转移性结直肠癌靶向相关治疗进展

1、转移性结直肠癌靶向相关治疗进展贝伐单抗相关研究西妥昔单抗相关研究其他靶向药物研究进展靶向药物在转移性结直肠癌挽救治疗中的相关研究总结转移性结直肠癌靶向治疗进展2012贝伐单抗相关研究西妥昔单抗相关研究其他靶向药物研究进展靶向药物在转移性结直肠癌挽救治疗中的相关研究总结化疗联合贝伐单抗一线治疗后，贝伐单抗联合或不联合厄洛替尼维持治疗转移性结直肠癌患者的疗效及安全性结果：来自国际性期研究GERCOR DREAM Christophe Tournigand, MD ,et al. 2012 ASCO Abstract LBA3500Bevacizumab (Bev) with or without

2、erlotinib as maintenance therapy, following induction first-line chemotherapy plus Bev, in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): Efficacy and safety results of the International GERCOR DREAM phase III trial.背景介绍DREAM研究的主要目的是评价靶向药物的维持治疗VEGF抑制剂（贝伐单抗）联合含奥沙利铂或含伊立替康方案一线或二线化疗可改善生存1-3EGF

3、R抑制剂（帕木单抗或西妥昔单抗）可改善Kras野生型肿瘤的生存4-7OPTIMOX1-2研究证实奥沙利铂间歇化疗模式的疗效8-9与肿瘤生长和生存有关的EGFR和VEGF通路间存在交叉作用mCRC的III期研究显示：EGFR和VEGF的单克隆抗体联合并无获益10,11结直肠癌异种移植模型中，VEGFR及EGFR的TKI类药物联合可产生协同抗肿瘤活性，而且对KRAS突变的模型也有效12临床前研究模型已探索贝伐单抗联合厄洛替尼的疗效13 1.Saltz LB et al. J Clin Oncol 2008; 2006:2013-9 2. Hunwitz et al. N Engl J Med 20

4、04:350:2335-423.Giantonio BJ. J Clin Oncol 2007;25:1539-44 4. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011;29:2011-95.Peeters M et al. J Clin Oncol 2010:28:4706-13 6.Karapetis CS, et al.N Engl J Med.2008;359:1757-657.Amado RG, et al. J Clin Oncol 2008;26:1626-34 8.Tournigand C, et al. J Clin Oncol 2006;24

5、:394-4009.Chibaudei B, et al. J Clin Oncol 2009;27:5727-33 10.Hecht JR, et al. J Clin Oncol 2009;27:672-8011.Tol J , et al . N Engl J Med 2010;360:563-72 12.Poindessous v, et al . Clin Cancer Res 2011;17:6522-3013.Naumov CN, et al .Clin Cancer Res 2009;15:3484-94 贝伐单抗联合厄洛替尼对SW620结直肠癌异种移植模型的疗效VELOUR

6、试验设计入组时间：2007/1/4-2011/10/13a奥沙利铂 100mg/m2 d1(6周期);5-FU 2.4g/m2 d1-2; FA 400mg/m2 d1;贝伐单抗5mg/kg d1,q2w,6-12周期b奥沙利铂 100mg/m2 d1(6周期);卡培他滨1.25-1.5g/m2 bid d1-8 ;贝伐单抗5mg/kg d1,q2w,6-12周期c伊立替康 180mg/m2 d1 ;5-FU 2.4g/m2 d1-2; FA 400mg/m2 d1;贝伐单抗5mg/kg d1,q2w,12周期mFOLFOX7+贝伐单抗a无PD随机分组贝伐单抗（7.5mg/kg,q3w）+厄洛

7、替尼（150mg/d）直至PDN=222贝伐单抗（7.5mg/kg,q3w）直至PDN=224诱导化疗（N=700）XELOX2+贝伐单抗bFOLFIRI+贝伐单抗c注册研究终点主要终点：维持治疗PFS次要终点：OS、自维持治疗的OS、无化疗间期、缓解率（RECIST标准）、根据KRAS突变状态的生存标本量：优效性研究，80效力，双侧检验中位维持治疗PFS：月（贝伐单抗组）月（贝伐单抗厄洛替尼组）预计脱落率40计划入组700例患者评估418例患者要求发生231个事件入组标准组织学证实为结直肠腺癌可测量或可评估的转移灶不能手术完整切除转移灶未接受过化疗或靶向治疗1880岁WHO PS 0-2碱性

