L-精氨酸转运体CAT-2B的分子生物学特征及临床意义资料讲解

1、Good is good, but better carries it.精益求精，善益求善。L-精氨酸转运体CAT-2B的分子生物学特征及临床意义-L-精氨酸转运体CAT-2B的分子生物学特征及临床意义黄传江综述，黄骞，吴性江审校南京大学医学院临床学院解放军普通外科研究所，江苏南京210002（南京军区南京总医院）摘要：阳离子氨基酸转运体（Cationicaminoacidtransporters，CATs）是Na+非依赖性氨基酸转运体，介导L-精氨酸（L-arginine，L-Arg）跨膜转运，主要包括CAT-1、CAT-2A、CAT-2B、CAT-3、CAT-4。生理状态下，CAT-2B的

2、表达及其低下，但是在病理生理情况下，例如脓毒症、急性呼吸性窘迫综合症等，微生物、微生物产物（如LPS）、细胞因子（如:IFN-、IL-1、TNF-等）等因素作用下，诱导CAT-2B大量表达，是细胞摄取L-Arg用于诱生型一氧化氮合酶（induciblenitricoxidesynthase，iNOS）合成NO的主要途径，而大量异常NO的产生在脓毒症及脓毒症性休克中起着非常重要的作用。因此，对CAT-2B的分子结构、功能特点及调控机制等的研究，有助于对L-Arg/iNOs/NO通路的全面认识，对临床治疗研究具有重要意义。关键字：L-精氨酸；CAT-2B；生物学特征L-argininetransp

3、orterCAT-2B:molecularbiologicalcharacteristicandclinicalimplicationHUANGChuan-jiangreviewing,HUANGQian,WUXing-jiangchecking（ResearchInstituteofGeneralSurgery,ClinicalSchoolofMedicalCollegeofNanjingUniversity/NanjingGeneralHospitalofNanjingMilitaryCommand,PLA,Nanjing210002,jiangsu,China）Abstract：Cati

4、onicaminoacidsaminotransporters,mainlyincluding:CAT-1,CAT-2A,CAT-2B,CAT-3,andCAT-4，areindependentNa+gradientandmediateL-argininetransmembrancetransport.TheexpressionofCAT-2Bislowinthephysiologicalcondition.However，inthepathophysiologicalsituationsuchassepsisandacuterespiratorydistresssyndrome,microb

5、ial,microbialproducts(LPSetc)andcytokine(IFN-、IL-1、TNF-)caninduceexcessivelytheexpressionofCAT-2B,whichisthemainpathwayofsynthesizingNObyiNOS.SoNOoverproductionplaysvitalrolesinsepsisandsepticshock.Therefore,thestudyofthemolecularstructure,functioncharacteristicsandregulationmechanismofCAT-2Bwillhel

6、ptodeeplyunderstandthepathwayofL-Arg/iNOs/NO,andofferanewpotentialtreatmentforclinicaldisease。Keyword：L-arginine；CAT-2B；biologicalcharacteristic基金项目：国家自然科学基金资助项目(批准号：30801089)作者简介：黄传江（1984-），男，江苏沭阳人，医学硕士研究生，从事普通外科专业。通讯作者：吴性江，Email：wxj-wxj0引言一氧化氮（NO）及其衍生物作为细胞内信号分子和细胞毒性物质，发挥着重要的生理及病理生理作用1,2。大量研究表明NO过度

7、异常产生在脓毒症及脓毒症性休克中起着非常重要的作用3,4。L-精氨酸（L-arginine，L-Arg）是合成NO的唯一底物，细胞必需通过转运系统y+摄取L-精氨酸，在一氧化氮合酶(NOS)作用下合成NO。转运系统y+主要由SLC7A1(solutecarrierfamily7A，member1)和SLCA2两基因编码的CAT-1（cationicaminoacidtransporter-1）和CAT-2B两种蛋白组成。目前研究表明脓毒症/脓毒症休克等病理生理情况下，诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和CAT-2B的表达显著增加，此时作为iNOS合成NO的底物L-arg的跨膜转运主要由CAT-2B

