精准医疗时代NSCLC一线治疗选择之变迁课件

1、精准医疗时代NSCLC一线治疗选择之变迁精准医疗时代NSCLC一线治疗选择之变迁从组织学类型分类的NSCLC 到 驱动基因分类的NSCLC从一线化疗为起点的全程管理 到驱动基因为指导的一线治疗策略肺癌治疗的演变/stories/lung-cancer-looking-back-and-moving-forward非小细胞肺癌病理学诊断的演变: 分子病理诊断日渐重要NSCLCas onediseaseLi, Gandara et al: JCO 2013 (adapted from Pao et al)ALKEGFRFirst drug able targets In NSCLC根据肺癌驱动基因

2、定制肺癌方案显著改善患者生存 （LCMC）Kris MG, et al. JAMA 2014;311:1998-2006ALK阳性患者-mOS达到4.3年EGFR敏感患者-mOS为4.0年 （Exon19 del）其他EGFR突变人群mOS为3.3年NCCN V4.2016：先检测后用药腺癌/大细胞癌/NOS应该进行EGFR及ALK检测少吸烟/小活检肺鳞癌，不能排除混合性成分，需要进行EGFR/ALK检测EGFR TKI：驱动基因对个体化治疗指导的经典案例Stravodimou A, Peters S. TJOP 2013; 1:63-71.目前发表的EGFR TKI用于NSCLC EGFR突

3、变阳性患者一线治疗的8个大型III期临床研究，均一致性地显示了EGFR-TKI在EGFR Mut+ 患者中显著的PFS,QoL 和耐受性获益。其应该作为晚期EGFR Mut+ 患者一线治疗的推荐吉非替尼 vs. 厄洛替尼：C-TONG0901吉非替尼 vs. 阿法替尼：LUX-Lung7AZD9291 ：一线治疗EGFR+ Phase I expansion cohort8EGFR TKI的一线之争主要研究终点: PFS,其统计假设为mPFS: 厄洛替尼14.0月 vs 吉非替尼9.5月次要研究终点：OS，ORR和安全性探索性终点：exon19和21突变亚组，以及一线/二线亚组的疗效差异Yan

4、g JJ, et al. 2013WCLCWu YL, et al. 2015 WCLC Abstract 2762厄洛替尼 150 mg/d qdR1:1B / 期NSCLCDNA直接测序法证明有EGFR Exon19或21突变的 18岁的成年患者N=256PDPD吉非替尼250mg /d qdCTONG0901 ：EGFR 突变晚期NSCLC一线厄洛替尼与吉非替尼在PFS,OS上均未见差异100806040200PFS无进展生存期（%）分组人数 事件数中位(月)P吉非替尼12811110.40.108厄洛替尼12810713.0Hazard ratio (95% CI)=0.81 （0.6

5、21.05）A010203040506070总生存率（%）100806040200010203040506070分组人数 事件数中位(月)P吉非替尼1289220.10.250厄洛替尼1289222.8OSHazard ratio (95% CI)=0.84 （0.631.13）时间（月）B时间（月）吉非替尼 250 mg/d R1:1B / 期肺腺癌EGFR突变*既往为接受针对晚期/转移性 疾病的治疗ECOG PS 0/1阿法替尼40mg /da分层因素：突变类型(Del 19/L858R)脑转移（有/无）主要终点：PFS(独立)、TTF、OS次要终点： ORR、至缓解时间、缓解持续时间、疾

6、病控制时间、肿瘤缩小、HRQqL、安全性如果研究者认为有获益则允许进展后持续治疗第4、8、随后每8周直至第64周、随后每12周评估疗效(RECIST)13个国家/地区、64个研究中心入组：2011年12月-2013年8月中位PFS随访时间：27.3个月Park K, et al. 2015 ESMO Asia.*Del19和/或L858R(肿瘤组织)，中心成本地检测a根据处方信息，允许剂量调整为50,30,20mg比较阿法替尼与吉非替尼一线治疗EGFR活化突变晚期NSCLC患者的研究：LUX-Lung 7Park K, et al. 2015 ESMO Asia.研究结果：阿法替尼PFS，TT