8、磷酸酶6个月（如接受奥沙利铂治疗则2年）基线特征贝伐单抗组（n224），贝伐单抗厄洛替尼组（n222），年龄，70/7073/2774/26性别，男/女56/4466/34结肠/直肠/结直肠73/25/274/23/3辅助化疗周期数911异时病灶/同时性灶17/8318/82PS，0/1/260/37/460/36/4化疗方案FOLFOX-bev5959XELOX-bev3030FOLFIRI-bev1010血小板计数，40071/2974/26LDH,N/ULN47/5349/51碱性磷酸酶,N/ULN48/5250/50CEA,N/ULN15/8115/83维持治疗PFS(自随机开始)联合

9、组PFS更优PFS（自注册开始，随机分组的患者）治疗情况贝伐单抗组贝伐单抗厄洛替尼组贝伐单抗贝伐单抗厄洛替尼总周期数156417631569每个患者平均周期数7.18.17.2足量周期数(%)1497（95.7）1716（97.3）1194（76.1）毒性3/4级毒性反应，贝伐单抗组（n219）贝伐单抗厄洛替尼组（n218）中性粒细胞减少00贫血0.50.9血小板减少00.5粒缺性发热00恶心0.50呕吐01.4粘膜炎00.5手足综合症0.50静脉血栓00蛋白尿0.50.9高血压2.72.81级2级3级4级1级2级3级4级腹泻，11110292090皮肤毒性，00002837191结论含贝伐单

10、抗的诱导化疗后继续给予贝伐单抗联合厄洛替尼维持治疗较贝伐单抗单药显著改善维持治疗PFS贝伐单抗联合厄洛替尼耐受性良好，但腹泻和皮肤毒性明显加重研究结果显示厄洛替尼可能对转移性结直肠癌有效，并为VEGF和EGFR的双向抑制提供临床理论基础总生存及KRAS分析仍在进行中VELOUR研究中预先应用贝伐单抗的疗效: 伊立替康+阿柏西普方案应用于奥沙利铂治疗失败后转移性结直肠癌患者的期临床试验Carmen Joseph Allegra ,et al. 2012 ASCO Abstract NO.3505 Effects of prior bevacizumab (B) use on outcomes f

11、rom the VELOUR study: A phase III study of aflibercept (Afl) and FOLFIRI in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) after failure of an oxaliplatin regimen.背景介绍与单独应用FOLFOX4方案相比， 2线贝伐单抗联合FOLFOX4方案治疗转移性结直肠癌的3期临床试验显示其可显著改善生存受益：中位OS:12.9 vs 10.8 月， 中位PFS:7.3 vs 4.7 月，HR本研究分析的目的在于评估之前已接受过

12、贝伐单抗治疗的患者中，应用阿柏西普(Afl)后的OS及PFS. VELOUR 试验设计转移性结直肠癌随机分组阿柏西普 4mg/kg IV 第一天+伊立替康 每两周一次安慰剂 IV 第一天+伊立替康 每两周一次病情进展死亡首要终点： 总生存率 OS样本大小：危险比0.8.90%效力，双边第一类错误 发生了863例死亡事件时进行了最终的OS分析，（变量的双侧显著性水平为）VELOUR 入组标准病理证实的已无法治愈的转移性结直肠癌可测量病灶或不可测量病灶（RECIST标准）仅应用过1种包含奥沙利铂的化疗方案在完成奥沙利铂联合化疗后六个月内复发的患者同样符合条件VELOUR 研究整体结果阿柏西普+伊立

13、替康联合应用于接受过含奥沙利铂化疗方案的患者，可有显著OS及PFS受益。患者基线特征参数 应用贝伐单抗组 未应用贝伐单抗组安慰剂./伊立替康 (n=187)阿柏西普/伊立替康（n=186）安慰剂./伊立替康 (n=427)阿柏西普/伊立替康（n=426）PS 评分，%057585757140404141男性，%56595860年龄，岁，中位（范围）60（2786）59（3281）61（1984）61（2182）地区，%欧洲56545863南美282653其他国家16193734转移器官1,%54575659应用贝伐单抗的持续时间，月，中位（范围）6（028）6（029）血管生成期2（121）2

