第6章主要组织相容性复合体ppt课件

1、第六章 主要组织相容性复合体major histocompatibility complex, MHC)器官移植排斥反响免疫反响抗原 一样 相近不同不排斥 弱排斥强排斥组织相容性抗原histocompatibility Ag)主要组织相容性抗原分子 主要组织相容性基因复合体MHC(major histocompatibility gene complex)一、 概述20世纪40年代已发现，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决议。机体参与排斥反响的抗原系统很多，其中能引起强而迅速排斥反响的抗原被称为主要组织相容性抗原MHC分子。MHC最初是因免疫移植排斥景象而被发现，进

2、一步研讨阐明，MHC在抗原递呈和免疫应对调控方面具有极为重要的功能。由于群体中不同个体之间MHC存在高度多态性，不同个体对抗原的免疫应对强度和才干也存在一定的差别，因此在对疾病的易感性 和抗性也有所不同。根本概念：MHC：是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制免疫细胞间相互识别、调理机体免疫应对的一组严密连锁的基因群I、II、III类。小鼠的MHC：H-2人的MHC：HLA概念区分： MHC、H-2复合体、HLA复合体-基因 MHC分子、H-2分子、HLA分子-抗原MHC 小鼠的MHC H-2复合体 人的MHC HLA复合体 大鼠的MHC H-1复合体 黑猩猩的MHC chLA复合

3、体 鸡的MHC B复合体各种动物MHC的称号小鼠的MHC：H-2复合体位于小鼠的第17号染色体由类、类、类基因组成类和类基因参与免疫应对的遗传调控类基因编码补体成分和炎症相关的免疫分子通常所说为MHC类和MHC类基因MHC小鼠的MHC着丝点17号 K IA IE S D LMHC-MHC- MHC-MHC-MHC Dausset 多塞 法国 发现 人类MHC人的MHC：HLA复合体HLAhuman leukocyte antigen) : 最初在人的白细胞上发现的HLA：即人类白细胞抗原，是人的MHC，位于第6号染色体短臂上的一群严密连锁的基因群，长约4000kb，其编码产物参与免疫应对和免疫

4、调控 HLA基因复合体位于人6号染色体由HLA 类、类、类基因组成HLA-I类基因集中在远离着丝点的一端，包括B、C、A三个座位经典基因HLAII类基因在复合体中位于近着丝点一端，由DP、DQ、DR三个亚区组成HLA类基因包括编码补体成分的基因和炎症相关基因二、HLA复合体的基因构造一HLA 类基因经典的HLA 类基因HLA Ia ：HLA-A、HLA-B、HLA-C三个基因座位，参与内源性抗原的递呈和免疫调控非经典的HLA 类基因HLA Ib：HLA-E、HLA-F、HLA-G等基因座位，参与母胎免疫MHC 类链相关基因MIC：功能基因和假基因二 HLA II类基因经典的HLA II类基因：

5、HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR亚区，每个亚区包括A、B两个座位，参与外源性抗原的递呈和免疫调控抗原加工相关基因： HLA-DM：HLA-DMA/DMB-正调作用 HLA-DO：HLA-DOA/DOB-负调作用 TAP基因 LMP基因参与内源性抗原的加工TAPtransporter associated with antigen processing)：协助抗原肽经过内质网膜，参与内源性抗原加工中抗原肽的转运LMPlow molecular weight peptide)：编码蛋白酶LMP2和LMP7，具有蛋白酶活性 能选择性降解内源性抗原三 HLA 类基因中央区基因：位于HLA 类和

6、 类基因之间该区域发现基因座位60多个补体相关基因C2、C4和Bf，肿瘤坏死因子TNF基因和炎症相关基因三、HLA复合体的遗传特征从遗传程度上调控免疫应对功能单元型遗传共显性表达多态性连锁不平衡单元型遗传haplotypes)单元型：严密连锁在一条染色体上的HLA各位点的基因特定组合。任何一个个体都有两个单元型单元型遗传：HLA单元型作为一个单位遗传给下一代。HLA 单元型终生不变，可作为个体的遗传标志。基因型：HLA基因在体细胞两条染色体上的组合。 HLA的单元型的遗传特点 亲代与子代之间必然有一个单元型一样 同胞之间HLA单元型会出现三种能够 两个单元型完全一样的机率为 25 % 两个单元

7、型完全不同的机率为 25 % 一个单元型一样的机率为 50 %共显性表达HLA基因均为显性基因，都能编码相应的分子位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因。每对等位基因都能转录、翻译成抗原，共同表达于细胞膜上医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室多态性景象polymorphism多态性：是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，即能够编码两种以上的产物。普通以为，HLA复合体经过基因突变、基因重组、基因转换等机制可导致其基因构造发生变异，这些都是在进化过程中由选择压力呵斥的，这是HLA多态性产生的根底。医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室连锁不平衡linkage d

8、isequilibrium) 连锁：在同一条染色体上，两个特定的基因座位同时表达在一块的景象。由于HLA复合体的各座位是严密连锁的，假设各座位的等位基因随机组合构成单元型，那么某一单元型别的出现频率应等于组成该单元各基因频率的乘积实际。MHC连锁不平衡 HLA多基因座位组成单体型时，并非完全随机组合，某些基因连锁在一同的频率高于统计值，这种景象叫连锁不平衡实践。MHC如北欧白人：HLA-A1: 0.17HLA-B8: 0.11预期：0.019，实测：0.088连锁不平衡参数0.0880.0190.069四、HLA分子的构造及其分布HLA 类分子HLA 类分子HLA-A、-B、-C分子异二聚体：

