ACS抗凝治疗新进展与中国专家-共识完善版-课件

1、ACS抗凝治疗新进展 / 依诺肝素在ACS抗凝治疗的中国专家共识00.51.01.52.02.51950196019701980199020002019UKUSAJapan英美日 35-54岁男性冠心病死亡率变化趋势图Annual deaths per 1000 years年份China据 Ford. SR等 2019 的研究在影响工业化国家冠心病死亡率下降的诸因素中治疗（尤其是ACS治疗）的进步占 30%40%冠心病一级和二级预防的进步占 40%60%ACS, 对医生是挑战30%15%13%3.8%3.9%036912151821242730331986年死亡率 （%）GISSI-1溶拴 n

2、=5,852ASSENT-4直接PCIAPEX-MI直接 PCI 2019年CCU之前时代CCU时代 n=838n=2,885再灌注时代 20年卧床休息除颤血流动力学监测 -受体阻滞剂70%2026年1.2%70%未来20年?ACS, 对患者是灾难Goldberg RJ et al. Am J Cardiol 2019; 93:288-93.治疗 ACS , 我们能作什么？充分用好证明有效的治疗手段！ Anti -ischaemic agents - Beta blockers - nitrates - CCBAnti coagulants UFH - LMWHs Fondaparinux B

3、ivalirudinAnti- platelet agents ASA Clopidogrel IIbIIIa Inhibitorsreperfusion strategy - fibrinolytic - RevascularisationACS 患者：抗不抗凝，结果不一样抗凝治疗作为ACS的基础治疗之一已成共识抗凝治疗在ACS患者的整个治疗策略中起着基础的作用；有助于促进和维持冠脉再灌注限制 MI进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能加强或巩固其他治疗（溶栓、介入）的疗效ACC/AHA 指南UA/NSTEMI 2019STEMI 2019ACCP VIII 指南 2019 PCI 指南ESC

4、 2019ACC/AHA 2019ESC 指南NSTE-ACS 2019我国ACS抗凝治疗现状低分子肝素在我国ACS抗凝治疗中的应用比例已达到50%ShuZheng Lu,et al. GRACE Investigators 2019. ESC poster.核心专家团：23位：胡大一，吕树铮，陈韵岱，张抒扬，霍 勇，李小鹰，何 奔，万 征，李 凌，韩雅玲，李广镰，杜志民，朱国英，黄德嘉，马依彤，王建安 ，陈绍良，方唯一，郭新贵，严晓伟，李虹伟，张福春，郑 杨，于波李 广 镰一、新的指南 /共识对 LMWH的建议3LMWH 在抗凝治疗中的地位上升依诺肝素在ACS抗凝中的规范应用依诺肝素作为LM

5、WH的代表得到确认12普通肝素与低分子肝素的分子结构差异普通肝素的分子链通常在18个糖单位以上，同时具有灭活IIa和Xa的作用低分子肝素的分子链多数少于18个糖单位，灭活Xa的作用更强而对凝血因子IIa的作用较小，故引起aPTT延长程度较轻LMWH优于UFH的药效学特性1.S Mousa and B Kaiser. Drugs of the Future 2019; 29(7):751-766.2.Q Tobu, et al. Thrombosis Haemostasis 2019; 11(1):37-47.3.Greinacher A. Haemostasis and Thrombosis,

6、 2019,35 (1-2) :37-45.4.Mirshahi M, Soria J, Neuhart E, et al. Haemostasis 1988; 18 Suppl. 3:Res 1992; 65: 187-91 3-15.生物利用度较高，90 %，而UFH皮下注射仅30 %，不需要定期监测抗凝强度 30天死亡率 1年死亡率治疗 病人数 未校正% 校正RR P 未校正% 校正RR P14天内无PCI无肝素 30213 15.6 1 1 29.9 1 1UFH 4049 11.9 0.97 0.54 20.7 0.88 0.001LMWH 26619 8.7 0.72 0.001

7、19.2 0.84 0.00114天内行PCI无肝素 5441 3.6 1 1 6.0 1 1UFH 1952 4.1 0.98 0.91 6.5 0.94 0.58LMWH 9819 2.2 0.66 48h， 建议予非UFH抗凝治疗方案 依诺肝素:75岁,初始治疗:30mg静推,15min后1.0mg/kg, 皮下.q12h；75岁，不予静推用药，0.75mg/kg, 皮下给药.q.12h； 无论年龄多少，肌酐清除率30ml/min，皮下给药.1.0mg/kg/24h 在住院期间应持续给予依诺肝素维持剂量达8天。 PCI术前接受依诺肝素治疗的患者，如最后一次皮下给药75岁接受溶栓治疗的患者

