34第三十四章抗微生物药1-课件

1、第三十四章 抗微生物药危害来源概述抗微生物药：是指对病原微生物具有抑制或杀灭作用、用于防治感染性疾病的药物。属于化疗药。分类：抗菌药物；抗病毒药物和抗真菌药物。化学治疗：是指对病原微生物、寄生虫以及肿瘤细胞等所致疾病的药物治疗。用于化学治疗的药物称为化疗药物。感染性疾病：由病原微生物及寄生虫感染人体所引起的局部或全身性疾病，称为感染性疾病。感染性疾病各种感染性疾病多具有传染性，也常是其他疾病的并发症，所以一直是危害人类健康的多发病和常见病。理想的抗微生物应具备以下的特点： 1、对致病微生物具有高度选择性。 2、对人体无毒或低毒。 3、病原体对其不易产生耐药。 4、具有良好的药动学特征。 5、性

2、状稳定，不易被酸、碱、光、热及酶破坏 6、使用方便、价格低廉。常用概念抗菌药物（antibacterial drugs）：对病原菌具有抑制/杀灭作用的药物，属于化疗药。最低抑菌浓度（MIC）：能抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度（MBC）：杀灭99.9%细菌的最低药物浓度。 抗菌谱：抗菌药物的抗菌范围。窄谱抗菌药：只对某一或者某类致病微生物有效的抗菌药称为窄谱抗微生物药。广谱抗菌药：对多种致病微生物有效的抗菌药物则称为抗菌药。抗菌药物：包括抗生素化学合成抗菌药，如磺胺类和喹诺酮类，消毒防腐药等。窄谱抗菌药：如异烟肼仅仅对抗酸分枝杆菌有作用。广谱抗菌药：四环素不仅对革兰氏阳性菌和革

3、兰氏阴性菌有抗菌作用，而且对衣原体、支原体和立克次体等均有抑制抑制作用。抗菌谱是临床选择用药的重要依据。抗菌药抗菌谱革兰氏染色法 革兰氏染色法是细菌学中广泛使用的一种鉴别染色法，1884年由丹麦医师Gram创立。未经染色之细菌，由于其与周围环境折光率差别甚小，故在显微镜下极难观察 染色后细菌与环境形成鲜明对比，可以清楚地观察到细菌的形态、排列及某些结构特征，而用以分类鉴定。革兰氏染色属复染法，即将标本固定后，先用结晶紫染色1分钟后水洗，然后加革兰碘液媒染一分钟后用酒精脱色，再用稀释石炭酸复红复染。染色后除可以看到细菌形态外，还可将细菌分为两大类，即不被酒精脱色而保留紫色者为革兰氏阳性菌（G）。

4、被酒精脱色复染成红色者为革兰氏阴性菌（G）。革兰氏染色法的意义就在于鉴别细菌，把众多的细菌分为两大类，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。大多数化脓性球菌都属于革兰氏阳性菌，它们能产生外毒素使人致病，而大多数肠道菌多属于革兰氏阴性菌，它们产生内毒素，靠内毒素使人致病。 在治疗上，大多数革兰氏阳性菌都对青霉素敏感；而革兰氏阴性菌则对青霉素不敏感，而对链霉素、氯霉素等敏感。所以首先区分病原菌是革兰氏阳性菌还是阴性菌，在选择抗生素方面意义重大。革兰氏阴性菌和阳性菌的区别 两者主要是细胞壁的结构不同。 革兰氏阳性菌的细胞壁，是一层厚而致密的肽聚糖和磷壁酸组成。肽聚糖的肽链之间通过5个甘氨酸交联着。 革兰氏阴性

5、菌的细胞壁则是多层结构，从内到外依次是：薄薄的肽聚糖层，脂蛋白层/周质层，磷脂层和脂多糖层。革兰氏阴性菌的肽聚糖结构也和革兰氏阳性菌的有所不同，肽链是直接交联在一起的。 细胞壁结构的不同，决定了两类细菌革兰氏染色结果(阳性紫色阴性红色)和对不同类抗生素敏感性的不同。 G+G- 化疗指数：动物半数致死量与半数有效量 之比。 CI = LD50 / ED50 或 LD5 / ED95 化疗指数愈大，表明药物的毒性愈小，疗效愈强。但不代表药物的绝对安全，如青霉素本身对宿主几乎无毒性，但可引起过敏性休克。 耐药性（抗药性）：系指细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降

6、低或无效。 （1）天然耐药性 属细菌的遗传特征，不可改变的。例如：绿脓杆菌对大多数抗生素不敏感；极少数金黄色葡萄球菌亦具有天然耐药性。（2）获得耐药性 即一般所指的耐药性，是指病原菌在多次接触化疗药后，产生了结构、生理及生化功能的改变，而形成具有抗药性的变异菌株，它们对药物的敏感性下降甚至消失。 耐药性 交叉耐药性：如果病原微生物对某种抗病原微生物的药产生耐药性，同时对其他抗微生物药也同样耐药，则称为交叉耐药性。分为完全交叉耐药性和部分交叉耐药性。 抗菌后效应（PAE）：指抗生素低于 MIC或消失后细菌仍被抑制的效应。完全交叉耐药性 是双向的，如多杀性巴氏杆菌对磺胺嘧啶产生耐药后，对其他磺胺类

