第二章之抗真菌和抗病毒药_《兽医药理学》课件

1、第四节 抗真菌药多烯类抗生素治疗真菌感染的药物咪唑类非烯类抗生素灰黄霉素两性霉素B、制霉菌素克霉唑、益康唑灰黄霉素内服后主要在小肠，尤其是十二指肠段吸收，空肠、回肠及胃也有少量吸收。吸收量与此药颗粒的粗细有关。吸收后广泛分布于全身各组织，以皮肤、肝脏、脂肪和肌肉的含量较高。在皮肤中，本品与病变组织有一定亲和力，可贮存于角质层并与毛囊、趾甲、爪的角蛋白相结合而发挥抗真菌作用，能阻止真菌的继续侵入。由于不能立即杀菌，故对已感染的病灶无控制作用，必须持续用药直到受感染的角质层完全为健康组织所代替为止。已吸收的灰黄霉素主要在肝内被破坏，少量经尿和乳汁排泄，未吸收的药物则随粪排出。 药动学灰黄霉素能有效

2、地抑制毛癣菌属、小孢子菌属和表皮癣菌属等皮肤真菌的生长。对它们引起的真菌性皮肤病如家畜钱癣(脱毛癣)有防治功效。本品的作用机理是：鸟嘌呤是合成核酸的主要物质之一，此药的化学结构与鸟嘌呤相类似，能竞争地抑制和阻止鸟嘌呤进入DNA，从而阻碍了真菌细胞的DNA合成，从而抑制其生长。灰黄霉素作用于敏感真菌后，可导致菌丝肿胀和气球样变，细胞壁丧失其完整性，胞浆膜则近乎消失，生长停止。敏感菌株对本品能产生耐药性。作用与临床应用此药以内服为主，外用其溶液，由于不易透入皮肤，难以奏效。在用药期间必须加强饲养管理，改善卫生条件，用能杀真菌的消毒药液（有人推荐用含2%甲醛溶液、1%硫酸铜和0.25%氢氧化钠的溶液

3、）定期消毒环境、用具等，杜绝其传播扩散。（1）动物实验证实，本品毒性很低。用十倍治疗量给犊、马、猫连用三周，未见显的病理变化。（2）大剂量本品对胚胎有毒性及致突变作用，妊娠动物禁用。（3）在15-30下密闭避光处保存。注意 （1）苯巴比妥可降低或完全抑制其抗真菌作用。（2）维生素B6可使其代谢灭活加速，甚至丧失疗效。（3）维生素E可促进灰黄霉素吸收，使疗效增强2倍。（4）可加快异烟肼毒性代谢物的形成而增加其肝毒性作用。药物相互作用 两性霉素B本品是从链霉菌的培养液中提出的多烯类抗生素，含A、B二种成分，由于B的作用较强，故只选此种应用临床，称为二性霉素B。1974年我国自江西庐山的土壤中分离出

4、放线菌产生的庐山霉素经鉴定，与二性霉素B系相同物质。来源 本品内服吸收少而不稳定，仅能用于肠道真菌感染。肌内注射也吸收不良，治疗深部真菌感染的主要给药途径是静脉注射。大部分（90%95%）与血浆蛋白发生结合。分布较广泛，但不易进入胰脏、肌肉、骨、体液、胸膜、心包、滑液、腹膜和脑脊液，但炎症时可进入胸腔和关节腔。本品代谢途径不明，但组织半衰期长达15天。停药后7周，仍能在尿中检测到两性霉素B。大部分由肾缓慢消除排出。药动学本品为抗深部真菌感染药，通常为广谱抑真菌药，剂量增加可成杀真菌药。对本品敏感的真菌有荚膜组织胞浆菌、隐球菌、白色念珠菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、黑曲霉菌等。在体内两性霉素对某些原

5、虫如阿米巴虫也有效。真菌如部分曲霉菌、癣菌可对本品产生耐药，但不严重。两性霉素B可与细胞膜上固醇络合，改变膜的通透性，使胞内钾离子和其他内容物渗漏而产生抑菌作用。由于细菌和立克次氏体细胞膜上不含固醇，故两性霉素B无效。哺乳动物细胞膜也含固醇（主要是胆固醇和麦角固醇），尽管两性霉素B对它们结合较弱，但它对人及哺乳动物毒性比较大。 药效学临床上主要用于上述敏感菌的深部感染，如组织胞浆菌病、芽生菌病、念珠菌病、球孢子菌病，对曲霉病和毛霉病亦有一定疗效。用途 （1）本品与氨基糖苷类抗生素、多黏菌素等肾毒性药物同时使用可增加肾毒性。（2）咪唑类抗真菌药（克霉唑、咪康唑、酮康唑）与两性霉素B联用会产生拮抗

