病理生理学第八版配套课件 12 缺血-再灌注损伤

1、1病理(bngl)生理学共四十七页病理(bngl)生理学（Pathophysiology） 第十二章 缺血-再灌注损伤（Ischemia-reperfusion injury） 2 人民卫生出版社 病理(bngl)生理学共四十七页再灌注损伤(snshng)的概念（concepte）在缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重，甚至发生不可逆性损伤的现象称为缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury）在缺血前短暂、间歇地阻断冠状动脉，可以减轻因长时间缺血所造成(zo chn)的组织损伤以及心肌梗塞的范围，而称之为缺血预适应（preconditioning3 人民卫生出版社

2、 病理生理学共四十七页再灌注(gunzh)损伤的概念（concepte）在缺血后短暂、间歇地阻断动脉供血，可减轻再灌注损伤及梗塞范围，从而获得与缺血预适应(shyng)相似的效果，而称之为缺血后适应(shyng)（postconditioning）4 人民卫生出版社 病理生理学共四十七页5第一节 缺血-再灌注损伤的原因(yunyn)及条件 人民卫生出版社 病理(bngl)生理学共四十七页一、常见(chn jin)的原因组织器官缺血后恢复血液供应某些新的医疗技术的应用(yngyng)体外循环下心脏手术以及心肺复苏等6 人民卫生出版社 病理生理学共四十七页二、常见(chn jin)的条件1.缺血时

3、间缺血时间短恢复血供后再灌注损伤不明显缺血时间长恢复血供后再灌注损伤明显2.缺血程度 侧支循环易形成(xngchng)者 不易发生再灌注损伤尽早实施再灌注者需氧程度高 易发生再灌注损（如心、脑）7 人民卫生出版社 病理生理学共四十七页二、常见(chn jin)的条件3.再灌注(gunzh)的条件再灌注压力愈高，损伤愈严重适当降低灌注液的温度、pH值，可减轻损伤减少灌注液的 Ca2+、Na+含量，可减轻损伤8 人民卫生出版社 病理生理学再灌注时的压力大小再灌注液的温度高低再灌注液的pH水平再灌注液的电解质浓度共四十七页9第二节 缺血-再灌注(gunzh)损伤的发生机制 人民卫生出版社 病理(bn

4、gl)生理学共四十七页一、自由基的作用(zuyng)（一）自由基的概念自由基（free radical）是外层电子轨道(gudo)上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。自由基的种类很多，可分为：10 人民卫生出版社 病理生理学 1.非脂性自由基 2.脂性自由基 3.其他自由基共四十七页 （二）自由基的代谢(dixi)11 人民卫生出版社 病理(bngl)生理学共四十七页1.黄嘌呤氧化酶形成(xngchng)增多12 人民卫生出版社 病理(bngl)生理学（三）缺血-再灌注时自由基生成增多的机制黄嘌呤氧化酶在自由基生成增多中的作用共四十七页2.中性粒细胞聚集及激活(j hu) 中性粒细

5、胞在吞噬活动时耗氧量显著增加，所摄取的氧绝大部分经细胞内NADPH氧化酶和 NADH氧化酶的催化13 人民卫生出版社 病理(bngl)生理学（三）缺血-再灌注时自由基生成增多的机制共四十七页3.线粒体膜损伤(snshng)14 人民卫生出版社 病理(bngl)生理学（三）缺血-再灌注时自由基生成增多的机制共四十七页4.儿茶酚胺增加(zngji)和氧化增强15 人民卫生出版社 病理(bngl)生理学（三）缺血-再灌注时自由基生成增多的机制 儿茶酚胺增加氧化产物自由基增多各种应激 交感-肾上腺髓质系统（+）异丙肾上腺素去甲肾上腺素肾上腺素共四十七页16 人民卫生出版社 病理(bngl)生理学（四）

