对开门百级层流灭菌烘箱再验证方案(共21页)

1、 第 页 /共 18 页 DMH-3对开门百级层流灭菌柜再验证方案编 号：VC15004-04生 效 日 期：总份数：共 1 份:起草人/日期：审核人/日期：批准人/日期：颁发部门：质量部分发部门：无PAGE 9 DMH-3对开门百级层流灭菌柜再验证方案编 号：VC15004-04生 效 日 期：总份数：共 1 份:起草人/日期：审核人/日期：批准人/日期：颁发部门：质量部分发部门：无 DMH-3对开门(ki mn)百级层流灭菌(mi jn)柜再验证(ynzhng)方案悦 康 药 业 集 团 有 限 公 司目录(ml)1、验证(ynzhng)概述22、责任人及职责(zhz)23、验证人员名单2

2、4、风险评估25、验证标准76、验证前公共系统的确认77、验证步骤8、偏差分析及处理9、资料文件的收集整理10、验证结论总结11、再验证周期12、验证方案审批1.验证(ynzhng)概述1.1DMH-3对开门百级层流(cn li)灭菌烘箱，位于十万级洁净(jijng)区：房间编号为：FC-103。设备编号为SO1-F5-013。结构坚固，运转平稳，全部用316L不锈钢制成，有良好的耐腐蚀性，易清洗。DMH-3对开门百级层流灭菌烘箱主要由加热管、高温循环风机、出风耐高温高效过滤器、进风中高效过滤器，触摸屏等几个主要部件组成，符合GMP标准要求。此箱主要用于洁净区工器具灭菌，温度1805，时间12

3、0min，安装于十万级器具灭菌室，灭菌后出门方向为万级器具暂存间。2.责任人及其职责：2.1再验证方案和报告由车间工艺员及以上人员起草，车间主任审核，质量部负责人批准。2.2再验证方案确定后，通过生产车间组织，由生产车间主管及质量部对参加验证人员进行验证培训并审核。培训审核情况详见附表1。2.3再验证前必须确认所有涉及的仪器仪表经过校准并有校验合格证，仪表校验的确认详见附表2。2.4 QA负责验证过程的取样，QC检验并出具检验报告，生产部负责验证协调工作，设备部负责验证前所有设备校验和公共系统验证确认及验证过程中仪器维修。2.5再验证实施过程中出现的偏差由生产车间提出，质量部主管负责组织评估。

4、3.验证人员名单部门职务姓名4.验证风险(fngxin)评估4.1风险评估(pn )工具：4.1.1风险等级(dngj)计算 (RPN)：RPN = O x S x D O = 风险发生的频率S =风险的严重性D = 发现风险的概率原则：三个数值各自独立发生。 4.1.1.1风险发生的频率（O）：风险发生的频率评估值不可能：每年发生小于一次或不可能1很低：每年最多发生3次2低：每月至少发生一次3中：重复发生4高：经常发生，有上涨的趋势或肯定会发生54.1.1.2风险的严重性(S)：产品质量方面的严重程度评估值 对产品质量无大影响的1对技术结果有影响，但对产品质量无影响 2产品质量出现微小的缺陷

5、，需要采取适当措施(如：对最终检测需要更频繁的监控，增加检测等)3产品质量出现重大缺陷，需要采取大规模的措施(如：不合格批，产品召回等)4可能会对客户造成伤害的重大缺陷5 4.1.1.3发现(fxin)风险(fngxin)的概率(gil)(D)：发现概率评估值 高：能100%自动控制，且有报警系统或在之后的操作中能完全解决1一般：能100%控制，采用不同的分析方式，如：用报警系统检测生产数据或在之后的操作中很容易发现2低：经常做中控、不断监控或易发现，可控的3很低：已建立质量控制或不易发现的缺陷 4不可能：无法发现或通过常规检查可以发现 54.1.1.4 RPN值的评估：风险等级值是O，S和D