9、、2m，15# ：1、2、3 ：一HLA 类分子HLA-I类分子由链和2m非共价结合组成分为胞外区、跨膜区和胞内区链的胞外区有1 、2、3三个功能区，链只需一个功能区。1 和2组成肽结合区结合抗原肽3和2m组成免疫球蛋白样区3和T细胞外表的CD8分子结合MHC一类分子1987年 链重链44kD 367个aa 2m 12kD 99个aa 一、HLA抗原的分子构造医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室广泛表达有核细胞肽结合区Ig样区跨膜区胞质区 I类分子功能 1、2结合Ag肽多态区 3、2m维持构型、结合CD8单态区固定 信号转导MHC肽结合区1、2，各90个aa 沟槽大小：2.5*1.0*1.1n

10、m MHC呈递的抗原不是完好的，是肽片段抗原结合槽antigen binding cleft) 由1和2构造域组成的肽结合区结合、递呈内源性抗原肽给CD8+T细胞由2个螺旋和8个片层组成两端呈封锁形状包容811个氨基酸残基组成的抗原肽多态性区：决议HLA类分子多态性的主要部位分布特点：膜型：广泛分布于各组织有核细胞及血小板和网织红细胞的外表，但在神经细胞、成熟的红细胞和滋养层细胞外表没有表达可溶性方式：血清、尿液等二HLA 类分子HLA-II类分子HLA-DP、-DQ、-DR由链和链组成的异源二聚体糖蛋白分为胞外区、跨膜区和胞内区胞外区各有两个构造域1 /2、1 /21 和1组成肽结合区结合抗

11、原肽2和2组成免疫球蛋白样区2和T细胞外表的CD4分子结合二类分子1993年DR分子 链：3234kD 链：2932 kD医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室 II类分子功能 1、 1结合Ag肽多态区2、2构型、结合CD4单态区固定 ？肽结合区Ig样区跨膜区胞质区MHC肽结合区( 1, 1) 两条螺旋末端开放 可结合14-18个aa,最长可达30个aa抗原结合槽antigen binding cleft)1 和1构造域组成的肽结合区结合、递呈外源性抗原肽给CD4+T细胞由2个螺旋和8个片层组成两端呈开放构造包容1030个氨基酸残基组成的多肽多态性区：决议HLA 类分子多态性的主要部位1分布特点

12、：有限表达，主要分布于APC细胞、胸腺上皮细胞和活化的T细胞外表可溶性方式HLA I 和HLAII类分子构造比较肽链构造域抗原结合槽与T细胞CD分子结合递呈抗原分布五、HLA分子与抗原肽的相互作用HLA分子构造上的差别主要集中于MHC分子的肽结合槽特定的HLA分子可结合数种、数十种或更多的不同抗原肽锚定位：抗原肽上能和HLA分子结合槽相互作用的特定位点锚定残基抗原肽与HLA分子相互作用的共同基序锚定残基一样的抗原肽可以与同一种HLA分子结合共同基序：一种HLA分子所能结合的不同抗原肽带有一样或类似的锚定位或锚定残基一种型别的HLA分子可以结合多种不同特异性的抗原肽 MHC分子对抗原肽的识别并非

13、严厉的专注性，而是一种MHC分子可识别并结合带有特定共同基序的一群肽段，因此具有一定的宽容性。由于MHC-II类分子的肽结合槽呈开放型，因此其肽结合槽具有更大的宽容性。 MHC分子与抗原肽结合的特征HLA分子与抗原肽相互作用的特点MHC限制性：T细胞只能识别由MHC分子结合、递呈的抗原肽HLA分子与抗原肽的结合是选择性的、低特异性的六、MHC的生物学功能加工、递呈抗原启动、调理免疫应对诱导T细胞的成熟-功能性T细胞库的构成T细胞在胸腺内的分化成熟医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室APCMHC递呈Ag识别T B应对MHCMHC分子的根本功能是将抗原呈递给T淋巴细胞抗原加工：蛋白质抗原在细胞内被

14、降解成能与MHC分子结合的肽的过程。抗原递呈：MHC分子与抗原肽结合，将其展现于细胞外表供T细胞识别的过程。内源性抗原：细胞内产生的蛋白质抗原，-MHC分子递呈。外源性抗原：由细胞外摄入细胞内的蛋白质抗原，包括非己抗原和本身抗原-MHC分子递呈。一、对蛋白质抗原的处置与加工HLA-I类分子：内源性抗原的递呈分子HLA-II类分子：外源性抗原的递呈分子二、启动、调理免疫应对1.构成MHC-抗原肽-TCR复合物，启动免疫应对， 在TCR特异性识别APC所提呈的抗原肽过程中，必需同时识别与抗原肽结合成复合物的MHC分子，才干产生T细胞激活的第一信号。2. MHC限制性：免疫细胞间相互作用时，除 细胞受体识别相应抗原决议簇外，细胞间 还必需识别相应的MHC分子。3. MHC分子是T细胞活化的协同刺激分子CD4-MHCIICD8-MHCI三、参与T细胞的分化(T在胸腺内的选择) T细胞的分化成熟首先依赖胸腺内的微环境； 但T细胞只需在MHC分子的介导下才干分化为成熟的功能性的T淋巴细胞，决议着T细胞库的构成。七、 HLA与临床医学HLA与器官移植HLA与疾病的关联HLA与亲子鉴定和法医学器官移植例如 肝脏移植 同种异体的抗原 配型 HLA的型别 差别越小 排斥反响越弱 自体移植不会