6、自由基引起缺血-再灌注(gunzh)的机制自由基对生物膜的损伤作用共四十七页1.膜脂质过氧化增强，表现为（1）破坏膜的正常结构（2）促进(cjn)自由基及其他生物活性物质的形成（3）减少ATP生成 17 人民卫生出版社 病理(bngl)生理学（四）自由基引起缺血-再灌注的机制自由基再灌注损伤互为因果共四十七页2.蛋白质功能抑制(yzh)（1）直接作用18 人民卫生出版社 病理(bngl)生理学（四）自由基引起缺血-再灌注的机制 使蛋白和酶的巯基氧化 使氨基酸残基氧化 使胞浆及膜蛋白交联形成共四十七页2.蛋白质功能(gngnng)抑制（2）间接作用19 人民卫生出版社 病理(bngl)生理学（四

7、）自由基引起缺血-再灌注的机制交联聚合脂质过氧化膜脂质抑制膜受体、G蛋白钙泵钠泵与 Na+/Ca2+交换系统（）细胞肿胀、钙超载 与效应器的偶联细胞信号转导障碍共四十七页3.核酸及染色体破坏(phui) 主要表现为20 人民卫生出版社 病理(bngl)生理学（四）自由基引起缺血-再灌注的机制 染色体畸变 核酸碱基改变 DAN断裂共四十七页二、钙超载的作用(zuyng)钙超载（calcium overload）系指各种( zhn)原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象。21 人民卫生出版社 病理生理学共四十七页二、钙超载的作用(zuyng)维持(wich)细胞内外钙

8、浓度差的因素：22 人民卫生出版社 病理生理学 细胞膜对Ca2+的低通透性 钙与特殊配基形成可逆性复合物 钙泵逆电化学梯度主动转运Ca2+ 肌浆网和线粒体膜钙泵摄Ca2+增多 细胞膜Na+-Ca2+ 交换排Ca2+增强共四十七页二、钙超载的作用(zuyng)23 人民卫生出版社 病理(bngl)生理学细胞Ca2+转运模式图电压依赖性钙通道；细胞膜钙泵；Na+/Ca2+交换；胞浆结合钙；线粒体渗透性转导孔；肌浆网；细胞膜结合钙共四十七页1.Na+-Ca2+交换异常 （1）直接激活（细胞内高Na+对Na+/Ca2+交换体的作用） Na+/Ca2+交换蛋白(dnbi)的反向运转24 人民卫生出版社

9、病理(bngl)生理学（一）再灌注导致钙超载的机制 Ca2+Na+正常时：Na+内流， Ca2+ 外排Ca2+ Na+再灌注时：Na+外排， Ca2+ 内流共四十七页1.Na+-Ca2+交换异常 （2）间接激活(j hu)（细胞内高H+对Na+/Ca2+交换体的作用）25 人民卫生出版社 病理(bngl)生理学（一）再灌注导致钙超载的机制Ca2+ Na+ 再灌注时细胞外H+降低：胞内H+外排，Na+内流，随后Na+外流并伴随Ca2+ 内流 Na+H+H+共四十七页2.蛋白激酶C（PKC）激活(j hu) 26 人民卫生出版社 病理(bngl)生理学（一）再灌注导致钙超载的机制蛋白激酶C对Na+

10、/Ca2+交换蛋白的激活共四十七页3.生物膜损伤(snshng)（1）细胞膜损伤（2）线粒体膜损伤（3）肌浆网膜损伤27 人民卫生出版社 病理(bngl)生理学（一）再灌注导致钙超载的机制 细胞膜对钙的通透性增强 膜的脂质过氧化反应 膜磷脂降解 共四十七页1.细胞膜损伤 2.线粒体膜损伤3.蛋白酶激活(j hu)4.加重酸中毒 28 人民卫生出版社 病理(bngl)生理学（二）钙超载导致再灌注损伤的机制共四十七页三、白细胞的作用(zuyng)（一）缺血-再灌注时白细胞增多(zn du)的机制 1.黏附分子生成增多黏附分子由细胞合成的，可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间黏附的一类大分子物

11、质的总称，包括：29 人民卫生出版社 病理生理学 整合素 选择素 细胞间黏附分子 血管细胞黏附分子共四十七页2.趋化因子生成(shn chn)增多组织损伤时，细胞膜磷脂降解，花生四烯酸代谢产物增多；如：使微循环中白细胞进一步增加。30 人民卫生出版社 病理(bngl)生理学（一）缺血-再灌注时白细胞增多的机制 白三烯（LT） 血小板活化因子（PAF） 补体 激肽共四十七页1.微血管损伤 （1）微血管血液流变学改变（2）微血管口径(kujng)的改变（3）微血管通透性增高2.细胞损伤31 人民卫生出版社 病理(bngl)生理学（二）白细胞介导缺血-再灌注损伤的机制共四十七页再灌注损伤(snshn

