系统性红斑狼疮的治疗经验到循证方法

1、系统性红斑狼疮的治疗经验到循证方法EULAR系统性红斑狼疮专家共识一般治疗无脏器受累者：抗疟药和/或糖皮质激素治疗无反应或激素不能减量者：可考虑硫唑嘌呤，霉酚酸酯，MTX神经精神性狼疮加用免疫抑制剂抗磷脂综合征小剂量阿司匹林有利于预防血栓形成和流产；雌二醇类药物增加血栓的风险狼疮肾激素和免疫抑制剂联合可有效阻止终末期肾病进展； 6个月无效患者需考虑强化治疗妊娠与狼疮羟氯喹安全；泼尼松龙、硫唑嘌呤和小剂量阿司匹林无定论；避免使用霉酚酸酯、CTX和MTX重视伴发病动脉粥样硬化、高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松Ann Rheum Dis 2008;67:195治疗：从经验到循证狼疮肾病治疗的首个指

2、南：ACR2011活动性狼疮肾病患者均要接受肾活检，分型和判断疾病活动度均应接受HCQ治疗均应接受ACEI或ARB的治疗Bp应控制在130/80一下，LDL100mg/l应使用他汀类药物ACR 2011Number of biopsies classified as either class IV or III by local vs. expertExpert Class IVExpert Class IIINot Class III or IVTotalLocal Class IV5021475Local Class III312116Total5333591Furness PN. Am

3、J Surg Pathol 2006 August. 狼疮肾病治疗的首个指南：ACR2011III/IV型诱导：MMF(2-3g/d)和CTX疗效相当，+MP在冲击3天随后激素数周，渐减至安全有效剂量维持NIH或EULAR方案，CTX疗效相当维持期：MMF(1-2g/d)或AZA(2mg/kg/d)ACR 2011轻症狼疮的诱导缓解轻症肾病（II和部分III型LN） III型：无新月体和纤维素样坏死、慢性指数3、 肾功能无损伤、蛋白尿25%肾小球、慢性指数4或慢性指数3但活动指数10、肾功能有损伤、蛋白尿4g/d严重的血象改变（如血小板减少20103/mm3)精神神经狼疮等NIH方案：静脉CY

4、C（ /月）联合皮质激素Euro-Lupus方案：静脉CYC500mg/2w联合联合 3天MP750mg/dExpert Rev Clin Pharmacol.2011;4(4):437-451 强调序贯治疗：诱导缓解-巩固维持SLE的治疗策略狼疮的诱导缓解治疗目标治疗(T2T)：缓解或部分缓解LN完全缓解和部分缓解及复发的定义：CR： 蛋白尿0.5g/24hr, GFR正常 （20%，6个月；60-79%，2年）PR： 蛋白尿减少 Iv CTXAZA Iv CTXMMF = AZA长期维持：MMF优于AZA羟基氯喹是基础用药Expert Rev Clin Pharmacol.2011;4(4

5、):437-451 狼疮肾病治疗的首个指南：ACR2011V型诱导：MMF(2-3g/d，6月)和激素，6月后渐减至安全有效剂量维持有效MMF或AZA维持无效者用CTX+MP治疗ACR 2011膜性肾病的治疗建议LMN (活检证实) V + III / V + IV轻微： ACEI / ARB pred中重度：ACEI / ARB + Pred + AZA严重/ 难治性：ACEI / ARB + Pred + MMF / CSA / Tac / CYC / MMF + Tac / 实验性治疗如：sirolimus, infliximab, rituximabTreat as prolifera

6、tive LNMok CC. Nature Clin Pract Nephrol review 2009 Pure VV型LN的诱导缓解 MMF Tac LEF AZA HCQ ACEI/ARB治疗狼疮肾炎的其它注意事项:微血栓病变（TMA）：如TTB、HUS等病例女性，27岁，孕20w；主诉“浮肿、苍白伴视力下降4个月，少尿1月余”BP 170/100 mmHg；Lab：血常规：WBC5.62109/L, Hb 77g/L, PLT 65109/L;尿常规：Pro +,BLD +;B超：双侧胸水产科诊断重度妊高症-先兆子痫产科治疗硫酸镁解痉、降压、利尿疗效不佳孕中期引产进一步检查？引产2周后

7、（当地医院内科）浮肿加重，双眼充血水肿，视力下降，剧烈头痛，尿量进行性减少,夜间不能平卧。Lab：Hb 75g/L, PLT 95109（1周内）B超：双肾大小正常，肝弥漫病变，脾大CT：头颅（-），眼睑及泪腺软组织肿胀ANA+1:3200,dsDNA26%,C3,c-ANCA内科诊断系统性红斑狼疮 狼疮肾炎 急性肾功能不全 治疗规律血透激素冲击序贯足量激素（1月）周5周疗效尿200-300ml/d，BP180/110mmHg，反复发作心衰；眼底：视乳头水肿，后极可见出血、大量黄白色渗出；透前肌酐，24小时尿蛋白；Hb77g/L, PLT 129109/L; Alb 27g/L；我院门诊Lab

8、:ANA+H 1:640,dsDNA 191U/ml;补体（-）ENA:SSA+,SSB+LA(-),ACL(-),2GP1(-);ANCA(-);anti-GBM(-);临床恶性高血压（眼底、反复发作心衰）ARFHb,PLTLN诊断明确，激素冲击+免疫抑制剂疗效不显著肾活检：IF:Full house病理诊断：III(A)LN,血栓性微血管病（TMA） 似曾相识恶性高血压肾活检治疗激素+CTXHD卡托普利ARB CCB随访出院情况尿量1500ml/d，Cr150 umol/L，脱离透析24小时尿蛋白1.32g dsDNA(-),补体(-)1年后随访（仅用激素2片+雷公藤多甙3片/d+ARB