8、介导完成5,6，因此，CAT-2B相关的L-Arg/iNOs/NO通路在脓毒症、脓毒症休克及脏器损伤中具有重要意义。本文主要就CAT-2B的分子生物学特征及在脓毒症/脓毒症休克、肠屏障中的作用作一综述。1L-精氨酸转运体CAT家族已发现的CAT家族包括：CAT-1、CAT-2（CAT-2A、CAT-2B）、CAT-3、CAT-4。其中CAT-1、CAT-2B、CAT-3具有系统y+的转运特性7。CAT-1是最符合系统y+特征，转运活性具有Na+非依赖性、底物选择性、PH不敏感性、膜超极化及底物应激性。CAT-2A和CAT-2B是由SLC7A2基因编码的两个不同转录产物，CAT-2A与CAT-2

9、B相比只有42个氨基酸的一个片段不同，同源性高达97%，但是CAT-2A明显区别于转运系统y+转运蛋白。通过对小鼠CATs的研究发现，mCAT-2A对底物的亲和力比mCAT-1及mCAT-2(B)至少低十倍，并且它的转运活性很大程度上不依赖于膜两侧底物浓度及PH的变化，此外这两个亚型之间的电化学特征也有明显不同8,9。因此，mCAT-2A不具有y+系统的特性。CAT-2B具有较高底物亲和性，符合转运系统y+特征，与CAT-1相比，CAT-2B对转运刺激的依赖性较低、对PH的变化更敏感。细胞外L-Arg浓度低于0.1mmol/L时,CAT-2B介导的L-Arg跨膜转运不及CAT-1一半,但是当L

10、-Arg浓度(00.025mmol/L)非常低时,CAT-2B转运活性又显著地高于CAT-1，因此，细胞精氨酸耗竭时，CAT-1转运L-Arg非常缓慢。这解释了为什么在L-Arg高消耗时（例如脓毒症），细胞中CAT-2B的表达是必须的。CAT-3是CAT-3家族中具有转运系统y+系统的特性另一转运体，人类CAT-3（hCAT-3）对阳离子氨基酸（cationicaminoacidsammines，CAAs）也具有选择性、最大转运活性与其他hCATs相似。而大鼠和小鼠的CAT-3转运活性较低，且能被中性氨基酸、左旋酸性氨基酸以及右旋精氨酸抑制10。hCAT-3在底物的亲和力及转运刺激的敏感性方面

11、与hCAT-2B最相似，但是其PH敏感性与hCAT-1相似9。在人类中，CAT家族第五个成员（hCAT-4=SLC7A4）已经在基因水平上得到证实，主要分布在大脑、睾丸、胎盘，与其他CATs仅仅有40%的同源性11。然而到目前为止，还没有研究能证明hCAT-4具有转运活性。2L-精氨酸转运体CAT-2B的分子生物学MacLeod等最先从小鼠的T淋巴瘤细胞系中获得一种cDNA，其与mCAT-1具有同源性，其编码的蛋白被称之为Tea（Tcellearlyactivation,T细胞早期活化蛋白，一种在淋巴瘤细胞表达的蛋白质)12即CAT-2。他们还发现在肝脏中有TeamRNA的表达，通过现代分子生

12、物学技术，从肝脏中获得一全长的cDNA，除了一个120个核苷酸片段外与Tea基因完全相同。活化的巨噬细胞里TeamRNA的逆转录产物和T细胞里分离出来的逆转录产物是一样的，具有全长的cDNA的结构7。这表明小鼠肝脏和T细胞/巨噬细胞中CAT-2是由同一基因的两个不同转录本编码的产物。CAT-2基因转录的两种mRNA的长度分别为7731bp和7708bp，同源性97%，分别编码657和658氨基酸即CAT-2A和CAT-2B，分子量都为71.8KD，分子结构主要区别在一个含42个氨基酸的片段，且这42个氨基酸片段中仅有20个氨基酸不同。编码人和鼠的CAT-2的cDNAs已经被分离出来，对cDNA

