8MHC主要组织相容性复合体ppt课件

1、主要组织相容性复合体Major Histocompatibility Complex，MHC 第八章医学免疫学Medical Immunology目的要求一、掌握：MHC、HLA、MHC限制性的概念；经典的HLA、类分子构造、组织分布及其功能。MHC的生物学功能。 二、熟习MHC分子和抗原肽的相互作用; MHC多态性的相关概念及产活力制。三、了解人类HLA复合体定位及构造；免疫功能相关基因。一个教堂司事的梦想：圣葛斯默和丹米安奇观般地治愈了腿的移植。 Master of Los Balbases 1495 年器官移植的历史最早的传说是公元前300年，我国春秋战国时期的名医扁鹊将两个阴盛和阳盛的

2、病人互换了心脏，恢复了阴阳平衡。 鲁国的公扈和赵国的齐婴得一痼疾去找神医扁鹊治疗。扁鹊对公扈说：“汝志疆而气弱，故足于谋而寡于断。齐婴志弱而气疆，故少于虚而伤于专。故换汝之心，那么均善。这篇文献能够是医学史上第一次关于异体器官移植的报道，因此，国际器官移植学会把扁鹊作为器官移植的鼻祖。1954年Joseph E. Murray首例活体人类肾移植20世纪50年代美国科学家Murray第一个在同卵孪生子之间进展肾移植获得胜利，获1990年诺贝尔医学奖二十世纪上叶，人们开场了现代意义上的器官移植 1954年以来，器官移植得到了迅速推行 1954.12.23罗纳德. 赫里克和理查德.赫里克 MHC 与

3、组织相容性 1930s 发现肿瘤细胞在同系小鼠体内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能生存。 非肿瘤细胞也具有一样的特点。George D. Snell 1/3 of the Nobel Prize in 1980 Jackson Laboratory Bar Harbor, ME, USA (19031996)Accepted 存活Rejected排斥Strain aStrain aStrain aStrain bGenetic basis of transplant rejection同品系不同品系Transplant rejection is due to an antigen-sp

4、ecific immune response with immunological memory.George D. Snell 1/3 of the Nobel Prize in 1980 Jackson Laboratory Bar Harbor, ME, USA (19031996) 移植物的排斥与否是由其遗传背景决议的 排斥反响的本质是具有记忆性的特异性免疫反响研讨结论移植物存活移植物排斥MHC与移植排斥反响MHC基因与供者一样，但其它基因背景不同。 MHC基因与供者不同，但其它基因背景一样。Strain bStrain aStrain a根本概念 组织相容性 histicompati

5、bility ：指在同种异体间进展组织器官移植时移植物相互接受的程度。 组织相容性抗原histicompatibility antigen): 代表个体特异性的引起排斥反响的同种异型抗原，也称移植抗原。 主要组织相容性抗原major histocompatibility antigen): 在众多的组织相容性抗原系统中，能引起剧烈而迅速排斥反响的，在移植排斥中起决议性作用的抗原。 主要组织相容性复合体major histocompatibility complex, MHC): 编码主要组织相容性抗原的基因群，是存在于细胞染色体上的一组严密连锁的基因群。根本概念 MHC在不同物种动物中的称号不

6、同： 小鼠的MHC称为H-2基因或H-2基因复合体，编码产物称H-2抗原。 人类主要组织相容性抗原通常称为人类白细胞抗原HLA，human leukocyte antigen。 人类MHC即编码HLA的基因称为HLA基因或HLA基因复合体，对应的编码产物抗原称为HLA分子或HLA抗原。MHC或HLA复合体MHC或HLA分子 需求区分的概念： 需求留意的是：MHC的生物学功能并非主宰移植物排斥，主要是其产物提呈抗原肽而激活T细胞，在启动特异性免疫应对中起重要作用。第一节 MHC构造及多基因特性第二节 MHC的多态性第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用第五节 HLA和临床医学第四节 MHC的生物学

7、功能内 容第一节 MHC的构造及其多基因特性 免疫功能相关基因 类和类基因的表达产物-HLA分子 经典的MHC类和类基因一、经典MHCI类和II类基因 H-2基因复合体：小鼠17号染色体，1500kb。 HLA基因复合体： 人类6号染色体短臂6q21.31，全长3600kb。 根据基因编码产物的构造与功能不同，将H-2和HLA基因复合体分为I、II、III类三个基因区。人HLA基因的构造 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A D E F RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR B2 A2 B1

8、A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B* A Class II Class III Class I第六对 染色体经典的HLA-I类基因远离着丝点，包括B、C、A三个座位。编码HLA-I类分子异二聚体中的重链成分。轻链2微球蛋白(2-m)的基因位于15号染色体。一、经典MHCI类和II类基因 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F MIC G H 抗原肽抗原递呈细胞APC链2-m经典的HLA-II类基因位于近着丝点一端，包括DP、DQ、DR三个亚区。产物为HLA-类分子的和链。