14、（133）用和未用过贝伐单抗组的OS和PFS比较应用贝伐单抗组未应用贝伐单抗组安慰剂/伊立替康（n=187）阿柏西普/伊立替康(n=186)安慰剂/伊立替康（n=187）阿柏西普/伊立替康(n=186) OS(月)（95.34%CI）11.7(9.8-13.8)12.5(10.8-15.5)0.812.4(11.2-13.5)13.9(12.7-15.6)1.5PFS(月)(99.99%CI)3.9(2.9-5.4)6.7(4.8-8.7)2.85.4(4.2-6.7)6.9(5.8-8.2)1.5首要终点:OS 有效率安全性：抗VEGF 相关事件应用贝伐单抗组未应用贝伐单抗组安慰剂/伊立替康

15、（n=172）阿柏西普/伊立替康（n=171）安慰剂/伊立替康（n=433）阿柏西普/伊立替康（n=440）不良反应3/4级毒性3/4级毒性3/4级毒性3/4级毒性蛋白尿0.69.41.47.3高血压0.616.41.820.5出血1.23.51.82.7 胃肠源性0.63.51.21.4头疼00.60.52.0静脉血栓栓塞2.92.33.75.5 肺栓塞0.61.80.51.8动脉血栓栓塞0.61.80.51.8胃肠穿孔000.50.7安全性：不良事件安慰剂/伊立替康（n=172）阿柏西普/伊立替康（n=171）安慰剂/伊立替康（n=433）阿柏西普/伊立替康（n=440）严重不良事件325

16、23347导致死亡的不良事件6646各组中发生率10%的不良事件嗜中性白血球减少症13202527腹泻919720身体衰弱9161117感染814712口腔炎 411514安全性：导致用药中止的不良事件安慰剂/伊立替康（n=172）阿柏西普/伊立替康（n=171）安慰剂/伊立替康（n=433）阿柏西普/伊立替康（n=440）导致永久性治疗中止的不良事件9.325.713.227.3所有患者中发生率1%的导致治疗中止的3/4级不良事件疲劳0.61.80.71.8腹泻0.61.80.21.8高血压0002.3肺栓塞00.61.61.4衰弱00.60.21.4脱水01.20.20.7直肠出血000中

17、性粒细胞减少性感染1.2000.5结论本次亚组分析显示，不论之前是否接受过贝伐单抗的治疗，阿柏西普都能显著增加OS和PFS.既往接受过贝伐珠单抗治疗对阿柏西普的安全性没有显著影响本研究证实阿柏西普+伊立替康联合应用于接受过含奥沙利铂化疗方案的患者，可有显著OS及PFS受益。本次研究显示,阿柏西普应用于曾接受过贝伐单抗治疗的患者中,OS和PFS与未接受过贝伐单抗治疗的对照组相比无明显差异.因此其在接受过贝伐单抗治疗的患者中应用是否有益处还不能下定论.在接受过BEV+化疗的mCRC患者疾病进展后持续应用BEV联合化疗:随机期临床试验组内研究结果(TML研究) Bevacizumab (BEV) p

18、lus chemotherapy (CT) continued beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) previously treated with BEV plus CT: Results of a randomized phase III intergroup study (TML study). Dirk Arnold.et.al. 2012ASCO Abstract NO. 3503 背景（1）贝伐单抗(BEV)联合5-FU为基础的化疗是中晚期结直肠癌标准一线治疗方案.