13、和氨基酸序列的分析证明种属间有高度的同源性，小鼠和人类同源性86%、小鼠和大鼠同源性95%9。通过基因及分子克隆技术发现人和鼠类的CAT-2转运体具有几乎完全相同的结构和转运特征7。疏水性分析表明CAT-2转运蛋白可能存在14个跨膜区段,N端位于细胞内侧面，CAT-2A与CAT-2B的结构差异仅是在第八和第九跨膜区段之间的一段含42个氨基酸残基的伸展段，但是他们的转运特征的差异却很大。CAT-2B的转运特征与CAT-1相似,与转运系统y+表型一致,对底物亲和性高,具有空间选择特异性，可转运L-lysine,L-arginine,L-ornithine等L-CAAs,但不能转运D-CAAs;不受

14、细胞外Na+浓度及pH值的影响。相关的研究结果显示CAT-2B对L-精氨酸的Km值为38380um不等8,9，这种差异性可能是由于实验条件的不同引起了。3L-精氨酸转运体CAT-2B的表达调控绝大多数细胞中CAT-2B为诱生型表达,生理条件下几乎不表达，各种微生物、微生物产物（如LPS）和促炎因子(IFN-、IL-1、TNF-等)等均可诱导CAT-2B表达9。但是HYPERLINK/pubmed?term=%22Yang%20CH%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbs

15、tractYangCH等13的研究发现肝脏中CAT-2A及CAT-2B为结构性表达，但LPS诱导脓毒症后肝脏CAT-2mRNA及CAT-2BmRNA水平降低，而CAT-2AmRNA水平无明显变化。CAT-2B表达的信号转导途径具体细节还不清楚，但越来越多的研究表明p38MAPK、NF-kB路径与CAT-2B的表达密切相关，这两种蛋白是大鼠肺泡巨噬细胞、主动脉平滑肌细胞CAT-2B和iNOS表达必需的14,15,16。研究发现LPS和INF-诱导活化RAW264巨噬细胞后，PD98059或SB203580部分抑制L-Arg的转运，同时使用两种药物可以完全阻断L-Arg的转运17。LPS和INF-

16、诱导的CAT-2BmRNA和iNOS蛋白的合成不被PD98059,、SB203580影响，PD98059可以抑制MAPK激酶-1，此酶可以激活MAP激酶家族成员MAPK1/ERK1和MAPK2/ERK2，而SB203580抑制MAPK家族成员SAPK2a/p38和SAPK2b/p382。这结果表明MAPK/ERK和SAPK2/p38路径都是LPS-和INF-诱导L-Arg跨膜转运的限速步骤，而不是iNOS合成。同样表明PD98059和SB203580在转录后水平抑制CAT-2B表达。最近YamasakiR18对组织蛋白酶缺乏的小鼠中小神经胶质细胞NO过量产生的研究表明p38MAPK激活后可以促

17、进iNOS和CAT-2的表达，因此，p38MAPK途径参与CAT-2的转录后调控。2004年GonzalezM等19研究发现胰岛素可以舒张血管，增加脐静脉上皮细胞的L-Arg的转运和NO的合成，L-Arg/NO通路伴随着hCAT-1、hCAT-2BmRNA和NOS表达增强，可能的机制包括：膜超极化、MAPKp42和p44，磷脂酰肌醇-3激酶和PKC。正常情况下，NF-kB和IkB结合，其处于失活状态，但是当细胞受到诱导后活化，IkB发生磷酸化、泛素化、最后被26s蛋白酶体降解，NF-kB可以自由进入细胞核与相应的DNA序列(5-GGGPuNNPyCC-3)结合，激活基因的转录。NF-kB的抑制