7、F ，ORR 优于吉非替尼，且P值达到统计学效力阿法替尼(N=160)吉非替尼(N=159)中位PFS(月)11.010.9HR(95%CI)0.73(0.57-0.95)P值0.0165阿法替尼(N=160)吉非替尼(N=159)中位TTS(月)13.711.5HR(95%CI)0.73(0.57-0.95)P值0.0073DOR阿法替尼(N=112)吉非替尼(N=89)中位DOR(月)10.18.495%CI(7.8-11.1)(7.4-10.9)外显子19突变亚组的疗效阿法替尼吉非替尼中位PFS(月)12.711.0HR(95%Cl)0.76(0.55-1.06)P值0.1071阿法替尼

8、(n=93)吉非替尼(n=93)ORR73%66%1.00.80.60.40.2003691215182124273033363942时间 (月)PFSPark K, et al. 2015 ESMO Asia.阿法替尼(n=67)吉非替尼(n=66)ORR66%42%1.00.80.60.40.2003691215182124273033363942时间 (月)PFS阿法替尼吉非替尼中位PFS (月)10.910.8HR(95%Cl)0.71(0.47-1.06)P值0.0856L858R突变亚组的疗效两个EGFR常见突变位点 19Del 和L858R 疗效一致三代EGFR抑制剂AZD929

9、1 I期剂量爬坡/扩展试验设计1期、开放、多中心评估药物AZD9291每天1次用于亚洲和西方人群进展期NSCLC患者，这些患者都是一线接受EGFR-TKIs治疗后有影像学证据证实进展。（AURA； NCT01802632）；目的：在一线治疗患者中评估安全性和耐受性 爬坡没有按T790M突变状态进行预筛扩展各中心检测后由中心实验室确认T790M突变状态，或直接由中心实验室确认红线部分：选取初治人群Rolling Six Design队列120mg队列240mg队列380mg队列4160mg队列5240mgT790M+T790M+T790M-T790M+T790M-1st EGFRM+80mg切片

10、T790M+T790M+T790M-活检1st EGFRM+160mg活检细胞学S.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000. 一线治疗RR率（以剂量分）:73%S.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000. 50403020100-10-20-30-40-50-60-70-80-90-10080 mg160 mgDDDDDDDDDDD靶病灶自基线最大变化比例 (%)80mg,n=30(95%CI)160mg,n=30(95%CI)Total=60(95%CI)ORR63(44,80)83(65

11、,94)73(60,84)DCR93(78,99)100(88,100)97(89,100)最佳缓解CRPRSDPD019921245014314280mg160mgProbability of progression-free survival无进展生存无进展生存,持续比例*%(95% Cl)80 mgN=30160mgN=30TotalN=303个月90(72,97)97(79,100)93(83,97)6个月83(64,93)90(72,97)87(75,93)9个月83(64,93)78(57,89)81(68,89)12个月73(51,87)NC72(55,84)最长的缓解持续时间为

12、13.8月03691215181.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10No. of patient at riskMonth80 mg302623221440160 mg3029271400080mg QD 剂量成为两项单臂，开放多中心的EGFRKI治疗失败后的T790M阳性NSCLC的临床研究的推荐剂量（N=411）两项全球多中心临床研究中T790m的检测方法是 cobas EGFR mutation test ，主要终点为ORRS.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000. AZD9291 80mg QD 对比一代TK

13、Is用于晚期初治EGFR突变阳性患者的III期临床试验FLAURA（NCT02296125）正在进行入组由中心/区域检测确认EGFR突变患者分层因素：亚洲/非亚洲人群；19/21外显子突变AZD9291 （80mg QD po）标准剂量TKIs吉非替尼（250mg po qd）或厄洛替尼（150mg po，qd）每6周以RECIST1.1标准评估对照组进展后可使用AZD9291主要观察终点：PFSS.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000. 随机1：1分组所有的入组患者强制提供未染色，初始的肿瘤组织标本，经过质控验证含有丰富的肿瘤细胞，以提供