19、贝伐单抗也能应用于二线治疗.VEGF是早期促肿瘤血管生长因子.在临床前研究中,持续VEGF抑制可使瘤体缩小.在mCRC患者非随机观察试验(BRiTE,ARIES)中,持续使用BEV+CT治疗组比未持续使用BEV组试验延缓了疾病进展并延长了生存率.背景（2）在晚期结直肠癌第一次疾病进展后,应用BEV的有效性和毒性还未在随机临床试验中研究过TML(ML18147) 是第一个随机期研究,用以评估持续BEV+标准二线化疗方案应用在BEV+一线化疗方案失败后的病情进展的mCRC患者的疗效.ML18147研究设计(期)PD随机分组1:1BEV+标准一线化疗(奥沙利铂或伊立替康为基础)(n=820)标准二线

20、化疗(奥沙利铂或伊立替康为基础)直到病情进展BEV(2.5mg/kg/wk)+标准二线化疗(奥沙利铂或伊立替康为基础)直到病情进展首要终点:随机OSPFS最佳总反应率毒性次要终点:分层因素:一线化疗(奥沙利铂为基础,伊立替康为基础)一线PFS(9个月,9个月)上次使用BEV事件(42天,42天)基准ECOG PS 评分 (0/1,2)主要入组标准包括病理确诊为mCRC的18岁以上患者ECOG PS评分 0-2PD(根据RECIST第一版,CT或MRI确定有1 可测量病灶),截至试验开始时4周先前接受过BEV+标准一线化疗方案治疗，不包括首发转移灶切除术后患者.排除诊断PD时,在最后一次使用BE

21、V后超过3个月患者在一线治疗中的PFS 3个月接受一线持续BEV治疗3个月患者基线特征（1）患者基线特征（2）研究中应用的二线化疗方案首要终点:OS次要终点:PFS和最佳总反应率最佳总反应率:可测量病灶毒性治疗时长(至毒性反应出现时间)3-5级毒性反应(发生率2%)毒性反应,%CT(N=409)BEV+CT(N=401)嗜中性粒细胞减少症1316白细胞减少症34腹泻810呕吐34恶心33腹痛34低位肠梗阻12衰弱46疲劳24粘膜感染13呼吸困难32肺栓塞23多发神经炎23周围神经病变21低钾血症22食欲下降21BEV引起的不良反应患者,% CT (n=409) BEV+CT (n=401)BE

22、V导致的不良反应所有级别3-5级所有级别3-5级高血压2164112蛋白尿71122出血1-51脓肿91262胃肠道穿孔-11心肌梗塞1132静脉血栓栓塞4365动脉血栓栓塞1111伤口愈合能力111 vs 3 mos) II-line CTRANDOMFOLFIRIFOLFOXFOLFOXIRIFluoropyrimidine mono-tx* FOLFIRI mFOLFOX-6A. Second-line CTB. Second-line CT+ BV Study conducted in 19 Italian centers Supported by AIFAPrimary Object

23、ive - PFSCT (85 events) median PFS = 4.97 mosCT+ B (87 events) median PFS = 6.77 mosHR=0.65 (95%CI 0.48-0.89)Median follow up 18.0 mosFirst-line Chemotherapy Bevacizumab in mCRC: EfficacyAuthorComparative RegimensPFS, MosHR(P Value)OS, MosHR(P Value)Colucci1FOLFIRI vs FOLFOX47.0 vs 7.0NR(.64)14.0 vs

24、 15.0NR(.28)Cassidy2,3XELOX vs FOLFOX47.3 vs 7.70.9619.0 vs 18.90.95Hurwitz4IFL/Bev vs IFL10.6 vs 6.20.54( .001)20.3 vs 15.60.66(18 and 6 months beforeinclusionNo previous oxaliplatinNo current indications for resection with a curative intentAdequate haematological, renal and liver functionNo periph

25、eral neuropathyNo other serious illness or medical conditionsWritten informed consent9Baseline characteristics, ITT (n=566)10Progression free survival (PFS), ITTArm A:Arm B:Arm C:185194187124137120466237152012922Number ofpatients at risk11Nordic Colorectal Cancer Biomodulation GroupConfirmed respons

26、esand R0-resections, ITT12Arm A:Arm B:Arm C:185194187135143133685964151214Number ofpatients at riskOverall survival (OS), ITT13Nordic Colorectal Cancer Biomodulation GroupSafety, WHO gr. 3/4 (% of patients)14Nordic Colorectal Cancer Biomodulation GroupKRAS and BRAF mutation analyses15PFS and OS, KRA

27、S populationswtmutNordic Colorectal Cancer Biomodulation Groupwtmut16PFS, OS and ORR, BRAF populationswtNordic Colorectal Cancer Biomodulation Groupwt17Progression free survival,KRAS populationsKRAS wild typeKRAS mutantArm A:Arm B:9797706529349960Number of patients at risk58724155122661132Number of