6、相乘的结果。RPN值在1-125之间，根据我公司的抗风险能力及公司实际情况采用下图中的限度进行相应处理。4.1.1.5依据风险等级值将风险划分为低风险、中等风险、高等风险、较高等风险、最高风险具体如下：1-16（低风险：应有一定的控制措施防止风险进一步升高）；17-36（中等风险：须立即采取有效措施控制解决）；37-65（较高等风险：应立即采取有效措施控制解决，增加监控频次及力度）。66-95（高等风险：应立即采取有效措施控制解决，在得不到有效解决之前，不得继续生产）。96-125（最高风险：应停止生产整顿）。4.2验证过程中的风险(fngxin)分析风险项目风险因素风险分析风险等级风险后果风

7、险控制风险控制后的风险分析风险等级OSDRPNOSDRPN人员操作人员经过相关培训，但未进行实际操作，技能不熟练。51525中等风险操作技术不强或是操作时间过长等，生产风险增高。验证开始前，对相关的操作人员进行验证方案、岗位操作规程的培训，并实践操作，增加实际操作的熟练程度。以确保全部验证过程能按文件规定执行。5115低风险文件文件不完整或内容有错误，或者包含有让人误解的信息。1212低风险导致培训没有按照标准文件要求程序进行，严重影响药品质量。在验证的准备阶段，对所有相关的文件均进行了一次核查，以确保文件的准确性。1212低风险空调系统HVAC 车间洁净区尘埃粒子、沉降菌超标，房间之间压差不

8、符合要求。23318中等风险环境不合格，不能保证洁净区环境的无菌，产品受到污染。在生产前我们对整个工场进行了彻底清洁。之后对洁净区进行了尘埃粒子及沉降菌的检测，均符合要求。各房间的压差均符合规定要求，生产期间定时监控并记录。1326低风险环境卫生设备及场地清洁不彻底导致微生物限度超标。15315低风险验证无效，成品各检项不合格建立了清洁规程，规定步骤和时间，并且验证人员经过培训。1515低风险工艺灭菌柜内部高效过滤器损坏1414低风险灭菌产品受污染，直接接触原料药品的器具被污染，成品受到交叉污染。定时监控灭菌柜上的压差表读数，周期性对灭菌柜内高效过滤器进行检测1414低风险设备没有互锁装置，灭

9、菌门开启时，打开非灭菌门1414低风险导致两个不同洁净级别混流，并且对灭菌物品造成一定的污染及影响。采用互锁装置，两扇门不能同时开启1414低风险加热器损坏，灭菌物品未能达到正常灭菌温度或时间1414低风险控制系统不完全，器具未达到灭菌要求，从而对成品造成污染。采用控制系统，把报警激活，关键点上安装温度探头1414低风险热分布不均1428低风险导致部分物品没有达到灭菌效果，增加了成品的质量风险。进行温度分布验证，合格后方可使用。测温探头尖端不能与灭菌物品接触，且探头经过校验。1414低风险工艺参数错误影响验证结果1515低风险灭菌物品无菌检项不合格，不能投入生产使用所有操作严格依照验证方案参数

10、进行，工艺人员及QA需对验证过程的参数设定加以确认1515低风险4.3风险(fngxin)评估总结根据分析方法验证的风险评估结果，未发现高等级风险。基于现行管理体系，我们对所有风险均采取了预防措施，以防止低等风险的升高，和有效(yuxio)降低中等风险。针对存在的“操作(cozu)人员培训不到位，导致未按规定的要求进行操作”和“车间洁净区尘埃粒子、沉降菌超标，房间之间压差不符合要求“ 两个中等级风险，除上述预防措施需要严格执行外，在验证过程中需密切关注可能导致此风险的原因，增加监控频次和力度，达到控制风险的目的。5.验证标准设备运行确认中恒温精度应5，热风机表面温升不高于室温、门口处温升40。

11、性能确认中要求灭菌箱内的热分布要均匀，灭菌物品的擦拭、无菌检测均合格，灭菌箱内的高效过滤器应通过完整性测试。6.验证前公共系统确认序号项目 是否经过确认是“”否“”1空调系统确认 2水系统确认 3气系统确认结论： 确认人/日期： 复核人/日期：7.验证步骤内容：对DMH-3洁净对开门干热灭菌箱进行运行确认验证、性能确认验证等。7.1运行确认(OQ)7.1.1目的：使机动门真空灭菌器在正常生产条件下空载(kn zi)运行，以确认其各运行功能是否符合设计要求。7.1.2运行确认(qurn)的项目：双联门锁PLC控制(kngzh)的确认 主要故障的测试和报警的确认 SOP可行性确认 百级层流区洁净状