9、1片/d）可从事家务劳动BP120/80mmHgCr150 umol/L，24小时尿蛋白dsDNA(-),补体(-)临床概念TTPHUSTMA病理概念小动脉血栓内膜水肿、内皮 肿胀增宽血管壁纤维素样坏死 研究背景肾功能：SCr高，易ARF血液系统：贫血、血小板减少血压：高血压明显治疗反应差结果-临床富免疫沉积型：临床和病理上活动性都更强；预后反而较好寡免疫沉积型：临床和病理活动性不及富免疫型，但预后差LN伴TMA存在2种机制？富免疫沉积型TMA免疫因素寡免疫沉积型TMA直接的血管内皮损伤机制决定治疗反应：富免疫型TMA免疫因素较多对激素+免疫抑制剂反应较好寡免疫型TMA免疫因素较少对激素+免疫

10、抑制剂反应较差几点提示：LN伴TMA分亚型的必要性预后不同；LN伴TMA的治疗不应该千篇一律； 富免疫沉积型：激素+免疫抑制剂方案合适+ACEI 寡免疫沉积型：？（激素+免疫抑制剂？ACEI/ARB？） 抗凝治疗是基本治疗重视启动治疗后3个月以内的治疗反应 ；对怀疑LN伴TMA的患者行肾活检的必要性制定治疗方案、预测治疗反应和预后。治疗狼疮肾炎的其它注意事项:控制血压 (120/80 mmHg)治疗高血脂:早用ACEI/ARB为什么在肾病领域强调ACEI/ARB的使用ACEI/ARB & CCB、beta-block减少尿蛋白延缓GFR压力依赖作用降低全身血压降低肾小球滤过压非压力依赖作用血管

11、紧张素 II与终末器官损害之间的关系GFR蛋白尿醛固酮释放肾小球硬化Adapted from Willenheimer R et al. Eur Heart J. 1999;20:9971008; Dahlf B. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5): S37S44; Daugherty A et al. J Clin Invest. 2000;105:16051612; Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5): S19S24; Booz GW, Baker KM. Heart Fail Rev. 1

12、998;3:125130; Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories; 1999: 16821704; Anderson S. Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):3440; Fogo AB. Am J Kidney Dis. 2000;35:179188.AII AT1 receptor动脉粥样硬化血管收缩血管增生内皮功能紊乱左心室肥厚纤维化重构细胞凋亡卒中

13、死亡高血压心肌梗死心衰肾衰RAS与心肾事件链的关系RAS激活危险因素：高血压、糖尿病、高血脂内皮功能紊乱微血管病变动脉粥样硬化、左室肥大冠心病心肌梗死左室重构心力衰竭终末期大血管和心脏疾病死亡内皮功能紊乱微量白蛋白尿大量白蛋白尿肾性蛋白尿终末期肾病如何优化RAS阻断？ ARB剂量加倍 限盐和ARB 利尿剂和ARB联合 联合用药ACEI和ARB不同情况下ACEI/ARB疗效的比较ACEI/ARB在肾功能不全患者中的应用估算GFR下降水平015%15%30%30%50%50%ACEI/ARB剂量调整不需不需减量停药建议监测GFR频率常规1014天后复查，如仍在15%30%值内，继续常规监测每57天

14、复查直至恢复至30%以内每57天复查直至恢复至15%以内评估GFR下降原因不需不需需要需要出现GFR下降后的处理及监测K/DOKI（KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative） ：American Journal of Kidney Diseases, February 2002 治疗狼疮肾炎的其它注意事项:HCQ的使用抗疟药对狼疮肾炎预后的研究（Barcelona cohort）Lupus,2008;17:281-288MMF联合HCQ对膜性狼疮肾炎的治疗疗程 12月 LN病理证实24小时尿蛋白500mg 2006, John Hopkins CohortMM

15、F+HCQ n=11MMFn=18完全缓解7(64%)4(22%)P值0.036狼疮肾病治疗的首个指南：ACR2011孕妇：无活动，无需治疗； 轻度活动，HCQ(0.2-0,4/d)； 明显活动，激素+HCQ，必要时加用AZA复发者可以使用RTX，或钙调剂（CyA，FK506)ACR 2011商品名生产厂家规格价格（粒）1.0g/d/月骁悉上海罗氏0.25*40粒 172040素能浙江海正药业0.25*40粒 8 960赛可平浙江中美华东0.25*40粒11.51380顺友浙江尖峰0.25*40粒 91080扶异成都天银制药有限公司0.25*40粒 7 840市场价格2011年度进展和展望 NETs的作用（中性粒细胞外复合体） 亚临床表型的确立 新的治疗方向：个体化的生物治疗 中性粒细胞凋亡（NETosis）激活的中性粒细胞死亡并向细胞外释放大量折叠的核酸DNA，并与阴离子抗微生物多肽（LL37,HNP）形成复合体（NETs)NETs：可触发TLR-7,9，激活固有免疫。NETs：可与pDC表面FcrIIa（FCGR2A编码）结合，激活pDC，释放IFNa。进一步了解SLE免疫异常的早期阶段对传统的特异性免疫异常形成挑战 NETs的作用（中性粒细胞外复合体） 亚临床表型的确立