28、patients at risk18Nordic Colorectal Cancer Biomodulation GroupConfirmed responses,KRAS populations19Overall survival, KRAS populationsKRAS wild typeArm A Arm B Arm C KRAS mutantArm A Arm B Arm C Arm A:Arm B:Arm C:9797109727073382944979Number of patients at risk587265475551232320545Number of patients

29、 at risk20Validation of results - Quality testing KRAS mutation analyses (DxS kit) Internal validation- Scoring by two independent persons- Reanalyses same method (DxS kit)- Confirmation by Clamped-Probe-Assay and sequencing External validation: Reanalyses in reference lab (DxS kit) BRAF mutation an

30、alyses External validation: Reanalyses in reference lab Matching of tumour sample and patients id Allocation of tumour sample no. to patients trial no. DNA-fingerprinting of tumour and leucocytes New clinical and KRAS/BRAF databases New internal and external independent analyses of core data21 Nordi

31、c FLOX is confirmed to be effective in first line treatment ofmCRC, with median PFS 8 months, OS 20 months and ORR 40% Cetuximab does not give significant additional benefit whencombined with Nordic FLOX FLOX given intermittently (stop and go) with continuous cetuximabgives similar survival as treat

32、ment until progression BRAF mutation is a strong negative prognostic factor KRAS mutation status was not found to be predictive for cetuximabeffect However, the study was not powered to investigate KRASsubpopulations An unexpected trend of a cetuximab effect (PFS and ORR) in mutatedcases may be expl

33、ained simply by chance The NORDIC VII study indicates that oxaliplatin may not be a goodmatch for cetuximab in mCRCAdjuvant FOLFOX4 with or withoutcetuximab (CTX) in patients (pts) withresected stage III colon cancer (CC): DFSand OS results and subgroup analyses ofthe PETACC8 Intergroup Phase III tr

34、ialJ. Taeb,* J. Tabernero, E. Mini, F. Subtil, G. Folprecht, J-L. van Laethem,J. Thaler, J. Bridgewater, E.J.D. Van Cutsem, P. Rougier, L. Collette,M. Praet, M. Schneider, O. Bouch, C. Lepage, C. Girault, J-F. Emile,P. Laurent-Puig, L. Bedenne.*GeorgesPompidou European Hospital, Paris, FranceFully r

35、esectedstage IIIcolonRStratification factors:N-status (N1 vs N2)T-status (T1-3 vs T4)Obstruction/perforation statusOriginal 2-arm design for PETACC8FOLFOX4 (12 cycles)Every 2 weeks: Oxaliplatin 85 mg/m2 on d1 and LV 200 mg/m2, 5-FU bolus 400 mg/m2followed by 5-FU 600mg/m2 22-hour IVon d1 and d2cance

36、r(N = 2000)FOLFOX4 + cetuximab(12 cycles) FOLFOX4 Cetuximab d1 and d8- 400 mg/m2 initial dose- 250 mg/m2 weeklyEnrolment was restricted to wild-type KRAS and sample size increased in 2008DFS rateDisease-free survival: KRAS wt (N=1602)FOLFOX4 +cetuximabFOLFOX4No. of EventsDFS-Year 395% CI, %n=7911907

37、1.7, 78.1n=81117974.8, 80.8HR for DFS 95% CIp-value (log-rank)1.047 0.853, 1.286FOLFOX4 + cetuximab79181169973250552735638124132131Number of patients at riskFOLFOX4 + cetuximabFOLFOX4000246513FOLFOX4YearsForest plot for DFS: KRAS wtStrataControlO/NTreatmentO/NSexMale118 / 468110 / 4680.88 (0.68, 1.1

38、5)Female61 / 34380 / 3231.45 (1.03, 2.03)*Log rankTumor localizationRight localizationLeft localization66 / 284111 / 51785 / 286104 / 4991.40 (1.01, 1.94)0.88 (0.67, 1.15)10FOLFOX4 + Cetuximab betterAge categoryAge 7013 / 7323 / 761.97 (0.99, 3.93)Treatment effect within subgroupAdjusted HR (CI) p-v

