2005:阶梯式的哮喘治疗方案: 成人评估哮喘控制水平：以控制哮喘临床特征、肺功能为目标的治疗根据临床控制状况对哮喘分类，分为控制，部分控制，未控制临床特征控制 部分控制（任何1周出现以下任何一项表现）未控制白天

23、症状无（2次/周）每周2次任何1周出现部分控制的表现3项活动受限无任何1次夜间症状/憋醒无任何1次需要急救治疗/缓解药物治疗无（2次/周）每周2次肺功能（PEF或FEV1）正常80%预计值或个人最佳值（若已知）急性加重无每年1次任何1周有1次2006 GINA哮喘的临床控制 新版指南强调，根据 临床控制 状况进行哮喘治疗不是根据患者的哮喘严重程度分级进行哮喘治疗这一转变反映了在患者进行药物治疗方面所取得的进步2006 GINA基于哮喘临床控制的哮喘治疗治疗以达到哮喘控制监测以维持哮喘控制评估哮喘控制水平哮喘治疗模式2006 GINA基于哮喘临床控制的哮喘治疗 哮喘控制测试 (ACT) 、哮喘控制问卷 (ACQ) 、哮喘治疗评估问卷（ATAQ）是：经验证的、用于评估哮喘控制的工具，通过提供具体数值区分哮喘控制的不同水平不仅被推广用于研究，也用于基层医疗单位中患者哮喘控制评估可改善对哮喘控制的评估，并提供可反复使用的客观指标，有助于改善医生和患者间的交流使用哮喘管理工具评估哮喘控制2006 GINA基