8、，LMWH不可以作为替代UFH 的辅助治疗方案。对于75岁但存在严重肾功能不全接受溶栓治疗的患者，LMWH不可以作为替代UFH的辅助治疗方案。B不论是STEMI, 还是NSTE-ACS 的抗凝治疗LMWH （依诺肝素）的地位越来越高，均为 I 级推荐其在ACS 抗凝治疗中取代 UFH 的趋势已越来越明显一、新的指南 /共识对 LMWH的建议3LMWH 在抗凝治疗中的地位上升依诺肝素在ACS抗凝中的规范应用依诺肝素作为LMWH的代表得到确认12三种低分子肝素的药代和药理学特性低分子肝素半衰期（min）生物利用度（%）分子量（KD）达峰时间（h）抗Xa/抗IIa比依诺肝素(Enoxaparin)2

9、75约1003.5-5.52.353/1-4/1达肝素(Dalteparin)22890532/1-3/1那屈肝素(Nadroparin)201983.6-54-63/1普通肝素(Heparin) 608012-152-41/1依诺肝素、法安明（达肝素）、速碧林（那屈肝素）产品说明书与其他低分子肝素相比，依诺肝素具有更强和更长的抗Xa作用1.02.03.04.005.0半衰期 (h)NS2P0.052P0.052曲线下面积 (1,000 IU anti-Xa/ml)00.40.81.21.6P0.0011P0.0011P0.0011达肝素5,000 IU anti-Xa 那屈肝素3,075 I

10、U anti-Xa 亭扎肝素 50 IU anti-Xa/kg依诺肝素 40 mg (4,000 IU anti-Xa) 1. Collignon F, et al. Thromb Haemost 2019;73:2-122. Eriksson BI, et al. Thromb Haemost .2019;73:398-401依诺肝素：抗Xa活性-死亡率的联系抗Xa活性 (IU/mL) 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0抗Xa活性 (IU/mL)依诺肝素 (mg/kg bid)1.81.61.41.21.00.80.60.40.20r2 = 0.97Montalescot G,

11、et al. Circulation. 2019; 27;110:392.LMWH in ACSFRAMIBIOMACS IIHART IIASSENT PLUSAMI SKASSENT IIIENTIRE / TIMI 23ASSENT III Plus ExTRACT-TIMI 25TETAMISTEMIFRIC FRISC FRAXIS FRISC II ESSENCE TIMI 11 B ACUTE II NICE 3 INTERACT A to Z SYNERGYUA / NSTEMI不同的 LMWH，不同的研究方向依诺肝素的试验证据最多依诺肝素全面参与各类ACS的治疗研究，经验最多

12、，成为ACS抗凝治疗的“专家”与其它 LMWH 相比，仅依诺肝素治疗ACS患者显示比 UFH 更优的疗效达肝素，n=1482那屈肝素，n=2357依诺肝素，n=3171依诺肝素，n=3910倾向于LMWH倾向于普通肝素三重终点事件：死亡、心梗、再发性缺血需要血运重建天数Braunwald et al. J Am Coll Cardiol. 2019 Oct 2;40(7):1366-74依诺肝素在ACS抗凝治疗中的地位患者比例（%）1年死亡/心肌梗死/心绞痛02468101201020304050UFH依诺肝素P=0.022Goodman SG, et al. J Am Coll Cardio

13、l 2000;36:693-8.ESSENCE：NSTE-ACS 保守治疗中依诺肝素的短期和长期获益显著优于UFH0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00 患者百分比 (%)UFH依诺肝素随机分组后的天数P = 0.019P = 0.01624681012141618202224262830RRR 15.0%30天终点事件（死亡、MI和复发心绞痛）依诺肝素应用于NSTE-ACS荟萃分析依诺肝素在NSTE-ACS保守治疗领域得到权威指南推荐 从指南可以看出:在NSTE-ACS 患者的抗凝治疗中， LMWH 的推荐仅限于依诺肝素 对 NSTE-ACS 的保守治疗病人，依

14、诺肝素能降低ACS患者的 死亡/再梗相对风险 10% 以上在非紧急情况下、包括早期介入和保守治疗策略，Enoxparin 推荐用于出血风险较低者在48个国家 20 479例 STEMI病人中， 与 UFH 相比，依诺肝素显著降低主要终点事件相对风险17，且优势在早期48小时即显出来相对风险: 0.83 (0.770.90)p0.0001 依诺肝素普通肝素051015202530天03691215主要终点事件 (%)相对风险: 0.90(0.801.01)p=0.08 相对风险: 0.77(0.71 0.85)p0.000148 h 8 days 9.9%12.0%4.7% 5.2% 7.2%