18、剂：抗氧化剂（例如PDTC）、糖皮质激素、非甾体类抗炎药等。这些药物抑制NF-kB机制包括1、抑制IkB的激活；2.、抑制NF-kB核转运；3、糖皮质激素受体与NF-kB之间直接的蛋白-蛋白相互作用，这可能拦阻NF-kB结合到DNA结合位点上；4、非甾体类抗炎药通过抑制IkB磷酸化和分解来抑制NF-kB活性表达。C-JHuang等20研究发现脓毒症大鼠肺脏的NF-kB与CAT-2B高表达关系密切，并且NF-kB抑制剂可以下调CAT-2B的表达。HammermannR等15研究NF-kB抑制剂可以下调脓毒症大鼠肺泡巨噬细胞CAT-2的表达，进而降低大鼠肺泡巨噬细胞L-Arg跨膜转运及NO生成。N

19、F-kB诱生剂ODN可增强CAT-2B和iNOS表达，并且可以逆转NF-kB抑制剂的抑制作用。最近研究21,22发现血红素氧合酶-1（HO-1）通过抑制iNOS和CAT-2的表达，进而抑制NO合成。HO-1可以激活Nrf2和抑制NF-kB，最终抑制脓毒症时iNOS和CAT-2的表达，从而减少NO的产生。另外最近研究报道23：利多卡因作为一种抗氧化剂，抑制NF-kB的活性，降低活化巨噬细胞的iNOS和CAT-2的基因表达，降低其转录，具体机制可能涉及到电压依赖性Na通道的激活。因此，NF-kB参与细胞CAT-2B表达的转录水平的调控。最近ParkPH等24研究发现一种人工合成石碳酸衍生物YL-I

20、-108，可以显著抑制活化巨噬细胞的NO合成，增加HO-1表达及抑制AP-1表达，同时iNOS、TNF-的表达下降，但是在这个实验中没有研究CAT-2的变化，此前TsaiPS等25研究发现HO-1可以显著抑制巨噬细胞CAT-2B及iNOS的表达，进而抑制活化巨噬细胞NO的生成，因此，我们可以推断YL-I-108增强HO-1表达，进而抑制CAT-2B及iNOS的表达，最终阻断NO合成。但是AP-1是否影响CAT-2B及iNOS的表达，还没有相关研究报道，因此YL-I-108是否通过AP-1来影响CAT-2B及iNOS的表达还不能排除。VisigalliR等26研究发现;在人类大隐静脉上皮细胞中，

21、TNF-a通过NF-kB途径激活CAT-2B的表达，而不是MAPK或PKC路径。此外，LaiYC等27研究发现受体激动剂可乐定可以增强LPS活化的巨噬细胞的CAT-2基因的转录，CAT-2mRNA水平显著增加，但CAT-2mRNA的稳定性并没有显著变化，这可能与可乐定可以增强AUF-1和TTP表达有关，具体机制还有待进一步研究。JiaYX等28研究发现心血管活性多肽Apelin，可以上调大鼠动脉CAT-1、CAT-2B的转录表达，且NO生成增加，舒张血管，但具体调节机制尚不清楚。4L-精氨酸转运体CAT-2B生物学功能与脓毒症Nicholson等5通过敲除CAT-2基因的第一个外显子，获得表现

22、型没有异常的CAT-2-/-小鼠，可以正常的生存，且具有正常生育功能，这表明CAT-2对于在生理情况下是非必需的。但是最近RothenbergME等34研究发现在CAT-2-/-小鼠肺脏存在自发的炎症反应，3周大的小鼠支气管灌洗液中嗜酸性细胞显著增多，并且伴随着嗜酸细胞活化趋化因子-1表达上调，而成年大鼠支气管灌洗液中嗜酸性细胞逐渐被中性细胞所取代，嗜酸细胞活化趋化因子-1水平下降，而GRO-水平增加。同时肺脏中树突状细胞活化。这表明CAT-2是肺脏免疫调节、免疫耐受及炎症反应平衡所必需的。与正常小鼠不同，CAT2-/-小鼠的巨噬细胞5、星形胶质细胞29被LPS、INF-等细胞因子活化后，iN