6、作用。（3）避免同时使用其他抗生素，以免加重深部霉菌感染而影响本药疗效。（4）本品与头孢噻吩钠、氯化琥珀胆碱、氯筒箭毒碱等使用时可降效。（5）本品不可与硫酸镁同时使用。药物相互作用（1）内服毒性小，静脉注射毒性大。最严重的毒性反应是损害肾脏。呈剂量依赖性，血尿氮和非蛋白氮升高，出现柱形尿、蛋白尿，同时可引起发热、恶心、呕吐、厌食等。（2）静脉注射时配合解热镇痛药、抗组胺药和生理量的肾上腺皮质激素可减轻毒性反应。（3）不可与氨基糖苷类、磺胺类药物合用，以免增加肾毒性。（4）本品应在15以下严格避光保存。配制溶液应立即使用，24h内用完。（5）两性霉素B粉针临用前使用注射用水溶解，用生理盐水溶解时

7、易析出沉淀，用5%葡萄糖注射液稀释成0.1%注射液后注入，其pH值不得低于4.2。注意 制霉菌素属广谱抗真菌的多烯类抗真菌药，作用及作用机理与两性霉素B相似。对念珠菌属真菌作用显著，对曲霉菌、毛癣菌、表皮癣菌、小孢子菌、组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌也有效。本品内服不易吸收，几乎全部由粪便排出，而静脉注射、肌内注射毒性大，局部用药也不被皮肤、黏膜吸收。因此，对全身性真菌感染无效。药理 主要用于内服治疗消化道真菌感染或外用于表面皮肤真菌感染。如牛的真菌性胃炎、鸡和火鸡嗉囊真菌病等，对曲霉菌、毛霉菌引起的乳腺炎，乳管灌注也有效。对烟曲霉引起的雏鸡肺炎，喷雾吸入也有效。本品也用于长期服用广谱抗生素

8、所致的真菌性二重感染。（1）用量过大时，可引起呕吐、腹泻等消化道反应。（2）制霉菌素片剂、混悬剂应密闭保存于1530环境中。（3）个别动物可出现过敏反应。注意 克霉唑又称抗真菌1号或三苯甲咪唑，为白色或微黄色的结晶性粉末；在氯仿中易溶，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶。性状 本品为广谱抗真菌药，对皮肤癣菌类的作用与灰黄霉素相似，对深部（内脏）真菌的作用类似两性霉素B。对表皮癣菌、毛癣菌、曲霉菌、念珠菌有较好的作用，对皮炎芽生菌、组织胞浆菌、球孢子菌也有一定的作用。本品为抑菌剂，毒性小，各种真菌不易产生耐药性。此外对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、变形杆菌及沙门氏杆菌也有抗菌活性。本品内服可吸收，单胃

9、动物约4h可达血峰浓度。体内分布广，在肝、脂肪中浓度高。主要在肝内代谢，大部分经胆汁排出，少量经肾脏由尿排出。局部用药不吸收。药理 （1）长期大剂量使用，可见肝功能不良反应，停用后可恢复。（2）弱碱性环境中抗菌效果好，酸性介质中则缓慢水解失效。（3）内服对胃肠道有刺激性。注意 内服适用于治疗各种深部真菌感染，如肺、子宫、胃的真菌感染，烟曲霉菌病、白色念珠菌病、球孢子菌病和真菌性败血症等。控制严重感染宜与两性霉素B合用。外用治疗各种浅表真菌病也有显著疗效。用途 酮康唑本品为人工合成的广谱抗真菌药。在常用剂量下为抑真菌药，大剂量长时间应用可变为杀真菌药。对隐球菌、着色真菌、念珠菌、球孢子菌、组织胞

10、浆菌、皮炎芽生菌、毛发癣菌均具有抗菌活性，大剂量对曲霉菌、孢子丝菌也有作用，白色念珠菌对本品耐药。此外，在体外，酮康唑对金黄色葡萄球菌、放线菌、肠球菌等革兰氏阳性菌也有抗菌活性。内服吸收良好，吸收后可分布到胆管、唾液、尿液和脑脊液，有脑膜炎时，脑中浓度上升。肝、肾上腺、脑垂体中浓度最高，其次为肾、肺、膀胱、骨髓和心肌。血中酮康唑有84%与血浆蛋白结合，可以通过胎盘。在肝中被代谢为几种无活性的代谢物，主要经胆管由粪便排出，部分经肾由尿排出，尿中原形药占总剂量的2%4%。药理 （1）酮康唑可降低泼尼松龙和甲泼尼松龙的体内消除和代谢达60%，联用时应减少皮质激素用量。（2）抗酸药（氢氧化铝、钙、镁等