12、态确认7.1.2.1双门自锁确认：连续测试三次，将测试结果列如下表合格标准：前后门不能同时开启，温度高于安全温度时，门不能打开。确认项目第一次第二次第三次是否符合标准是 否前门关后，才可开后门后门关后，循环结束前门才可开运行结束，温度低于安全温度方能开门结论：确认人/日期： 复核人/日期：7.1.2.2 主要故障的测试和报警 主要故障的测试与报警确认表确认项目第一次第二次第三次是否符合标准是 否高温停加热报警显示未完成程序门不能开风机风速合格确认运行部件故障，灯灭显示结论：确认人/日期： 复核人/日期：7.1.2.3 SOP可行性的确认SOP可行性确认表 SOP名称标 准SOP是否可行是 否对

13、开门百级层流灭菌柜标准操作规程EB15006按照操作程序运行设备，机器能够正常启动、运行、停止。对开门百级层流灭菌柜清洁标准操作规程HE15006设备清洁后，无残存的灭菌物品和油污等。结论： 确认(qurn)人/日期： 复核人/日期：7.1.2.4百级层流(cn li)区环境(hunjng)的确认为了维护与药品生产有关物品的洁净环境，确保药品质量安全，应对灭菌柜内外洁净区环境进行有效控制及全面监控。进行验证前3天要对环境做静态检测，验证期间做沉降菌检测并对灭菌后的器具进行擦拭做无菌检测。7.1.2.4.1高效过滤器检漏确认检测方法：用尘埃粒子计数器采样头扫描过滤器的密封处及表面。采样头距离过滤

14、器2cm，对整个高效进行全面扫描，发现有尘埃粒子出现后立即停止在出现粒子处，待下一监测周期尘埃粒子数归零，则检测合格；当数据无规则持续上升，表明高效过滤器泄漏。检测位置：器具暂存室百级层流 灭菌柜内部右侧百级层流检测标准：应无泄漏 高效过滤器检漏测试结果确认表设备名称：激光尘埃粒子计数器 型号：Y09-5100检测状态：静态高效过滤器检漏测试结果（合格“”不合格“”）部位高效123456结果器具暂存室百级层流灭菌柜内部右侧百级层流结论： 确认人/日期(rq)： 复核人/日期：7.1.2.4.2风速(fn s)测试确认。检测(jin c)方法：用风速仪在标准工作台面处，使探头露出并置于被测气流中

15、；此时要注意，探头有机玻璃上的红点一定要对准风向进行检测，对整个百级层流选用5点法监测（如图一所示，编号分别为1、2、3、4、5），计算出平均值。 1 2 5 3 4 （图一）检测结果见下表。检测位置：器具暂存室百级层流 灭菌柜内部右侧百级层流检测标准：0.36m/s 0.54m/s。百级层流风速监测记录表设备名称：数字风速仪型号：QDF-6检测状态：静态合格标准：0.36m/s0.54m/s 百级层流风速监测记录（合格 不合格）层流位置监测点1（m/s）监测点2（m/s）监测点3（m/s）监测点4（m/s）监测点5（m/s）平均值（m/s）监测结果器具暂存室百级层流灭菌柜内部右侧 百级层流结

16、论： 确认人/日期(rq)： 复核人/日期：7.1.2.4.3百级层流区尘埃粒子(lz)的确认检测方法(fngf)：用尘埃粒子计数器对器具暂存室洁净区尘埃粒子数进行检测，采样点一般在离地面0.8m高度的水平面上均匀布置。对任何洁净室或局部空气净化区域，采样点的数目不得少于2个，总采样次数不得少于5次。采样点多于5点时，也可以在距离地面0.8-1.5m高度的区域内分布，但每层不少于5点。按QB00022洁净区环境监测标准操作规程规定采用图二布点。 1 2 5 3 4（图二）尘埃粒子检测结果见检测报告。检测位置：器具暂存室百级层流。检测标准：0.5m粒子数/m3 3500个 5m粒子数/m3 0个