23、OS表达、NO的合成及L-arg的跨膜转运并没有显著增加，这些说明CAT-2B是细胞在LPS或细胞因子刺激下摄取L-Arg用于iNOS合成NO的主要的转运蛋白。但是CAT-2-/-成纤维细胞经LPS活化后却可以持续合成NO，这主要原因是CAT-2-/-成纤维细胞通过转运系统y+L摄取L-Arg供iNOS合成NO30，这说明不同细胞CAT-2在L-Arg/iNOS/NO路径中作用有所不同。HuangCJ等31研究发现大鼠出血性休克时肺脏CAT-2、CAT-2B的表达及NO生成明显增加，肺脏损伤明显。而NF-kB抑制剂预处理组CAT-2表达及NO明显下降，肺脏损伤减轻。S.Yang等32研究发现脓

24、毒症/脓毒症休克可以诱导大鼠肾脏中CAT-2表达增强，NO合成显著增加，肾脏损伤明显。JiaYX等33研究发现在大鼠血管外膜具有独立的L-Arg/iNOs/NO通路，脓毒性休克时L-Arg最大转运速率显著增加，CAT-2和CAT-2B基因表达上调，NO生成增加。这表明脓毒症/脓毒症休克病理情况下，CAT-2基因表达增强，L-arg的跨膜转运增加，NO大量异常增加，这导致休克、脓毒症进一步恶化。HYPERLINK/pubmed?term=%22Yang%20CH%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPan

25、el.Pubmed_RVAbstractYangCH等13的研究发现在肝脏中CAT-2A及CAT-2B为结构性表达，但LPS诱导脓毒症后CAT-2mRNA及CAT-2BmRNA水平明显降低，CAT-2AmRNA水平无明显变化，而经过NF-kB抑制剂预处理后CAT-2mRNA及CAT-2BmRNA稳定性增加，同时NO生成减少，血流动力学明显改善，AST、ALT水平明显下降，肝脏损伤减轻，这表明脓毒症时肝脏CAT-2/CAT-2B对于细胞自我保护具有有益作用，具体机制还有待于进一步研究。5.L-精氨酸转运体CAT-2B与肠粘膜屏障精氨酸对肠屏障功能的维持具有有益作用，TPN液中添加适量的精氨酸后,

26、小肠黏膜上皮细胞增殖显著增加,凋亡显著下降,肠黏膜萎缩明显改善,小肠细菌移位率和肠通透性下降35。这可能与精氨酸可明显提高肠粘膜NO及多胺合成有关。Sukhotnik等36研究发现精氨酸对肠上皮细胞凋亡的抑制作用可能与一氧化氮(NO)有关。Gookin等37报道,脱氧胆酸引起的猪回肠黏膜急性损伤中,诱导型一氧化氮合酶(iNOS)生成的NO是早期绒毛上皮再生的关键调控因子,其作用机制与一定数量的NO对上皮细胞凋亡的抑制作用有关。胃、小肠、结肠上皮细胞的增殖都依赖于多胺的供给。CAT-2对于精氨酸调控巨噬细胞的活化具有作用38，巨噬细胞在增殖与活化的两种状态下，精氨酸代谢途径各有不同，受到各种刺激

27、因子诱导活化后，精氨酸主要是通过CAT-2进行跨膜转运，在细胞内合成NO，同时生成瓜氨酸、鸟氨酸、多胺等物质39。此外，CAT-2B可以通过调节精氨酸酶的活性40，增加多胺物质的合成。因此，CAT-2B可能参与肠屏障功能的维持及修复，但还有待于进一步研究证实。参考文献1FinkelT.OxygenradicalsandsignalingJ.CurrOpinCellBiol1998;10(2):2482532UllrichV,BachschnidM.SuperoxideasamessengerofendothelialfunctionJ.BiochemBiophysResCommun,2000,