7、药均产生耐药;部分交叉耐药性 是单向的，如氨基糖苷类之间，对链霉素耐药的细菌，对庆大霉素、卡那霉素、新霉素仍然敏感；而对庆大霉素、卡那霉素、新霉素耐药的细菌，对链霉素也耐药。 交叉耐药性药物产生耐药性的机制1、产生酶使药物失活 主要有水解酶和钝化酶两种。它们能使青霉素或头抱菌素断裂而使药物失效。2、改变膜的通透性3、作用靶位结构的改变4、改变代谢途径 增强与药物的竞争力； 增强药物的排泄细菌产生耐药性的机理（1）产生酶使药物失活 主要有水解酶和钝化酶两种。它们能使青霉素或头抱菌素断裂而使药物失效。 钝化酶 又名合成酶，作用于氨基糖苷类的氨基及氯霉素的羟基，使其乙酰化而失效; 磷酸转移酶及核苷转

8、移酶 作用于羟基，使磷酰化及腺酰化而失去抗菌活性。 （2）改变膜的通透性 一些革兰氏阴性菌对四环素类及氨基糖甘类产生耐药性，系由于耐药菌所带的质粒诱导下产生三种新的蛋白，阻塞了外膜亲水性通道，药物不能进入而形成耐药性。 革兰氏阴性菌及绿脓杆菌细胞外膜亲水通道功能的改变也会使细菌对某些广谱青霉素和第三代头抱菌素产生耐药性。 （3）作用靶位结构的改变 耐药菌药物作用点的结构或位置发生变化，使药物与细菌不能结合而丧失抗菌效能。 例如 ： -内酰胺类抗生素的作用靶位是青霉素结合蛋白, -内酰胺类抗生素耐药菌株体内的青霉素结合蛋白的质和量发生改变，导致与药物的结合能力下降; 链霉素耐药菌株，主要是细菌核

9、蛋白体上的链霉素受体发生构型改变，使药物不能与菌体结合而失效。 （4）改变代谢途径 增强与药物的竞争力： 磺胺药是与对氨基苯甲酸竞争二氢喋酸合成酶而产生抑菌作用。 金黄色葡萄球菌多次接触磺胺药后，其自身的对氨基苯甲酸产量增加，可高达原敏感菌产量的 20100倍。 对氨基苯甲酸与磺胺药竞争二氢喋酸合成酶，使磺胺药的作用下降甚至消失。 增强药物的排泄： 对四环素类耐药的细菌在胞浆膜可产生“四环素泵”，把菌体内的药物泵出细胞外; 对喹诺酮类耐药的细菌细胞膜上亦存在外排系统，能将药物从菌体内排出。二、抗菌药物的作用机制与分类抗菌药主要通过干扰病原微生物的生化代谢过程，或因此而破坏其结构的完整性而产抑菌

10、或杀菌作用。1.抑制细菌细胞壁合成：青霉素类和头孢菌素类2. 影响细菌胞浆膜通透性：如多黏菌素类、制霉菌素和两性霉素B。3. 抑制细菌蛋白质合成：如氨基糖苷类、四环素类（作用于30S亚基 ）、大环内酯类、氯霉素、林可霉素 （作用于50S亚基 ）。S30S亚基和50S亚基 ：沉降系数（sedimentation coefficient） ，大多数蛋白质和核酸的沉降系数在4S和40S之间，核糖体及其亚基在30S和80S之间，多核糖体在100S以上。 4. 抑制核酸代谢：抑制RNA多聚酶，阻碍mRNA的合成如利福平；抑制DNA回旋酶，妨碍细菌DNA的复制如喹诺酮类 。抗癌抗生素都能影响核酸代谢而生效

11、。5.抗叶酸代谢：干扰敏感细菌叶酸合成,如磺胺类药和甲氧苄啶； 抑制细菌细胞壁的合成 细胞壁的组成及功能： 大多数细菌细胞 (如革兰氏阳性菌)的胞浆膜 (细胞膜，如同鸡蛋壳内的膜)外有一坚韧的细胞壁（如同鸡蛋壳），主要由黏肽组成，具有维持细胞形状及保持菌体内渗透压的功能。 （2）作用机制： 一些抗革兰氏阳性菌的抗生素，如青霉素类、头抱菌素类、万古霉素、杆菌肽和环丝氨酸等能分别抑制粘肽合成过程中的不同环节。 这些抗生素的作用均可使细菌细胞壁缺损，菌体内的高渗透压使细胞外面的水分不断地渗入菌体内，引起菌体膨胀变形，加上激活自溶酶，使细菌裂解而死亡。 （3）应用范围： 抑制细菌细胞壁合成的抗生素对革

12、兰氏阳性菌的作用强 (因革兰氏阳性菌的细胞壁主要成分为黏肽，占胞壁重量的 65%一95%;菌体胞浆内的渗透压高，约2030个大气压)。 对革兰氏阴性菌的作用弱 (因革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分是磷脂，黏肽仅110%；菌体胞浆内的渗透压低，约510个大气压)。 主要影响正在繁殖的细菌细胞，这类抗生素称为繁殖期杀菌剂。 增加细菌胞浆膜的通透性2、增加细菌胞浆膜的通透性： （1）胞浆膜的组成与功能： 位于细胞壁内侧的胞浆膜主要是由类脂质与蛋白质分子构成的半透膜，它的功能在于维持渗透屏障、运输营养物质和排泄菌体内的废物，并参与细胞壁的合成等。 （2）作用机制: 当胞浆膜损伤时，通透性将增加，导致菌体内