12、g)的基本机制1.自由基爆发性生成 2.细胞内钙超载3.白细胞激活其中钙超载是不可逆损伤的共同(gngtng)通路。32 人民卫生出版社 病理生理学共四十七页33第三节 缺血-再灌注损伤(snshng)时器官的功能、代谢变化 人民卫生出版社 病理(bngl)生理学共四十七页一、心肌缺血-再灌注(gunzh)损伤的变化（一）心功能变化(binhu) 34 人民卫生出版社 病理生理学共四十七页一、心肌缺血-再灌注(gunzh)损伤的变化心肌顿抑心肌缺血-再灌注损伤(snshng)的表现形式之一，自由基和细胞内钙超载是心肌顿抑的主要机制 。 35 人民卫生出版社 病理生理学再细胞Ca2+转运模式图共

13、四十七页2.再灌注性心律失常发生(fshng)机制： 36 人民卫生出版社 病理(bngl)生理学（一）心功能变化 （1）再灌注心肌间动作电位时程的不均一 （2）Ca2+超载 （3）自由基增多 （4）纤颤阈降低共四十七页37 人民卫生出版社 病理(bngl)生理学（二）心肌(xnj)能量代谢变化严重缺血心肌 ATP 磷酸肌酸 自由基钙超载再灌注心肌 ATP 磷酸肌酸 ADP AMP 腺苷、肌苷 次黄嘌呤缺血共四十七页心肌纤维结构破坏（出现严重收缩带、肌丝断裂、溶解）。线粒体极度肿胀(zhngzhng)、嵴断裂、溶解，空泡形成、基质内致密物增多。 38 人民卫生出版社 病理(bngl)生理学（三

14、）心肌结构的变化共四十七页二、脑缺血-再灌注损伤(snshng)的变化（一）脑能量代谢变化(binhu) 39 人民卫生出版社 病理生理学游离脂肪酸 ATP 磷酸肌酸 葡萄糖 cAMP cGMP 脑缺血激活磷脂酶 再灌注磷脂降解 （+）与不饱和脂肪酸反应与游离脂肪酸反应 自由基脂质过氧化反应共四十七页40 人民卫生出版社 病理(bngl)生理学（二）脑组织学变化(binhu)正常海马 海马细胞坏死 海马细胞凋亡共四十七页1.兴奋性氨基酸毒作用(zuyng) 2.自由基的作用 3.钙超载的作用 41 人民卫生出版社 病理(bngl)生理学（三）缺血-再灌注引起脑损伤的机制共四十七页三、其他(qt

15、)（一）肺缺血再灌注(gunzh)损伤的改变（二）肠缺血再灌注损伤的改变（三）肾缺血再灌注损伤的改变（四）肝缺血再灌注损伤的改变 42 人民卫生出版社 病理生理学共四十七页43第四节 缺血-再灌注损伤防治的病理(bngl)生理基础 人民卫生出版社 病理(bngl)生理学共四十七页缺血-再灌注损伤(snshng)防治的病理生理基础 一、尽早恢复血流与控制(kngzh)再灌注条件二、清除自由基与减轻钙超载三、细胞保护剂与细胞抑制剂的应用四、缺血预适应与缺血后适应的应用 44 人民卫生出版社 病理生理学共四十七页缺血预适应(shyng)与缺血后适应(shyng)的机制预适应的机制可能包括激活PKC通路激活磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）/Akt通路内源性腺苷释放增多 后适应的机制可能包括激活PI-3K/Akt信号通路激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路 通过机械信号转 和压力(yl)感受器调节血液重新分布 45 人民卫生出版社 病理生理学共四十七页46Enjoy Pathophysiology ! 共四十七页内容摘要1。缺血时间短恢复血供后再灌注损伤不明显。缺血时间长恢复血供后再灌注损伤明显。减少灌注液的 Ca2+、Na+含量，可减轻损伤。自由