15、9.3% RRR17%2 8 主要终点事件：死亡/非致死性MIExTRACT-TIMI 25： 在STEMI患者的溶栓治疗中依诺肝素降低复合终点优于普通肝素2019年3月ACC年会与UFH相比，每1000例接受依诺肝素治疗的患者, 多减少各种缺血事件28次，仅增加4次非致死性出血风险-15-7-64-20-15-10-505事件 / 1000 患者非致死性心梗紧急血运重建死亡TIMI 严重出血(非致死)(非致死性颅内出血无升高)ExTRACTTIMI25研究结果：综合效益Murphy SA, et al. Eur Heart J. Epub 2019 Jun 28.STEMI荟萃分析：依诺肝素

16、的临床净获益大于普通肝素临床净获益： 30天的死亡/再发心梗/严重出血0.215倾向于依诺肝素倾向于普通肝素依诺肝素在STEMI的溶栓治疗领域得到权威指南推荐UA / NSTEMI患者(SYNERGY 研究)N=10 027择期 PCI患者(STEEPLE研究)N=3 528在1mg/kg s.c.q12h治疗基础上一般患者0.5mg/kg i.v.手术时间长的复杂患者0.75mg/kg i.v.在1mg/kg s.c.q12h联合溶栓治疗基础上STEMI患者（TIMI 25-PCI 亚组）N=20 479当末次皮下给药8小时内行PCI, 无需追加剂量末次皮下给药超过8小时行PCI，需静脉给药

17、一次，剂量为 0.3mg/kg 依诺肝素在冠状动脉介入治疗中的应用20151050（天）累积或者比例（%）051015202530UFH依诺肝素HR = 0.80995% CI: 0.702, 0.93315.612.8P = 0.0029RRR = 17.9%Ferguson JJ, et al. JAMA. 2019;292:45-54.SYNERGY研究：依诺肝素连续治疗可显著降低NSTE-ACS 患者 30天死亡和心梗风险达17.9%两组患者在年龄、先前是否接收过ASA治疗、接受PCI治疗的时间、是否吸烟、从症状发作到溶栓治疗的时间、以及接受PCI治疗的可能性大小等方面完全一致ExTR

18、ACT-TIMI25 PCI亚组：较普通肝素显著降低死亡和心梗再发的风险23治疗时间（天）051015202530死亡或心梗再发患者的百分比 (%)RR 0.77ORadj 0.7295% CI 0.60-0.87 p=0.00113.8% 普通肝素 克赛 10.7% 051015C. Michael Gibson, Sabina A. Murphy, Gilles Montalescot, et al. JACC. 2019;49(23):2238-46.23%STEEPLE研究：依诺肝素用于择期PCI术中可显著降低出血风险Gilles Montales,Harvey D. White, R

19、ichard Gallo, et al. N Engl J Med . 2019;355:1006-17.P=0.001P=0.051P=0.004P=0.007- 57%P=0.30P=0.53意向治疗人群(N=3,528)I IIa IIb IIIA ACC/AHA UA/NSTEMI 2019 ：介入治疗患者，Enoxaparin / UFH 都有很强的支持证据 ESC NSTEACS, 2019 ：紧急介入患者，推荐使用UFH / Enoxaparin /bivalud；非紧急介入的病人，UFH 和其他LMWH 与fondaparinux 的疗效/安全比较尚不清楚，故不推荐使用C新 /

20、老指南对 PCI 治疗中肝素抗凝的推荐ACACC/AHA,STEMI 2019：所有接受经皮或手术血运重建的患者均应接受 UFHESC STEMI 2019：STEMI病人PCI时应用 UFH 是标准治疗方法ESC PCI 2019：对于所有进行PCI手术的NSTE-ACS患者，推荐应用 UFH 治疗CB一、新的指南 /共识对 LMWH的建议3LMWH 在抗凝治疗中的地位上升依诺肝素在ACS抗凝中的规范应用依诺肝素作为LMWH的代表得到确认12专家共识治疗建议：使用对象UA/NSTEMI除非计划24小时内行CABG，UA/NSTEMI患者无论 接受保守治疗或介入治疗，依诺肝素代替UFH作为辅助

21、抗凝治疗药物，建议抗凝持续时间8天。STEMI依诺肝素代替UFH用于STEMI溶栓、早期PCI和未溶栓患者的辅助抗凝治疗，疗程至少48小时，建议抗凝持续时间8天。 使用剂量用药剂量按照年龄、体重、肌酐清除率调整根据年龄、肾功能推荐给药剂量如下： 12小时，建议在PCI过程中按常规抗凝治疗注意保持导管内充满造影剂，防止鞘管内血栓形成，必要时增加抗凝药物的使用术中无需追加接受过2次标准剂量依诺肝素皮下注射8小时内，无需追加依诺肝素中国专家：依诺肝素应用于PCI术中抗凝安全有效XIaIXaVIIa - IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa 内源性凝血系统 （接触性血栓途径） 外源性凝血系