17、。7.1.2.4.4百级层流区沉降菌检测取样方法：按洁净区环境监测标准操作规程沉降菌检测标准，进行沉降菌检测。QA人员将化验室准备完好的规定数目的培养皿倒置后带入车间，放置在选定的采样点上，打开培养皿盖，使培养基表面暴露4小时，再将培养皿盖盖上后倒置，带回化验室，在30-35恒温培养箱内培养72小时。沉降菌检测结果见检测报告。检测位置：器具暂存室百级层流下。检测标准：百级层流1CFU/皿，万级3CFU/皿，十万级10CFU/皿。7.1.2.4.5百级层流区浮游菌检测取样方法：按洁净区环境监测标准操作规程浮游菌检测标准，进行浮游菌检测。采样仪器经消毒后先不放入培养皿，开动真空泵抽气，时间不少于5

18、min，并调节好流量、转盘速度。5min后关闭真空泵，放入培养皿，盖上盖子后调节采样器缝隙高度，将采样口置于采样点后，开启采样器，根据采样量设定采样时间。全部采样结束后收集培养皿进行细菌培养，每批培养基应该有对照试验，根据培养基本身是否污染，每批应选定3支培养皿作对照培养，具体见环境检测标准操作规程，若不合标准 ，应重新取样2次，均合格才算符合。检测(jin c)位置：器具(qj)暂存室百级层流(cn li)下检测标准：百级层流1CFU/m37.1.2.4.6灭菌柜无菌擦拭检测取样方法：擦拭的镊子用75%的酒精消毒后自然风干，打开装棉签的锥形瓶，夹住棉签在锥形瓶的内壁上压干，擦拭要求取样的位置

19、后将其放入装有营养肉汤的试管内，封好试管口，标明擦拭部位。擦拭面积大于手掌心（25cm2 ），擦拭完毕后将试管带回，放入30-35恒温培养箱内培养72小时。表面擦拭检测结果见检测报告。取样位置：器具暂存室百级层流下百级不锈钢、门把手、门、墙。检测标准：无菌生长7.1.3运行确认结果汇总运行确认完成后，应对运行确认各项目进行审核，如各项目均与标准相符，则通过运行确认，若发生偏差，应做偏差分析。对开门灭菌柜运行确认结果评价表序号确认内容确认结果是否合格1双联门锁PLC控制的确认2主要故障的测试和报警的确认3SOP可行性确认4百级层流区洁净状态确认结论：确认人/日期： 复核人/日期：7.2性能确认(

20、PQ)7.2.1目的：当运行确认（OQ）完成后，通过空载确认冷点位置，再通过满载及热穿透试验直接将不锈钢盆、桶、可拆卸机器配件放入灭菌器内，模拟正常生产条件，灭菌结束后对灭菌器具进行擦拭，确认该灭菌器具能否成功对不锈钢器具进行灭菌，以满足生产工艺和质量控制要求。7.2.2 性能(xngnng)确认的项目：空载热分布(fnb)实验 满载热分布(fnb)实验 热穿透实验 挑战性实验 7.2.2.1空载热分布实验：检查灭菌器内的热分布情况，查找灭菌器内存在的冷点。7.2.2.1.1方法：将12根探头编号，如下图编号位置，放置位置为灭菌柜8个角(距室壁15cm)、进门口（9）、出门口（10）、设备本身

21、控制控头附近（11号）、几何中心（12号）各放一支，均匀分布于灭菌柜内。按DMH-3对开门百级层流灭菌柜操作程序启动，进行180、120分钟灭菌。记录运行温度，重复3次试验，以检查其重现性。如下图所示 6 7 5 12 8 后门方向 11 2 10 3进风方向 1 9 4 前门方向 操作面7.2.2.1.2判断标准：同一时间各点温度与设定值的温差5。7.2.2.1.3空载冷点确认（参考空载FH值温度验证报表）名称验证时间最冷点探头次冷点探头再冷点探头空载热分布实验123结论：确认人/日期： 复核人/日期：7.2.2.1.4每做一次验证记录一下柜压差。验证阶段腔内与加热管侧 环境压差（Pa） 7