11、）可降低酮康唑在胃肠道的吸收达60%，酸性条件下酮康唑吸收增加5%。（3）苯妥英钠，苯巴比妥可使酮康唑的血药浓度降低，必要时应增加酮康唑用量。（4）利福平和异烟肼可使酮康唑的血药浓度降低50%90%。酮康唑可使利福平的血药浓度降低50%，两药如果间隔12h服用则没有这种影响。（5）抗胆碱药可抑制胃酸分泌，减少酮康唑吸收。 药物相互作用（1）本品有肝脏毒性，肝功能不良动物慎用。（2）本品具胚胎毒性，怀孕动物禁用。（3）常伴有恶心、呕吐等消化道症状。（4）勿与抗酸药、抗胆碱药和H2受体阻断药合用。注意 主要用于犬、猫和其他动物的敏感菌的感染。用途 氟康唑用于浅表、深部敏感真菌的感染。主要用于犬、猫

12、念珠菌和隐球菌病的治疗。用途 （1）本品以原形从肾脏排出，肾功能障碍者应注意调整剂量。（2）本品不良反应发生率为10%左右，主要以消化系统症状为主，如恶心、腹痛、腹泻，其次是皮疹。（3）本品应室温或冷藏保存，避免冰冻，药液发生浑浊、沉淀时不可使用。（4）氟康唑虽然在配伍中不同苯妥英发生理化变化，但在体内可引起苯妥英血药浓度迅速升高，故同用时应降低苯妥英的用量。注意 第五节 抗病毒药关于病毒的起源，目前主要有两种学说：1、退化性寄生物学说：认为，病毒起源于逐渐丧失了细胞本身的一些生物学特性，而渐渐增加了紧密依赖宿主细胞功能的一类专性细胞内寄生的生物类群。2、亚细胞分子说：认为病毒是一类亚细胞分子

13、，是生命进化过程中的一个分支，能够自我复制。 （一）、病毒的起源及进化病毒粒子是由核酸及衣壳构成。某些病毒的衣壳外还有一层囊膜，而其它的则无囊膜、呈裸露状态。1、核酸包被在衣壳内部，其直径约为2025。无核酸的病毒粒子称为空病毒粒子或不完全病毒粒子。2、衣壳是包围核酸基因组的蛋白质外壳。衣壳同包围它的核酸一起称为核衣壳。衣壳是由病毒的形态学亚单位壳粒以非共价键结合在一起构成的。多数病毒只有一层衣壳，但呼肠孤病毒有两层衣壳，衣壳是具有保护核酸、参与病毒粒子与易感细胞接触以及构成病毒粒子的对称性的基础物质。3、囊膜主要来源于病毒宿主细胞膜，而疱疹病毒的囊膜来源于核膜，分为三层，内层为内膜蛋白质，具

14、有病毒特异性；中间双层脂膜有病毒宿主细胞膜衍生；外层为囊膜纤突，主要成分是糖蛋白，具有病毒特异性。 （二）、病毒结构1、核酸：病毒仅含DNA或RNA核酸中的一种，所有DNA病毒除了细小病毒外都是双链，都是单一分子，呈线形或环形。RNA病毒除了呼肠孤病毒有双链之外，都是单链。2、蛋白质：是病毒粒子的主要成分，约占50%70%，分为结构蛋白质和酶蛋白质。3、脂类和碳水化合物，仅囊膜中含有，除了痘病毒外。其它病毒的脂类和碳水化合物常来源于宿主细胞。碳水化合物是囊膜纤突上糖蛋白的主要成分。 （三）、病毒的化学组成1、热敏感性。2、耐低温。3、对PH值的敏感性。4、脂溶性。5、紫外线灭活。6、化学灭活作

15、用。7、血细胞凝集作用。（四）、病毒的特性、DNA病毒1、腺病毒科：犬传染性肝炎病毒。2、细小病毒科：、牛、犬、猪、兔细小病毒；、水貂阿留申病病毒。3、疱疹病毒科：、禽传染性喉气管炎病毒；、马立克氏病病毒；、猪伪狂犬病病毒，、鸡传染性喉气管炎病毒，、犬气管支气管炎病毒。4、虹色病毒科：非洲猪瘟病毒5、痘病毒科：牛、马、猪、兔、禽痘病毒（兔瘟）。（五）、常见病毒的种属归类、RNA病毒：1、微核糖核酸病毒科：、口蹄疫病毒，、猪水泡病病毒。2、嵌杯样病毒科：水疱疹病毒3、披盖病毒科：、日本脑炎病毒，、猪瘟病毒，；4、呼肠孤病毒科：、蓝舌病毒，、牛、猪、禽轮状病毒，、鸡病毒性关节炎病毒，、传染性囊病病