28、278(1):18.3EnkhbaatarP,MurakamiK,etal.TheinhibitionofinduciblenitricoxidesynthaseinovinesepsismodelJ.SHOCK,2006,25(5):522527.4RazaviHM,WangL,WeickerS,etal.PulmonaryoxidantstressinmurinesepsisisduetoinflammatorycellnitricoxideJ.CritCareMed,2005,33(6):13331339.5NicholsonB,MannerCK,KleemanJ,etal.Sustai

29、nednitricoxideproductioninmacrophagesrequirestheargininetransporterCAT2J.JBiolChem,2001,276(19):15881-15885.6SchwartzD,SchwartzIF,GnessinE,etal.Differentialregulationofglomerularargininetransporters(CAT1andCAT2)inlipopolysaccharidetreatedratsJ.AmJPhysiolRenalPhysiol,2003,284(4):F788-795.7ClossEI.CAT

30、s,afamilyofthreedistinctmammaliancationicaminoacidtransportersJ.AminoAcids,1996,11(2):193208.8NawrathH,WegenerJW,RuppJ,etal.VoltagedependenceofL-argininetransportbyhCAT-2AandhCAT-2BexpressedinoocytesfromXenopuslaevisJ.AmJPhysiolCellPhysiol,2000,279(5):C1336-1344.9ClossEI.Expression,regulationandfunc

31、tionofcarrierproteinsforcationicaminoacidsJ.CurrOpinNephrolHypertens,2002,11(1):99107.10SperandeoMP,BorsaniG,IncertiB,etal.Thegeneencodingacationicaminoacidtransporter(SLC7A4)mapstotheregiondeletedinthevelocardiofacialsyndromeJ.Genomics,1998,49(2):230-236.11RackeaK.,HeyC,MoessnerJ,etal.ActivationofL

32、argininetransportbyproteinkinaseCinrabbit,ratandmousealveolarmacrophagesJ.JPhysiol,1998,511(Pt3):813-825.12MacLeodCL,FinleyK,KakudaD,etal.ActivatedTcellsexpressanovelgeneonchromosome8thatiscloselyrelatedtothemurineectropicretroviralreceptorJ.MolCellBiol,1990,10(7):3663-3674.13HYPERLINK/pubmed?term=%

33、22Yang%20CH%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractYangCH,HYPERLINK/pubmed?term=%22Tsai%20PS%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractTsaiPS,HYPERLINK/pubmed?term=%22Lee%20JJ%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSyst

34、em2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractLeeJJ,etal.NFkBinhibitorsstabilizethemRNAofhighaffinitytype2cationicaminoacidtransporterinLPSstimulatedratliverJ.ActaAnaesthesiolScand,2005;49(4):468-476.14HYPERLINK/pubmed?term=%22Messeri%20Dreissig%20MD%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEnt

35、rez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractMesseriDreissigMD,HYPERLINK/pubmed?term=%22Hammermann%20R%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractHammermannR,HYPERLINK/pubmed?term=%22M%C3%B6ssner%20J%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pub

36、med_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractMssnerJ,etal.InratalveolarmacrophageslipopolysaccharidesexertdivergenteffectsonthetransportofthecationicaminoacidsLarginineandLornithine.NaunynSchmiedebergsArchJ.Pharmacol,2000,361(6):621-628.15HammermannR,DreissigMD,MossnerJ,etal.NuclearfactorkBmediatessimultaneous

37、inductionofinduciblenitricoxidesynthaseandupregulationofthecationicaminoacidtransporterCAT2BinratalveolarmacrophagesJ.MolPharmaco,2000,58(6):12941302.16BaydounAR,WilemanSM,WheelerJonesCP,etal.Transmembranesignallingmechanismsregulatingexpressionofcationicaminoacidtransportersandinduciblenitricoxides