22、580Pa为合格高效侧环境与 腔内压差（Pa）300350Pa为合格是否符合标准合格 不合格空载01空载02空载03确认(qurn)人/日期： 复核人/日期：7.2.2.2满载热分布(fnb)实验：检查灭菌器内的热分布情况，确认(qurn)灭菌器内存在的冷点。7.2.2.2.1方法：将12根探头编号，如下图编号位置，均匀分布于灭菌柜内。按DMH-3对开门百级层流灭菌柜操作程序启动，进行180、120分钟灭菌。记录运行温度，重复3次试验，以检查其重现性。如下图所示： 6 7 5 12 8 后门方向 11 2 10 3进风方向 1 9 4 前门方向 操作面7.2.2.2.2判断标准：同一时间各点温

23、度与设定值的温差5。7.2.2.2.3满载冷点确认（参考满载FH值温度验证报表）名称验证时间最冷点探头次冷点探头再冷点探头满载热分布实验123结论：确认人/日期： 复核人/日期：7.2.2.2.4每做一次验证记录一下柜压差。验证阶段腔内与加热管侧 环境压差（Pa） 7580Pa为合格高效侧环境与 腔内压差（Pa）300350Pa为合格是否符合标准合格 不合格满载01满载02满载03结论：确认人/日期(rq)： 复核人/日期：7.2.2.2.5无菌检测(jin c)：每次满载(mnzi)结束后，用棉签擦拭法对不锈钢盆、桶、可拆卸机器配件擦拭取样，进行灭菌效果检测。擦拭结果应全部无菌生长，否则视为

24、实验失败。具体擦拭结果见报告。擦拭部位：不锈钢盆内表面、胶塞桶内壁、分装机送粉筒镊子、胶塞桶把手处、不锈钢网眼桶粉杯、分装间称量天平缸、下粉盘。 无菌擦拭结果确认表验证阶段判断标准验证结果满载01应无菌生长满载02应无菌生长满载03应无菌生长结论：确认人/日期： 复核人/日期：7.2.2.3 热穿透实验7.2.2.3.1实验说明：模拟生产条件，在柜内放满不锈钢胶塞桶、可拆卸机器配件等待灭菌器具，将探头按空载热分布相关位置放入器具，一是要求热分布均匀，二是要求温控器温度显示准确，热分布测试所用仪器，应事先校验，保证在有效期内使用。7.2.2.3.2操作方法：将12根探头编号，如7.2.2.2.1

25、图编号位置，均匀分布于灭菌柜内。按DMH-3对开门百级层流灭菌柜操作程序启动，进行180、120分钟灭菌。7.2.2.3.2.1判断标准：同一时间各点温度与设定值的温差5。7.2.2.3.2.2热穿透冷点确认（参考热穿透FH值温度验证报表）名称验证时间最冷点探头次冷点探头再冷点探头热穿透实验123结论：确认人/日期(rq)： 复核人/日期：7.2.2.3.2.3每做一次验证(ynzhng)记录一下柜压差。验证阶段腔内与加热管侧 环境压差（Pa） 7580Pa为合格高效侧环境与 腔内压差（Pa）300350Pa为合格是否符合标准合格 不合格热穿透01热穿透02热穿透03结论：确认人/日期(rq)

26、： 复核人/日期：7.2.2.4挑战性实验7.2.2.4.1灭菌能力测试在做热穿透试验时，在最冷点、次冷点及再冷点共放入三支生物指示剂（枯草芽孢杆菌，浓度为106个/点），运行DMH-3洁净对开门干热灭菌箱操作程序。灭菌后，对各支指示剂进行编号，按无菌操作法，将灭菌后的芽孢条取出，放入营养肉汤培养基，于37培养72小时，不得检出残留活菌，将1支未经灭菌的指示剂做阳性对照。灭菌效果确认共运行三次。合格标准：应无菌生长。 灭菌效果确认表 批次序号检验结果结论：合格 不合格AA1（最冷点）A2（次冷点）A3（再冷点）BB1（最冷点）B2（次冷点）B3（再冷点）CC1（最冷点）C2（次冷点）C3（再冷点）阴性对照结果：阳性对照结果：结论： 确认人/日期(rq)： 复核人/日期：7.2.3性能(xngnng)确认（PQ）结果汇总(huzng)性能确认完成后，应对性能确认各项进行审核，如各项目均符合标准，则通过性能确认，如发现偏差，应做偏差分析。项 目是