13、胞浆中的重要营养物质(如核酸、氨基酸、酶、磷酸、电解质等)外漏而死亡，产生杀菌作用。 （3）应用： 属于这种作用方式而呈现抗菌作用的抗生素有多肽类(如多黏菌素B 和硫黏菌素)及多烯类(如两性霉素B、制霉菌素等)。 多黏菌素类化学结构中含有带正电的游离氨基，与革兰氏阴性菌胞浆上磷脂带负电的磷酸根结合，使胞浆膜受损。 两性霉素B及制霉菌素等可与真菌细胞膜上的类固醇结合，使细胞膜受损；而细菌细胞膜不含类固醇，故对细菌无效。 动物细胞的胞浆膜上含有少量类固醇，长期或大剂量使用两性霉素B可出现溶血性贫血。 抑制细菌蛋白质的合成 （1）细菌蛋白质合成： 细菌蛋白质合成场所在胞浆的核糖体上。蛋白质的合成过程

14、分三个阶段，即起始阶段、延长阶段和终止阶段。 （2）作用机制： 许多抗生素均可影响细菌蛋白质的合成，但作用部位及作用阶段不完全相同。与核蛋白体的不同部位结合，阻断蛋白质的合成，从而产生抑菌或杀菌作用。 有的抗生素对细菌蛋白质合成的三个阶段都有作用，如氨基糖苷类；有的仅作用于延长阶段，如林可胺类。（3）对动物细胞蛋白质的影响： 细菌细胞与哺乳动物细胞合成蛋白质的过程基本相同。两者最大的区别在于核糖体的结构及蛋白质、DNA的组成不同。 所以，抗生素对动物细胞的蛋白质合成影响较小。这就是为什么抗生素对动物机体毒性小的主要原因。 抑制细菌核酸的合成4、抑制细菌核酸的合成 （1）核酸的功能： 核酸包括脱

15、氧核糖核酸 (DNA)和核糖核酸 (RNA)，核酸具有调控蛋白质合成的功能。（2）作用机制： 新生霉素主要影响DNA聚合酶的作用，从而影响DNA合成;(主要作用于革兰氏阳性菌)； 灰黄霉素阻止鸟嘌呤进入DNA分子中而阻碍DNA的合成; 利福平与DNA依赖的RNA聚合酶(转录酶)的亚单位结合，从而抑制mRNA的转录。(广谱抗生素，尤其对结核杆菌作用强) 抗肿瘤的抗生素丝裂霉素C、放线菌素等可抑制或阻碍细菌细胞DNA或RNA的合成。 C、放线菌素等可抑制或阻碍细菌细胞DNA或RNA的合成。抗菌药分类 一、按化学结构分类 1. -内酰胺类 青霉素、头孢菌素 2.大环内酯类 林可霉素类、万古霉素 3.

16、四环素类 四环素 4.氨基糖苷类 链霉素、庆大霉素 5.磺胺类 磺胺嘧啶、磺胺异恶唑 6.喹诺酮类 诺氟沙星、氧氟沙星 7.硝基呋喃类 呋喃妥因、呋喃唑酮 8.抗结核分枝杆菌类 异烟肼、利福平 9.其他类 二、按抗菌谱和应用分类: （1）主要作用于革兰氏阳性菌的抗生素： 青霉素类、头抱菌素类、大环内酯类、林可胺类、新生霉素、杆菌肽等。（2）主要作用于革兰氏阴性菌的抗生素：氨基糖苷类、多黏菌素类等。（3）广谱抗生素：即对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌等均有作用的抗生素，包括四环素类及氯霉素类等。 （4）抗真菌抗生素：灰黄霉素、制霉菌素及两性霉素B等。 （5）抗寄生虫的抗生素：莫能菌素、盐霉素、马杜霉

17、素、拉沙里菌素、伊维菌素、潮霉素B、越霉素A等。 （6）抗肿瘤的抗生素：丝裂霉素C、正定霉素、博来霉素、光辉霉素等。 （7）促生长抗生素：黄霉素、维吉尼霉素等。三 抗菌药的合理应用 抗菌药是一类临床用于治疗感染性疾病的重要药物。然而，随着抗菌药物的广泛应用，特别是不合理应用和滥用，导致耐药菌日益增加，给治疗带来很大困难。因此合理应用抗菌药显得十分重要。 抗菌药物的不合理应用表现在:无指征的预防和治疗用药，抗菌药物品种、剂量的选择错误，给药途径、给药次数及疗程不合理等。（一）抗菌药物应用的基本原则（1）合理使用用抗菌药物 明确病原菌后，根据抗菌药物的适应症、抗菌谱、禁忌症等特性选用适当的给药方案

18、、剂量和疗程进行治疗（2）防止滥用抗生素 1.一般性的病毒感染，不宜用抗生素2.原因未明的发热患者3.局部皮肤、粘膜感染滥用抗生素（二）联合用药（P291）抗菌药联合应用的目的协同作用（增效）。减少毒性反应。延迟或减少耐药菌出现。扩大抗菌范围 。联合用药的指征1.单一抗菌药物不能控制的严重感染如心内膜炎或败血症2.单一抗菌药物不能控制的混合感染3. CNS感染（流脑），合用易渗入脑组织如青霉素+磺胺嘧啶4. 长期用药，易产生耐药性的细菌感染如结核病等联合用药产生效果 增强、相加、无关、拮抗.抗菌药作用性质，可分为四大类： 1.繁殖期杀菌药（类）：如青霉素类、头孢菌素类等； 2.静止期杀菌药（类