39、alue *FOLFOX 4 betterForest plot for DFS: KRAS wt*Log rankFOLFOX4 + Cetuximab betterFOLFOX 4 betterStrataControlO/NTreatmentO/NPathological staging pTpT1-2-3115 / 668131 / 6281.26(0.98,1.62)pT464 / 14258 / 1610.71(0.50,1.02)Bowel obstr. or perfor.None of both126 / 665145 / 6441.16(0.91,1.48)Obstr. o

40、r perfor.53 / 14645 / 1470.79(0.53,1.18)Histopathological gradingHistopat: G3-40.76(0.49,1.16)1048 / 16039 / 148Histopat: G1-21.16(0.91,1.47)128 / 641148 / 632Treatment effect within subgroupAdjusted HR (CI) p-value *DFS rateFOLFOX4 + cetuximabFOLFOX4796764483824281500167Number of patients at riskFO

41、LFOX4 + CTXFOLFOX4000246513DFS: KRAS wt pT4N2 tumorsYearsF + ctxFNo. of Eventsn=7932n=6741HR for DFS 95% CI0.555 0.348, 0.885p-value (log-rank)Final analysis of the phase III randomized trial of cetuximab (CET) plus either brivanib alaninate (BRIV) or placebo in patients (pts) with chemotherapy refr

42、actory,K-RAS wild-type (WT), metastatic colorectal carcinoma (mCRC): The NCIC Clinical Trials Group and AGITG CO.20 trial.西妥昔单抗(CET)+丙氨酸布立尼布(BRIV)或安慰剂应在化疗失败,KRAS野生型的mCRC患者中的随机期临床试验分析: NCIC 临床试验组和AGITG CO.20 试验组Brivanib Alaninate丙氨酸布立尼布(BRIV)是一种有效的,靶向肿瘤血管生成的口服多激酶抑制剂VEGFR-2(IC50 =23nM) FGFR-1(IC50 =15

43、0nM)VEGFR-3(IC50 =10nM) FGFR-2(IC50 =125nM) FGFR-3(IC50 =68nM)研究原理-两个靶向药物的联合 西妥昔单抗靶向促肿瘤生长的EGFR信号 BRIV靶向促肿瘤血管生成因子受体-EGFR和VEGFR抑制剂的协同作用-在移植模型上证实在体内有效-两种药物即使是足量联用也是安全的. NCIC CTG CO20:研究随机分组 Bribanib +Cetuximab n=376 安慰剂 +Cetuximab n=3741:1首要终点:OS总样本数:750试验开始时间:2008年2月5日最后一例患者入组时间:2011年2月10日中期随访:最终分析:19

44、个月(565例死亡)分析更新:36个月(694例死亡)按ECOG 0/1和2分层次要终点:PFS，客观有效率，生存质量，经济效益评估，毒性和分子标记物NCIC CTG CO.20:入组标准病理确诊为转移性CRCK-RS野生型接受过嘧啶合成酶抑制剂的治疗.(如5-FU或卡培他滨)-伊立替康和奥沙利铂不耐受或治疗失败-未使用过抗EGFR药物治疗-可有一种抗VEGF(R)药物使用史-ECOG评分0,1或2NCIC CTG CO.20:治疗计划OS亚组OS结果PFSNCIC CTG CO.20:疗效(RECIST 1.0 更新)NCIC CTG CO.20:3+级治疗不良反应不良反应(p0.05)Br

45、ivanib+Cetuximab n=372安慰剂+Cetuximab n=373 患者数量(%)患者数量(%)疲劳100(27)40(11)高血压39(11)4(1)皮疹38(10)20(5)腹痛37(10)20(5)呼吸困难34(9)20(5)腹泻 28(8)11(3)脱水26(7)6(2)厌食20(5)5(1)总不良反应例数301(81)201(54)AST升高64(17)23(6)ALT升高80(22)18(5)低钠血症54(15)29(8)TSH升高93(25)14(4)NCIC CTG CO.20:治疗中断(更新)Brivanib+Cetuximab n=372安慰剂+Cetuxi