22、统 （自身血栓途径）PCI术中抗凝剂的选择：修订的凝血模式XIIa血小板激活现在知道XII因子在自身的凝血过程中并无作用，仅仅在有异物存在时才有作用，如全血/血浆加 入白陶土作ACT / APTT测定时ACT的延长与肝素类药物的抗IIa活性相关常用抗凝药物预防接触性血栓的能力普通肝素：有较强的抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力很强 低分子肝素：有较弱的抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力较弱 戊糖：无抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力极弱水蛭素类：有较强抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力很强PCI术中PCI术中PCI术中PCI术中 X专家共识治疗建议：介入治疗术不推荐普通肝素与依诺肝素混用，及不

23、同低分子肝素之间 交叉使用。不推荐非复杂PCI术后常规抗凝治疗，可立即或者24小时内停止抗凝治疗不推荐常规检测ACT或抗Xa因子活性，出血高危患者必要时监测抗Xa因子活性。严重肾功能障碍患者（肌酐清除率40年，但疗效尚存争议在STEMI患者溶栓治疗中，与安慰剂或空白对照相比， UFH（i.v.）不能减少死亡/再梗死，且出血危险增高UFH+阿司匹林更好 阿司匹林单药更好0.1 1.0 10Eikelboom et al. Circulation 2019;112:3855-67院内/7天 UFH 对照 OR 95%CI 再梗死 3.5% 3.3%死亡 4.8% 4.6%卒中 1.8% 0.7%颅

24、内出血 0.8% 0.2%大出血 4.2% 3.4%轻微出血 19.6% 12.5%4项试验：2项用链激酶，1项用阿替普酶，1项用anistreplse，n=12391.08 0.581.991.04 0.621.782.55 0.857.682.30 0.598.951.21 0.672.181.72 1.222.43新指南对 UFH 的推荐I IIa IIb IIIA接受溶栓药物再灌注治疗的患者应在48h内进行抗凝治疗 在住院期间持续抗凝，达8天（因延长UFH治疗时间可使HIT发生危险增高，如抗凝时间48h，建议予非UFH抗凝治疗方案）疗效确定的UFH抗凝方案: 初始治疗：静推60U/kg

25、(最大剂量4000U)，继以12U/kg/h静滴(最大剂量1000U/h)，调整剂量控制aPTT1.5-2.0倍(约50-70秒) PCI患者的抗凝治疗方案：初始接受UFH治疗者，术中需额外静推UFH，应考虑是否接受了GP IIb/IIIa治疗。接受链激酶再灌注治疗的患者静脉给予UFH可能是可行的CC2019年的新指南对 UFH 推荐的力度有所降低，从一枝独秀到百花齐放尽管如此，它们对 UFH仍然保持了足够的重视，肯定了UFH 的抗凝疗效对UFH的抗凝治疗给出了更详细的推荐/限制：抗凝时间48小时的患者，选择非UFH抗凝治疗方案；给以负荷剂量，按aPTT调整剂量；PCI患者术中加用应考虑GP

26、IIb/IIIa的使用：链激酶溶栓者给UFH疗效不肯定B2019年ACC/AHA STEMI指南对UFH的推荐水蛭素（直接抗凝血酶，Bivalirudin） 17个国家450个医疗中心13 819例中/ 高危 ACS病人 远期存活率/缺血事件无差别，大出血明显减少，总临床事件下降 减化治疗方案、降低医疗费用对直接凝血酶抑制剂比伐卢定的推荐 I IIa IIb 发生肝素导致的血小板减少症（HIT）的患者，可考虑用比伐卢定作为替代肝素的链激酶溶栓的辅助治疗选择。 治疗用量可参考HERO试验：0.25mg/kg静推，最初12小时内继以0.5mg/kg/h静脉输入，随后36小时，以0.25mg/kg/

27、h静脉输入。如果在最初12小时内aPTT75秒,应减慢输注速率.BPCI患者抗凝比伐卢定可能也可以用于初始接受 UFH治疗的患者2019年的指南对比伐卢定的建议C2019年ACC/AHA STEMI指南磺达肝癸钠（Fondaparinux ） 47个国家576个医疗中心， 20 078例 ACS病人 随机分组治疗 62天 30天 死亡 / 心梗 / 心绞痛无区别 9天大出血下降近50% 30 / 180天死亡率分别降低 11% / 17%解读OASIS 5 依诺肝素组出血增加的可能原因分析缺乏高危患者剂量调整：老年患者没有进行调整剂量 （Extract TIMI 25 根据实验经验推荐75岁依诺肝素安全剂量为0.75mg/kg s.c. Bid）交替治疗增加出血危险：随机分组前，患者已接受UFH或LMWH的开放性治疗。这样的交替使用抗凝药物已经被证实会增加出血危险。（The SYNERGY Trial Investigators, 2019;292:45-54, JAMA)过度抗凝治疗：“PCI术前，最后一次依诺肝素给药6小时以上，需