19、）：如氨基甙类、多粘菌素及喹诺酮类； 3.速效抑菌药（类）：如四环素类、氯霉素类、林可霉素类与大环内酯类； 4.慢效抑菌剂药（类）：如磺胺类。 + 增强作用 + 相加作用 + 拮抗作用，应避免 + 相加或增强 + 无关或相加作用注意：作用机制或作用方式相同的抗菌药物联用不但不增效，反而增加毒性反应因此一般不宜联用，如氯霉素+大环内酯类等。两药毒性相同，也不宜联用，如利福平与四环素有肝毒，氨基糖苷类与第一代头孢菌素有肾毒等。 （三）严格控制预防用药 （四）肝肾功能障碍与抗菌药应用的关系 1.肾功能障碍时，避免用对肾损药物如如氨基甙类、两性霉素、万古霉素、第一代头孢菌素等，或减量或延长给药间隔时间

20、。 2. 肝功能障碍时，避免用对肝损药物如红霉素、利福平、四环素类、氯霉素、林可霉素等。抗生素的效价 效价是评价抗生素效能的标准，也是衡量抗生素活性成分含量的尺度。 每种抗生素的效价与重量之间有特定转换关系。我们在使用抗生素时，应当知道每种抗生素的效价与重量的换算关系。 抗生素的效价常用抗生素的重量单位与国际单位变换： 青霉素钠1 mg等于1667 IU。 青霉素钾1 mg等于155IU。 多黏菌素B游离碱1 mg为l0 000IU， 制霉菌素1 mg为3 700IU。其他抗生素多是1mg为l000IU。 如：100万IU的链霉素粉针，相当于1g的纯链霉素碱; 25万IU的土霉素片，相当于25

21、0mg的纯土霉素碱。 概述部分结束请继续学习抗 生 素 药 物第二节 抗生素抗生素(antibiotics) 是微生物产生的一种具有抑制或杀灭其它微生物作用的代谢产物。天然抗生素是由微生物培养液中提取获得。通过对天然抗生素化学结构改造得到各种人工半合成的抗生素，还包括极少数全合成的产物。现在研究发现，有的抗生素不仅可以抵抗细菌，而且具有抗病毒、抗肿瘤、抗寄生虫的作用。 20世纪40年代青霉素试用于临床后，链霉素、氯霉素、四环素等许多重要的抗生素相继出现。20世纪60年代，半合成的四环素类、氨基糖苷类、头孢菌素及利福平等许多新的抗生素不断问世，特别是20世纪末，抗生素的研制突飞猛进。目前世界上可

22、供临床应用的抗生素已超过350种，常用的有60-100种左右。由于目前有不少新的病原菌(如嗜肺军团菌、幽门螺杆菌等)被陆续发现及致病菌的变迁，同时细菌对常用抗生素的耐药菌株不断增加，故新型的抗生素品种仍急待开发。第一节 -内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素(-lactam antibiotics)是一类化学结构中含有-内酰胺环抗生素。分为典型类和非典型类（新型）。典型-内酰胺类抗生素又分为青霉素类和头孢菌素类。其基本结构前者为6-氨基青霉烷酸（6-APA，后者为7-氨基头孢烷酸（7-ACA）。非典型的-内酰胺类抗生素药物结构各异，各具有不同的药效学和药动学特点。 作用机制：主要是抑制细菌细胞壁的生

23、物合成。增加细菌细胞壁自溶酶的活性。 -内酰胺类抗生素的抗菌机制是通过抑制黏肽转肽酶，阻碍细菌细胞壁的合成而杀菌。由于-内酰胺类抗生素的结构与黏肽D-丙氨酰-D-丙氨酸的末端结构和构象相似，使酶识别错误，不能合成黏肽，使细胞壁缺损，水分不断向高渗菌体渗透，导致细菌膨胀、裂解而死亡，呈现杀菌作用。作用机制 -内酰胺类抗生素作用机制示意图 人体细胞没有细胞壁，因此-内酰胺类抗生素对人体细胞无影响，故毒性很低。革兰氏阴性杆菌的细胞壁主成分不是黏肽，且菌体内渗透压较低，故对青霉素不敏感。细胞壁线状短肽黏肽黏肽转肽酶-内酰胺类抗生素阻断（维持细菌胞浆高渗状态） 青霉素结合蛋白（PBPs）为广泛存在细菌表

24、面的一种膜蛋白，是-内酰胺类抗生素的主要作用靶位。每种菌种都有一套特异的PBPs，称PBPs谱。不同菌属其PBPs含量、种类不同，不同抗生素通过与不同的PBPs结合而产生不同的抗菌活性。同样， PBPs与结构数量的改变也是细菌产生耐药性的一个重要机制。PBPs青霉素属繁殖期杀菌剂，其作用特点:对革兰阳性菌作用强，对革兰阴性菌作用弱。因革兰阴性菌细胞壁粘肽含量少，胞浆渗透压也较低，外层又具有青霉素不易透过的大量脂蛋白，因此对青霉素敏感性低。对繁殖期细菌有作用，对静止期细菌无作用。青霉素只抑制细菌细胞壁合成，并不破坏已形成的细菌胞壁。临床上不应与快速抑菌药如大环内酯类药物合用，合用后会使青霉素杀菌