38、ynthaseinratvascularsmoothmusclecellsJ.BiochemJ,1999,344(Pt1):265-272.17CaivanoM.RoleofMAPkinasecascadesininducingargininetransportersandnitricoxidesynthetaseinRAW264macrophagesJ.FEBSLett,1998,429(3):249-253.18HYPERLINK/pubmed?term=%22Yamasaki%20R%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pu

39、bmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractYamasakiR,HYPERLINK/pubmed?term=%22Zhang%20J%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractZhangJ,HYPERLINK/pubmed?term=%22Koshiishi%20I%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstract

40、KoshiishiI,etal.Involvementoflysosomalstorageinducedp38MAPkinaseactivationintheoverproductionofnitricoxidebymicrogliaincathepsinDdeficientmiceJ.MolCellNeurosci,2007,35(4):573-584.19GonzlezM,FloresC,PearsonJD,etal.CellsignallingmediatinginsulinincreaseofmRNAexpressionforcationicaminoacidtransporters1

41、and2andmembranehyperpolarizationinhumanumbilicalveinendothelialcellsJ.PflugersArch,2004,448(4):383-394.20HuangCJ,TsaiPS,LuYTetal.NF-kBinvolvementintheinductionofhighaffinityCAT-2inlipopolysaccharide-stimulatedratlungsJ.ActaAnaesthesiolScand,2004,48(8):9921002.21HuangTY,TsaiPS,HuangCJetal.HO1overexpr

42、essionattenuatesendotoxineffectsonCAT2isozymesexpressionJ.JSurgRes,2008,148(2):172-180.22PeiShanTsai,ChienChuanChen,Lin-ChengYang,etal.HemeOxygenase1,NuclearFactorE2-relatedFactor2,andNuclearFactorkappaBAreInvolvedinHeminInhibitionofType2CationicAminoAcidTransporterExpressionandl-ArginineTransportin

43、StimulatedMacrophagesJ.Anesthesiology,2006,105(6):12011210.23YaHsienHuang,PeiShanTsai,YunFangKai,etal.LidocaineInhibitionofInducibleNitricOxideSynthaseandCationicAminoAcidTransporter2TranscriptioninActivatedMurineMacrophagesMayInvolveVoltageSensitiveNa+ChannelJ.AnesthAnalg,2006,102(6):1739-1744.24Pa

44、rkPH,KimHS,HurJ,etal.YLI108,aSyntheticChalconeDerivative,InhibitsLipopolysaccharideStimulatedNitricOxideProductioninRAW264.7MurineMacrophages:InvolvementofHemeOxygenase1InductionandBlockadeofActivatorProtein1J.ArchPharmRes,2009,32(1):7989.25PeiShanTsai,ChienChuanChen,Lin-ChengYang,etal.HemeOxygenase

45、1,NuclearFactorE2-relatedFactor2,andNuclearFactorkappaBAreInvolvedinHeminInhibitionofType2CationicAminoAcidTransporterExpressionandl-ArginineTransportinStimulatedMacrophagesJ.Anesthesiology,2006,105(6):12011210.26VisigalliR,BussolatiO,SalaR,etal.ThestimulationofargininetransportbyTNFalphainhumanendo

46、thelialcellsdependsonNFkappaBactivationJ.BiochimBiophysActa,2004,1664(1):45-52.27HYPERLINK/pubmed?term=%22Lai%20YC%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractLaiYC,HYPERLINK/pubmed?term=%22Tsai%20PS%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_

47、ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractTsaiPS,HYPERLINK/pubmed?term=%22Huang%20CJ%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractHuangCJ.ClonidineEnhancesType2CationicAminoAcidTransporterTranscriptioninEndotoxinactivatedMurineMacrophagesJ.ActaAnaesthesiolTaiwan2008,46(

48、3):11812328HYPERLINK/pubmed?term=%22Jia%20YX%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractJiaYX,HYPERLINK/pubmed?term=%22Lu%20ZF%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractLuZF,HYPERLINK/pubmed?term=%22Zhang%20J%22

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