16、毒。5、日冕形病毒科：、禽传染性支气管炎病毒，、猪传染性胃肠炎病毒。6、正粘病毒科：马、猪、禽流感病毒（鸡瘟病毒）。7、副粘病毒科：、鸡新城疫病毒，、马、牛、犬、禽副流感病毒，、犬瘟热病毒。8、弹状病毒科：、狂犬病病毒、水泡性口膜炎病毒9、反转录病毒科：、鸡白血病病毒，、马传染性贫血病毒常用的抗病毒药有阿昔洛韦（无环鸟苷）、金刚烷胺、病毒灵、病毒唑以及一些中草药（黄连、板蓝根、大青叶、鱼腥草、金银花、穿心莲等等）。这些药物兽医临床应用不多，更缺乏较正规、系统的研究材料，目前对其在兽医临床的作用、用途与用量不能作出全面的介绍和评价，只能对其作用特点和某些动物试用情况做简要阐述。 对于病毒性疾病的

17、治疗应注意以下几个方面：1、病毒性疾病重在预防，治疗只是补救措施，有些疾病不主张药物治疗，如鸡马立克、口蹄疫等传染病应采取扑灭措施。2、对病毒性疾病在应用抗病毒药的同时，应配伍对症治疗，降低因症状导致的畜禽死亡。3、对病毒性疾病在应用抗病毒药的同时，还应注意细菌、支原体等并发感染，所以应同时应用抗菌药。 （六）、抗病毒药物利巴韦林本品又称三氮唑核苷或病毒唑，为鸟苷类化合物。系白色结晶性粉末。在水中易溶。性状 OHONHONNHOH2NO本品对RNA病毒和DNA病毒具广谱抗病毒活性，体外有抑制痘苗病毒、流感病毒、副流感病毒、环状病毒（如蓝舌病病毒）疱疹病毒（如牛鼻气管炎病病毒）、新城疫病毒、水泡

18、性口炎病毒、轮状病毒和猫嵌杯样病毒的作用。本品进入被病毒感染的细胞后迅速磷酸化，竞争性抑制病毒合成酶，从而使细胞内鸟苷三磷酸减少，损害病毒RNA和蛋白质合成，使病毒的复制受阻。对呼吸道合胞体病毒也可能具有免疫作用。药理临床常用于禽流感、乙型脑炎、禽痘、传染性支气管炎、病毒性腹泻、疱疹性口炎等多种病毒性疾病。 用途（1）病毒唑加头孢唑林、青霉素或庆大霉素联合输液均出现不良反应。但分开静脉滴注则均无不良反应。（2）据报道，病毒唑与白霉素联合输液可致抽搐。（3）一般可见食欲减退、胃部不适、呕吐、腹泻、便秘等胃肠道功能紊乱。（4）本品有较强的致畸作用，种鸡产蛋期间禁用。注意金刚烷胺金刚烷胺是人工合成的

19、饱和三环癸烷的氨基衍生物。其盐酸盐为白色结晶或结晶性粉末。在水中或乙醇中易溶。性状 本品为窄谱抗病毒药。对某些RNA病毒（黏病毒、副黏病毒、被盖病毒）有干扰病毒进入细胞，阻止病毒脱壳及其核酸释出等作用。能特异性地抑制甲型流感病毒，对猪传染性胃肠炎病毒有抑制作用，对其敏感株有明显的化学预防效应。但在体外和临床应用期间均可诱导耐药毒株的产生。本品的抗病毒作用无宿主特异性。动物试验有致畸胎作用。主要用于甲型流感的防治。在防治禽流感、猪传染性胃肠炎时与抗菌药合用，可控制继发细菌感染并可提高疗效。 药理吗啉胍本品为广谱抗病毒药，通过抑制RNA聚合酶和蛋白的合成，对多种病毒增殖期的各个环节都起抑制作用，但对游离病毒颗粒无直接作用。对流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞体病毒等RNA型病毒有作用，对DNA型某些腺病毒、鸡马立克氏病毒也有一定的抑制作用。主要用于流感、病毒性支气管炎、水痘疱疹等疾病的防治。对鸡传染性支气管炎、鸡传染性喉气管炎、鸡痘、禽流感等的防治，与抗菌药合用，可控制继发细菌感染并可提高疗效。 药理又称病毒灵，为白色结晶性粉末，无臭，味微苦，在