25、作用减弱。因为哺乳类动物和真菌无细胞壁，故青霉素对人体毒性小，对真菌无效。主要作用于革兰氏阳性菌抗生素主要包括：青霉素类头孢菌素类大环内酯类林可胺类一、基本结构-内酰胺 青霉素类 头孢菌素类头霉素类 碳青霉烯类 单环-内酰胺类-内酰胺类抗生素的结构特征都有一个四元的-内酰胺环，除单环-内酰胺类外，其余类型均与另一五元环或六元环稠合。如青霉素类稠合环为-内酰胺环并氢化噻唑环，头孢菌素类则为-内酰胺环并氢化噻嗪环。-内酰胺环是平面结构，但与稠合环不共平面，两环沿稠合边折叠。除单环-内酰胺环外，与N相邻的碳原子（2位）连有一个羧基。青霉素类、头孢菌素类和单环-内酰胺环类的-内酰胺环的位连接一个酰胺侧

26、链。-内酰胺类抗生素抗菌活性与旋光性密切相关。青霉素类有3个手性碳原子，所有8个异构体中，只有绝对构型为2S、5R、6R者有活性。头孢菌素类有2个手性碳原子，其绝对构型为6R、7R。（一）青霉素类 青霉素类包括：天然青霉素；半合成青霉素。 天然青霉素优点：是杀菌力强、毒性低、价廉；缺点： 抗菌谱较窄；易被胃酸、-内酰胺酶(青霉素酶)水解破坏； 金黄色葡萄球菌易产生耐药等。半合成青霉素具有耐酸、耐酶和广谱等。 1、天然青霉素类 天然青霉素系从青霉菌的培养液中提取获得，主要含有：青霉素F、G、X、K和双氢F五种。 其中以青霉素G（苄青霉素）的作用最强，性质较稳定，产量亦较高。 结构特点： 苄基的侧

27、链和母核6-氨基青霉烷酸（6-APA）组成。其母核中的-内酰胺环为抗菌活性所必需部分，不能裂解，如此环断裂，则其抗菌作用消失。侧链则与抗菌活性和药理特性有关。化学名：（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）- 7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸。 又名苄青霉素、天然青霉素G、青霉素G（缩写PG） 青霉素青霉素G，又名苄青霉素。 理化性质青霉素是一种有机酸，从青霉菌的培养液中提取获得，性质稳定，难溶于水。钾盐（青霉素G钾）或钠盐（青霉素G钠）为白色结晶性粉末; 钾盐、钠盐的性质：遇酸、碱或氧化剂等迅速失效。 有引湿性；在水中极易溶解，乙醇中溶解，在脂肪油

28、或液状石蜡中不溶。水溶液在室温放置易失效；20万IU/ml青霉素溶液于30 放置24h，效价下降 56%，青霉烯酸含量增加200倍，临床应用时要新鲜配制。（所以只有粉制剂，没有注射液，用时用注射用水稀释；如使用不完，放置不要过久）。 青霉素的分解反应OH-，H2O青霉素酶，醇青霉酸pH=2pH=4青霉二酸青霉烯酸95%乙醇HgCl2,H2OD-青霉胺青霉醛H+酸性条件青霉酸不耐碱。青霉素在碱性条件下的分解反应为：水解产生青霉酸而失效，进一步裂解为D-青霉胺和青霉醛。不耐酸。青霉素在酸性条件下发生水解反应的同时，进行分子重排：在pH=2时，分解为青霉二酸；在pH=4时，分解为青霉烯酸，经分子重排

29、生成青霉二酸，在强酸或氯化汞条件下裂解为D-青霉胺和青霉醛。所以青霉素不能口服，因胃酸会使-内酰胺环水解及酰胺侧链水解，导致其失效。不耐酶。青霉素刺激金葡萄球菌或其他一些细菌产生一种叫-内酰胺酶的物质，能使-内酰胺环开环，失去抗菌活性。这是细菌易对青霉素耐药的原因。性质：鉴别： 本品的钠或钾盐水溶液加稀盐酸则析出游离青霉素白色沉淀，此沉淀在乙醇、氯仿、乙醚或过量盐酸中溶解。本品在酸性条件下加热，再加盐酸羟胺和三氯化铁显紫红色。此反应也为-内酰胺环的共同鉴别反应。 作用： 本品临床上主要用于革兰氏阳性菌（如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等）所引起的全身或严重局部感染，是治疗梅毒、淋病的特效药。但也存

30、在较大缺点，主要是存在过敏反应，且抗菌谱窄。青霉素G只对革兰氏阳性菌及少数革兰氏阴性菌效果好，对大多数阴性菌则无效。药动学吸收： 内服易被胃酸和消化酶破坏，仅少量吸收。但新生仔猪和鸡内服大剂量(8万 10万IU/kg)青霉素吸收较多，能达到有效血药浓度。 肌注或皮下注射后吸收较快，一般1530分钟达到血药峰浓度，并迅速下降。常用剂量维持有效血药浓度仅38小时。 分布： 吸收后在体内分布广泛，能分布到全身各组织，以肾、肝、肺、肌肉、小肠和脾脏等的浓度较高；骨骼、唾液含量较低。 不能通过血脑屏障。当中枢神经系统或其他组织有炎症时，青霉素则较易透入。（脑膜炎时，血脑屏障的通透性增加，青霉素进入量增加