46、mab n=373患者数(%)患者数(%)不良反应导致的Cetuximab中断30(8)15(4)不良反应导致的Brivanib中断86(23)13(4)病情进展后接受抗癌治疗69(18)87(23)最常见的Brivanib/Cetuximab中断是疲劳(5%),ALT(2%),呼吸困难(2%)仅有一例Brivanib组的患者死亡被认为可能和药物有关.NCIC CTG CO.20:生存质量小结 96%患者的生存质量可评价生存质量基线平衡初始生存质量终点:评估在身体功能和全球EORTC QLQ-C30量表上的恶化(10点)时间.生存质量结果安慰剂 vs brivanib:-全球卫生:中位个月(p

47、=0.02)-身体功能:中位 个月(p0.0001)NCIC CTG CO.20:结论本期试验中, Bribanib+Cetuximab对照安慰剂+Cetuximab组:首要终点OS未发现有改善客观有效率和无进展生存期有改善在身体功能和全球健康生存质量量表上的恶化时间变短.治疗相关不良反应与每种药物的单一用药反应一致.和Bribanib联用时, Cetuximab的剂量强度减小.EGFR-Targeted Agents as First-line Therapy in KRAS WT mCRC: EfficacyTrialComparative RegimensPFS, MosHR(P Val

48、ue)OS, MosHR(P Value)CRYSTAL1FOLFIRI/Cetux vs FOLFIRI9.9 vs 8.40.696 (.0012)23.5 vs 20.00.796 (.0093)COIN2FOLFOX/XELOX/Cetux vs FOLFOX/XELOX8.6 vs 8.60.96(.60)17.0 vs 17.91.04(.67)NORDIC VII3FLOX/Cetux vs FLOX7.9 vs 8.71.07(.66)20.1 vs 22.01.14(.66)PRIME4FOLFOX4/Pmab vs FOLFOX49.6 vs 8.00.80(.02)23.

49、9 vs 19.70.83(.072)1. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2011;29:2011-2019. 2. Maughan TS, et al. Lancet. 2011;377:2103-2114. 3. Tveit K, et al. ASCO GI 2011. Abstract 365. 4. Douillard JY, et al. J Clin Oncol. 2010;28:4697-4705. Worse PFS outcome with panitumumab + FOLFOX4 in mutant KRAS disease4转移

50、性结直肠癌靶向治疗进展2012贝伐单抗相关研究西妥昔单抗相关研究其他靶向药物研究进展靶向药物在转移性结直肠癌挽救治疗中的相关研究总结Phase III CORRECT trial of regorafenib in metastatic colorectal cancer (mCRC).Eric Van Cutsem, et,al. 2012 ASCOAbstract No:3502应用regorafenib治疗转移性结直肠癌的期研究 ：CORRECTRegorafenib(BAY 73-4506),一种口服的,以多种肿瘤通路为作用靶点的多激酶阻滞剂Reforafenib治疗mCRC的临床原理

51、:期试验CRC患者38例:-用量增加阶段:n=15 reforafenib 量 从60到220mg/日(用三周,停一周)-拓展阶段:n=23推荐用量160 mg/日(用三周,停一周)最常见的毒性事件:手足皮肤反应,腹泻,疲劳和声音改变.27位患者疗效可评价:-疾病控制率(DCR):74% 部分控制 (PR):4%(n=1);病情稳定(SD):70%(n=19)-PFS:中位107天(95%CI,66-161)-增强MRI显示肿瘤血管灌注减少随机分组Regorafenib+BSC(N=505)每日口服160mg,用三周,停一周安慰剂+BSC(n=255)用三周,停一周标准方案治疗后的mCRC(患

52、者监测,n=1052;随机分组,n=760)2:1维持治疗直至病情进展或严重毒性反应或患者拒绝每8周行CT扫描胸腹部评估病情变化多中心,随机,双盲,安慰剂对照,期 -分层:是否接受过抗VEGF治疗,从确诊到转移的时间,国家和地区全球性试验:16个国家,114个中心患者招募时间:2010年5月至2011年3月试验设计CORRECT 终点首要终点:总生存率(OS)次要终点:PFS,总有效率(ORR),DCR第三终点:疗效持续时间/SD,生存质量(QoL),PK,生物标记物入组标准有组织学或细胞学资料的结肠癌或直肠癌在接受标准方案治疗后,病情在3月内进展,包括:-奥沙利铂,5-fu,伊立替康-贝伐单