14、给中心实验室进行EGFR状态分析ALK阳性NSCLC，克唑替尼疗效确切，一线治疗疗效更好PROFILE 1001(N=149)PROFILE 1005(N=261)PROFILE 1007(N=1350)PROFILE 1014(N=343)ORR (%)60.8%59.8%65.0%74%中位PFS(月)9.78.17.710.9中位OS(月)29.6未达到20.3(未成熟)未达到编号性别年龄转移部位一线/多线最佳ORRPFS1男61肺、胸膜、一线PR33个月2男38肺、骨一线PR30个月3女67脑一线PR30个月4女59骨、肝、肾上腺一线PR26个月进展5男41胸膜一线PR14个月进展6

15、女62胸膜一线PR9个月进展7男43胸膜三线SD5个月进展8女65脑、胸膜、肾三线以上PR5个月进展9女48胸膜、肝、骨三线以上SD6个月进展真实世界单中心疗效数据肿瘤异质性是靶向药物耐药主要原因之一EGFR 旁路激活占20%；ALK其他通路激活占30%-50%11.Camidge DR,et al. Nat Rev Clin Oncol.2014 Jul 1.2. Meacham CE,et al. Nature.2013 Sep 19;501(7467):328-37.一线化疗后，二线可能出现旁路激活，所以ALK阳性，一线使用克唑替尼疗效更好PFS by 独立放射评审(所有患者)a1-si

16、ded stratified log-rank test所有患者克唑替尼 (N=172)化 疗 (N=171)Events, n (%)100 (58)137 (80)Median, mo10.97.0HR (95% CI)0.45 (0.350.60)Pa0.0001PFS probability (%)10080604020005101520253035Time (months)17212065381971017110536122100At risk (ALL)克唑替尼化疗therapyOS分析 (所有患者)截止到2014年7月，仅有26%OS事件，两组中位OS数据均为成熟克唑替尼治疗组在

17、数值上有延长的趋势；70%化疗组患者（120/171）交叉到后续的克唑替尼治疗中数据分析未经过交叉后可能的治疗混杂影响做校正NR, not reached; a1-sided stratified log-rank test所有患者克唑替尼 (N=172)化疗. (N=171)Events, n (%)44 (26)46 (27)Median, moNRNRHR (95% CI)0.82 (0.541.26)Pa0.180Survival probability (%)10080604020005101520253035Time (months)172152123804424301711461

18、1274472140At risk 克唑替尼化疗根据RPSFTM模型检验OS差异，克唑替尼组死亡风险明显优于化疗组药物经济学赛可瑞价格当年平均既往平均进口化疗 1万左右/月每个月都需要住院化疗、化疗的不良反应需预处理 每次住院都需要复查重复化验化疗只有30%左右的人有效，不良反应大，患者痛苦第一年20万1.7万/月1.7万/月第二年10万0.8万/月1.2万/月第三年00元/月0.8万/月第四年00.6万/月整体治疗费用有限的情况下，患者越早应用，整体治疗费用越低 克唑替尼单药治疗1年生存率为84%，2年生存率为55%ALK阳性NSCLC一线治疗（PROFILE 1014 亚裔患者生活质量数据

19、）背景和目标克唑替尼是第一个在ALK阳性NSCLC中显示出良好疗效的ALK抑制剂在III期临床研究PROFILE1014中对于未经治疗的ALK阳性NSCLC患者，对比化疗，显示出明显的疗效优势：PFS 中位10.9个月 vs. 7.0 个月； ORR 74% vs. 45% (P0.001)显著改善肺癌相关症状（咳嗽；呼吸困难；胸痛）在亚洲人群中，PFS的数值 13.6个月，显著高于整体人群；此项研究的主要目的，是回顾性的比较患者报告的症状与生活质量在亚洲人群亚组，克唑替尼和化疗的差异 ethnicity in the ongoing study PROFILE 1014 1. Solomon

20、 B et al, et al. N Engl J Med 2014;371:21672177 2. Nakagawa K et al, Ann Oncol 2014;25(suppl 5):2 (abstr PS-1) aAssessed using EORTC QLQ-LC13; bassessed using EORTC QLQ-C30 3. Malik SM et al. Clin Cancer Res 2014;20:20292034 PROFILE1014：一线对比克唑替尼与化疗对ALK阳性NSCLC亚洲患者生活质量的影响患者报告结果：总体生活质量和功能模块（QLQ-C30）Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777*P0.001; P0.05105051015与基线相比的平均