31、，可达到有效血药浓度）。半衰期： 青霉素在动物体内的半衰期较短，（静注约为0.51.2小时；肌注0.522.56小时），种属间的差异较小。（书上已标明） 肌注给药的半衰期分别是马2.6、水牛1.02、犊牛1.63、猪2.56、兔0.52 h； 静注给药后的半衰期分别是马0.9、牛0.71.2、骆驼0.8、猪0.30.7、羊0.7、犬0.5、火鸡0.5 h。 转化与排泄: 青霉素吸收进入血液循环后，在体内不易破坏，主要以原形从尿中排出，给药后1h内在尿中排出绝大部分药物。 肌注治疗剂量的青霉素钠或钾的水溶液后，通常在尿中可回收到剂量的6090%，在尿中约80%的青霉素由肾小管排出，20%左右通过

32、肾小球过滤。 青霉素可在乳中排泄。因此，给药奶牛的乳汁应禁止给人食用，因为在易感人中可能引起过敏反应。牛奶生产残留可影响乳的发酵。 为延长其作用可与丙磺舒合用。因丙磺舒可与青霉素竞争肾小管的分泌载体，使青霉素排除减慢。减慢排泄药理作用抗菌作用青霉素属窄谱的杀菌性抗生素。抗菌作用很强，低浓度抑菌，高浓度杀菌。青霉素对革兰氏阳性和阴性球菌、革兰氏阳性杆菌、放线菌和螺旋体等高度敏感，常作为首选药。 临床应用 对青霉素敏感的病原体引起的感染均为首选。1.各种链球菌感染 如咽炎、扁桃体炎、猩红热、蜂窝组织炎、败血症等及草绿色链球菌引起的细菌性心内膜炎。2.脑膜炎奈瑟菌和其他敏感菌引起的脑膜炎，青霉素G和

33、SD常并列为首选药。3.钩端螺旋体、梅毒的首选药物；也可治疗回归热。宜大剂量、长期治疗。4.放线菌感染 大剂量，长期用药。 5.易产生耐药性的菌种引起的感染科根据细菌敏感度实验决定是否使用 6.破伤风、白喉和气性坏疽，需合用特异的抗毒素（青霉素G只对细菌有效，对细菌外毒素无作用，应与相应的抗毒素合用）药物相互作用1.与丙磺舒合用，血药浓度高，半衰期延长2.与氨基糖苷类合用产生协同作用，但可降低其活性3.与四环素、氯霉素、大环内酯类合用呈拮抗作用用药间隔时间青霉素在动物体内的消除很快，血中有效浓度维持时间较短。但在体内的药效试验证实，间歇地应用青霉素水溶液时，青霉素消失后仍继续发挥其抑菌作用 (

34、抗生素后效应)，细菌受青霉素杀伤后，恢复繁殖力一般要612 h，故在一般情况下，每日2次肌注能达到有效治疗浓度。但严重感染时仍应每隔46h给药一次。 不良反应及防治天然青霉素的毒性是抗生素中最低的。主要的不良反应为过敏反应，在各种抗菌药物中其过敏反应居首。常见的表现为：皮疹、皮炎、药热、关节肿痛、血清病样反应；最严重的反应是过敏性休克(主要表现为呼吸、循环、中枢障碍)。过敏性休克发生与剂量、给药途径无关。预防过敏性休克的发生比抢救更重要，为此，使用青霉素应注意：仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用，有其它药物有过敏史或有变态反应性疾病史者应慎重。确定选用后必须做皮试，反应阳性者禁用。在治疗过程中

35、如停药3天或更换批号需重新做皮试。避免在饥饿状态下注射用药，避免局部和不具备抢救条件下使用。必须现用现配，青霉素G最适合的pH的为5-7.5给药后注意留病人观察30分钟。在皮试或用药过程中，应备好急救药品肾上腺素和器材。 一旦出现过敏性休克及时治疗。轻者可皮下注射或肌内注射0.1肾上腺素0.5-l.0ml，重者可静脉滴注。必要时可加用糖皮质激素或H1受体阻断药，以增加疗效，防止复发。过敏处理过敏原注：青霉素的性质不稳定，易发生降解或聚合，青霉素引起过敏反应的基本成分是其降解产物和聚合物（致敏原）。用药指导1.用药前应明确为青霉素类药物敏感菌感染，了解患者的感染程度、症状和体征。重点是有无青霉素

36、过敏史和禁忌症。备好抢救过敏反应的药物。2.合理选择剂型和给药方法。3.静脉给予青霉素钾盐可出现高钾血症，肾功能不全或心功能不全时容易发生心律失常，故钾盐禁止静脉推注，静滴时也要注意血钾的改变。4.嘱咐病人用药后停留20分钟再离去，若有胸闷、心慌、出汗以及呼吸困难时，应及时告知医护人员。 预防感染可选用长效青霉素，如普鲁卡因青霉素、苄星青霉素肌注。一般感染采用青霉素G的钾盐或者钠盐肌注，严重感染则采用静脉给药。梅毒等螺旋体引起的感染采用青霉素G钠盐500万 2000万U/d静脉滴注，24周为一个疗程治疗三期梅毒也可采用长效制剂长效疗法。合理选药 半合成的青霉素 青霉素虽然具有高效、低毒的优点，