53、抗-西妥昔单抗或帕尼单抗(KRAS野生型)根据RECIST标准,可测量病灶或不可测病灶年龄18岁,ECOG PS 0-1,预计生存期3个月骨髓,肝肾功能正常签字同意参加试验患者基线特征肿瘤基线特征首要终点:OS与安慰剂组相比,Regorafenib 显著改善OS次要终点:PFS与安慰剂组相比,Regorafenib 显著改善PFS次要终点:总生存率和控制率与安慰剂组相比, Regorafenib 显著改善DCROS亚组分析（1）OS亚组分析（2）PFS亚组分析通过亚组分析可得知,与安慰剂组相比Regorafenib 组显著获益KRAS亚组分析Regorafenib 组在KRAS野生型组和KRA

54、S突变亚组都有OS和PFS获益.KRAS突变在本研究中不能作为预后预测因子10%以上的患者出现药物相关毒性事件毒性事件,%手足皮肤反应疲劳高血压腹泻皮疹/脱皮厌食症口腔粘膜炎血小板减少症发热恶心出血声音改变体重减轻*5级药物相关毒性: regorafenib组1.0% vs 安慰剂组0%生存质量分析:曲线下时间区域安慰剂组与Regorafenib 组在生存质量上无显著差异CORRECT试验结果小结本研究在期中分析达到首要终点Regorafenib VS 安慰剂-个月-PFS:1.9vs1.7 个月亚组分析:-Regorafenib组显示OS和PFS受益- Regorafenib疗效与KRAS突

55、变无关未发现新的毒性反应最常见的与Regorafenib相关的 3级毒性事件是手足皮肤反应，疲劳，腹泻，高血压和皮疹。结论Regorafenib是第一种在mCRC中证实有效的口服多激酶阻滞剂.Regorafenib可使经标准方案治疗失败患者的OS和PFS提高.副作用可控.Regorafenib可作为一种新的标准治疗标准方案失败的mCRC.Cediranib plus FOLFOX/XELOX versusplacebo plus FOLFOX/XELOX in patients withpreviously untreated metastatic colorectalcancer: a ra

56、ndomized, double-blind,Phase III study (HORIZON II)Paulo M Hoff,1 Andreas Hochhaus,2 Bernhard C Pestalozzi,3Niall C Tebbutt,4 Jin Li,5 Tae Won Kim,6Laura Pike,7Anitra Fielding,7 Jane Robertson7 and Mark P Saunders8on behalf of the HORIZON II study group1HospitalSrio Libans, Universidade de So Paulo,

57、 So Paulo, Brazil2Universittsklinikum Jena, Jena, Germany3University Hospital, Zrich, Switzerland4Austin Health, Melbourne, Australia5Shanghai Cancer Hospital of Fudan University, Shanghai, China6Asan Medical Centre, Seoul, South Korea7AstraZeneca, Macclesfield, UK8Christie Hospital and Radium Insti

58、tute, Manchester, UKIntroduction Cediranib is a highly potent VEGF signalling inhibitorwith activity against all three VEGF receptors1 Cediranib has demonstrated encouraging antitumouractivity in early-phase clinical evaluation incombination with FOLFOX2,3 HORIZON II is one of two pivotal studies of

59、 cediranibin first-line mCRC HORIZON II compared cediranib + FOLFOX/XELOXwith placebo + FOLFOX/XELOX in patients withpreviously untreated mCRC1.2.Wedge SR, et al. Cancer Res 2005;65:43894400;Drevs J, et al. J Clin Oncol 2007;25:30453054;3.Chen E, et al. Clin Cancer Res 2009;15:14811486;VEGF, vascula

60、r endothelial growth factorFOLFOX/XELOX + placebo(n=170)RandomizeFOLFOX/XELOX +cediranib 30 mg (n=170)FOLFOX/XELOX +cediranib 20 mg (n=170)Study designDose decision: 20 mg selectedFOLFOX/XELOX + placebo(n=350 total)FOLFOX/XELOX + cediranib20 mg* (n=530 total)*Following the dose decisionnew patients