37、但其抗菌谱窄、不耐酸、不耐酶、容易引起过敏反应等缺点，使其在临床的应用受到了一定限制。为克服其缺点，以青霉素的母核6-APA为原料，用化学合成的方法接上不同的基团，就可以得到许多侧链不同的新的青霉素制剂。它们分别具有青霉素所没有的耐酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单胞菌、抗革兰氏阴性菌等优点。 半合成青霉素改造方法2.半合成青霉素的结构特征耐酸青霉素。在青霉素酰胺侧链的-碳原子上引入吸电子基团，降低羰基上氧的电子云密度，阻碍了青霉素的电子位移，所以对酸稳定。如非萘西林（苯氧乙基青霉素）。耐酶青霉素。在青霉素酰胺侧链的-碳原子上引入空间位阻大的基团，可保护-内酰胺环，增强对-内酰胺酶的稳定性。如萘夫西林

38、（乙氧萘青霉素）等。其中异噁唑类不仅耐酸而且耐酶，如苯唑西林和氟氯西林等。广谱青霉素。在青霉素酰胺侧链的-碳原子上引入极性、亲水性基团，扩大了抗菌谱。本类药物有氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林及磺苄西林等。口服不吸收，须注射给药，抗菌活性与羧苄西林相似，主要用于铜绿假单孢菌的感染磺苄西林Sulbenicillin口服不易吸收，须注射给药，毒性较低，体内分布广，主要用于铜绿假单孢菌、大肠埃希菌等引起的感染羧苄西林Carbennicillin对革兰氏阳性和阴性菌都有效，但口服效果差，主要用于肠球菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、大肠埃希菌及流感杆菌等引起的感染氨苄西林Ampicillin耐酸耐酶，抗菌作用较强，

39、可口服或注射，但半衰期较短。主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染苯唑西林Oxacillin对酸稳定，对耐青霉素G的金黄色葡萄球菌的作用较强萘夫西林Nafcillin耐酸，口服吸收良好C6H5OCH(CH3)-非奈西林Phenethicillin作用特点R药 物结构通式常见半合成青霉素化学名:（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（5-甲基-3-苯基-4-异噁唑甲酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠盐一水合物。半合成青霉素的典型药物苯唑西林钠 Oxacillin Sodium性 状：本品为白色粉末或结晶性粉末，味 苦。易溶于水，微溶于丙酮

40、。稳定性：本品在弱酸性条件下，在水浴中加 热30分钟，放冷后在339nm处有最 大吸收。因苯唑西林发生分子重 排，生成苯唑青霉烯酸。作 用：本品为耐酸、耐酶青霉素，临床主 要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球 菌和表皮葡萄球菌的感染。性状：本品为白色结晶或结晶性粉末，味微苦，有引湿性，在水中易溶,有一手性碳原子，R构型，临床使用其右旋体。 氨苄西林钠 Ampicillin Sodium稳定性：本品的水溶液不太稳定，一方面会发生青霉素的各种分解反应，另一方面在室温放置24h可生成无抗菌活性的聚合物。其主要原因是侧链中游离的氨基酸具有亲核性，可以直接进攻-内酰胺环的羰基，使-内酰胺开环发生水解和聚合反应

41、。 鉴 别：本品具有-氨基酸的性质，与茚三酮试液作用显紫色，加热后显红色。 作 用：本品为临床使用的第一个广谱青霉素，且耐酸，可以口服，但口服效果差。对革兰氏阳性和阴性菌都有效。常用制剂与特点1耐酸青霉素 青霉素V(penicillin V) 耐胃酸，口服吸收好，不耐-内酰胺水解酶，抗菌谱类似青霉素，抗菌活性不及青霉素，不用于严重感染。2耐酶青霉素类 本类常用的有苯唑西林(新青霉素II)、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、乙氧萘青霉素（新青霉素III）等。 他们共同的特点是：耐酸，口服吸收好,但食物影响其吸收，宜饭前1小时服用；耐酶，对产生-内酰胺水解酶的金黄色葡萄球菌有效，对不产酶的菌株不如青霉

42、素G，主要用于耐青霉素的各种金黄色葡萄球菌感染。耐酶青霉素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)无效， MRSA不仅对耐酶青霉素类耐药，而且对头孢菌素、氨基糖苷类、四环素、红霉素及克林霉素也耐药，其机制不清。 3.广谱青霉素类 包括氨苄青霉素、羟氨苄青霉素（阿莫西林)等。 其特点是：耐酸，可以口服，后者口服同样剂量血药浓度是前者的2倍。不耐酶，对耐药金葡无效。对革兰氏阳性和阴性菌都有效，特别对革兰氏阴性杆菌类如大肠杆菌、伤寒杆菌、变形杆菌作用强，对铜绿假单胞菌不敏感。对革兰氏阳性菌，一般情况下比青霉素弱，但对肠球菌和绿色链球菌作用比青霉素强。 主要用于敏感菌所致的尿路感染和呼吸道感染的治疗。也

43、可用于治疗伤寒、副伤寒。氨苄西林可用于脑膜炎球菌、肺炎球菌及流感杆菌引起的脑膜炎治疗。阿莫西林对幽门杆菌作用较强，也可用于消化性溃疡和胃炎的治疗。 4抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 包括羧苄西林、替卡西林、哌拉西林、美洛西林。特点：不耐酸、不耐酶，只能静脉给药。此类制剂对革兰氏阴性菌抗菌谱广，作用强。抗铜绿假单胞菌作用强，主要用于铜绿假单胞菌感染的治疗。羧苄西林为第一个抗铜绿假单胞菌的半合成青霉素，现已少用。哌拉西林抗铜绿假单胞菌强度为羧苄西林的416倍，对羧苄西林和氨基甙类药物耐药的菌株也常敏感，是目前常用的制剂之一。哌拉西林和美洛西林除抗铜绿假单胞菌作用较强外，对克雷伯菌作用也较强。5.不良反应

44、与应用注意（1）半合成的青霉素与天然青霉素之间有交叉过敏反应。（2）某些合成的青霉素，对肝脏有一定的损害，如有腹疼、尿色变深或黄疽等症状出现，应及时通知医生。（3）氨苄青霉素可影响含雌激素的避孕药的作用，对正在使用本类药物避孕者，应建议更换其它药物或采取其它避孕方法。（4）广谱青霉素可引起血钾降低，要注意监测血钾水平。（5）耐酶青霉素对肾脏有一定损害，对用此药者应观察肾脏方面的损害。 10%GS 500ml 青霉素G钠 80万u6支 用法：静滴 每日2次处方错误判断1处方错误判断2处方错误判别 0.9%NS 100ml青霉素G钠 80万u4支 用法：静滴 每日1次处方错误判断3青霉素G钠 80

45、万u6支 用法：80万 im Bid 红霉素片 0.125g24片 用法：0.25g Tid 口服抗生素的危害药品安全已经成为全社会关注的大事。天津市药品监督管理局专家指出，目前人们在抗生素使用上存在六大误区，由于滥用抗菌药危害无穷，患者应当在医生指导下合理使用抗菌药物。误区之一：抗生素越多药效越好。许多病人使用普通抗生素一两天后见没有明显好转，就要求医生用其它更新的抗生素，或增加使用其它抗生素。其实，对急性感染，抗生素一般要用3-5天。抗生素使用的原则是能用低级的不用高级的，用一种能解决问题的就不用两种，轻度或中度感染一般不联合使用抗生素。 误区之二：新药比老药好。不少人认为抗生素“越新越好

46、”“越贵越好”“越高级越好”。其实每种抗生素优势劣势各不相同，一般要因病、因人而选择。有的老药药效比较稳定，价格也便宜，再加上人们不经常使用，疗效反而可能更好。 误区之三：抗生素是消炎药。实际上抗生素仅适用于由细菌引起的炎症，而对由病毒引起的炎症就没有疗效。而且，人体内存在大量正常有益的菌群，这些菌群互相制约，保持体内的微生态平衡。如果用抗生素治疗非细菌性炎症，会引起菌群失调，招致其他疾病的发生。日常生活中经常发生的局部软组织的淤血、红肿、疼痛，过敏反应引起的接触性皮炎、药物性皮炎以及病毒引起的炎症等，都不宜使用抗生素来进行治疗。 误区之四：无规律服用抗生素。许多人患病后，病情较重时尚能按时按

47、量服药，一旦病情缓解，服药便随心所欲。但抗生素的药效有赖于其有效的血药浓度，如达不到有效的血药浓度，不但不能彻底杀灭细菌，反而会使细菌产生耐药性。误区之五：抗生素储备量越多越好。由于现在就医费用日益昂贵，人们越来越习惯在家储备包括抗生素在内的药品；再加上从7月1日开始，必须凭处方购买抗菌类药物，造成不少市民开始提前囤积抗生素。而药品都具有一定的保质期，大量囤积药物很容易造成药品过期，而且药品一般都需要相应的存储条件，一旦吃了过期、变质、失效药，不仅会贻误治病的时机，甚至会引起药物不良反应。 误区之六：大人小孩儿药量一样。小儿用药剂量和大人不同，而有的家长不按医嘱服药，拿成人用的药量给孩子服用，

48、以为只要对症就能治病。殊不知，有些抗生素对骨骼发育会产生抑制作用，成人可用，但孩子万万吃不得。所以说，家庭用药要遵医嘱，不可想当然用药。 长期服用抗生素有什么危害 ？一是使人体正常菌群失调抗生素杀灭人体病菌的同时，也杀灭其他非致病菌（包括一些益生菌），从而破坏了人体内正常菌群的平衡，造成了菌群紊乱，引起不敏感的细菌或真菌大量繁殖，可导致葡萄球菌肠炎、念珠菌群病、败血症等继发性感染。 二是使病菌产生抗药性当不该使用抗生素的时候使用抗生素，可以使一些病菌逐渐产生对抗生素的抵抗力，即抗药性，一旦确定必须使用抗生素时，就不得不加大剂量才能有效，甚至加大剂量也无效。 三是毒性反应如链霉菌对前庭与耳蜗神经

49、的损害，可出现眩晕、平衡失调、耳鸣、听力减退、耳聋等；氯霉菌对骨髓的毒性，抑制骨髓造血机能，可致白细胞及血小板减少，严重可引起再生障碍性贫血；四环素、红霉素酯化剂、二性梅素B、灰黄酶素等都能损害肝脏，造成肝功能不全或原有肝损加重；庆大酶素、卡那酶素、新酶素、巴龙酶素、先锋酶素等对肾脏可有较大损害。四是过敏反应如常用的青酶素其发生率约为百分之一到百分之八，轻者有关节痛、淋巴结肿大、发热等，较重者发生血管神经性水肿、脑水肿或喉头水肿，最严重的为过敏性休克，如不及时抢救将会死亡。 抗生素的上述危害，除过敏反应外，其余均具有渐进性、累积性，病人自己很难察觉，因此易发生危险。因此，患者应在医生指导下使用抗生素，以免受到更大的伤害。