9、一、经典MHCI类和II类基因 抗原递呈细胞APCMHC II抗原肽HLA第6号染色体B AB C AB B AB A Bf C2B ADPDQDRC4二、I类和II类基因的表达产物HLA分子1. HLA-I类分子：分子构造：链：1，2，3;链： 2微球蛋白构造域： 1、 2区：结合内 源性病毒性或肿瘤抗原肽。 3区：结合CD8。a2 a3 S S a1 S S b2-m S S HLA-I类分子-抗原肽复合物的三维图抗原肽MHC ICD8 CTL细胞抗原递呈细胞APCCD82. HLA-II类分子:分子构造：a链: a1, a2, 跨膜蛋白 b链: b1, b2, 跨膜蛋白 构造域:a1 和

10、b1 区-结合 外来(细菌)抗原肽。 a2 和b2 区-结合T细胞上CD4分子。S S S S b1 b2 a2 a1 S S 二、I类和II类基因的表达产物HLA分子HLA-II类分子-抗原肽复合物的三维图抗原递呈细胞APCMHC IICD4 Th细胞抗原肽CD43. HLA分子的分布特点HLA I类分子： - 分布广泛，分布在几乎一切有核细胞。HLA II类分子： - 分布窄，只分布在某些淋巴细胞外表，如专职抗原提呈细胞包括B细胞、DC、单核巨噬细胞，活化T细胞及胸腺上皮细胞等。二、类和类基因的表达产物HLA分子HLA-I类分子HLA-II类分子HLA分子类别I类II类编码基因A、B、CD

11、R、DQ、 DP肽结合域1+21 +1 结合的CDCD8CD4组织分布所有有核细胞表面APC，活化的T细胞功 能识别和提呈内源性抗原肽,与CD8结合，限制CTL的识别识别和提呈外源性抗原肽，与CD4结合，限制Th的识别HLA类分子和HLA类分子的比较三、免疫功能相关基因构成MHC复合体的另一类基因称为免疫功能相关基因，此类基因的产物普通不能和抗原肽构成复合物，故不能直接提呈抗原，但在固有性免疫应对及免疫调理中发扬重要的作用。一血清补体成分编码基因：属于经典的HLA 类基因，表达的产物为C4B、C4A、Bf、和C2。二抗原加工提呈相关基因类 型功 能蛋白酶体亚单位内源性Ag降解加工TAP基因抗原

12、转运TAP相关蛋白基因HLA类分子组装HLA-DM参与加工外源性Ag，协助其与HLA-类分子结合HLA-DO负调节HLA-DM三、免疫功能相关基因1. HLA-E基因在羊膜和滋养层细胞外表高表达，NK细胞CD94/NKG2家族的专注性配体，抑制NK细胞的活化能够在病毒逃防止疫监视和母胎耐受构成中起非常重要的作用。三非经典类基因HLA-G 构造与经典的HLA-A2高度同源，主要分布在滋养层细胞，其受体为NK细胞外表的KIR家族的某些成员，在母胎耐受中发扬作用。1. 肿瘤坏死因子基因家族：如TNF、LTA和LTB。2. 转录调理基因或类转录因子基因家族：包括类IB基因，参与调理NF- B 的活性。

13、3. MHC类相关基因MIC家族：MICA/MICB是NK细胞活化性受体NKG2的配体。4. 热休克蛋白家家族；HSP70等，参与炎症和应激反响。四炎症相关基因第二节 MHC的多态性 连锁不平衡和单体型 多态性的根本概念多态性polymorphism：指同一个基因座位上存在多个等位基因allele。一 多态性的根本概念多态性是一个群体的概念，指群体中不同个体在等位基因拥有形状上存在的差别。人类MHC的多态性是由复等位基因、共显性表达及连锁不平衡呵斥的。 HLA-A ： 250个； HLA-B ： 490个； HLA-C ： 119个； HLA-DP： 119个； HLA- DQ： 75个； H

14、LA- DR： 356个。 对于 某一个基因座位，一个个体最多只能有两个等位基因，分别出如今来自父母方的同源染色体上。 位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因。 由于群体中的突变，同一座位所能够出现的基因系列称为复等位基因，这是HLA高度多态性的最主要缘由。等位基因allele和复等位基因 (multiple alleles ) 位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为 等位基因allele；由于群体中的突变，同一座的基因系列称为复等位基因。A5A10B40B16A1A2B8B35甲 6#乙 6#在体细胞两条染色体上的组合称为基因型，其表达的HLA抗原特异性型别称为表型。HLA基

15、因座位的复等位基因478 805 25652773 A B C DRB1 DQB1 多基因性：是指同一个体中HLA复合体基因座位在数量和构造上的多样性。如编码HLA-I类分子的基因位点有3个，即A、B、C位点，均能编码HLA-I类分子。多基因性：多基因性和共显性：共显性表达：Co-dominant Expression- 一对等位基因同为显性。例如：假设每条染色体上有6个HLA基因座位HLA-A，B，C，DP，DQ，DR，那么在细胞外表最多能够同时有12种不同的HLA分子表达。Co-dominant Expression of MHC Proteins因此，在无关个体中很难找到完全一样的HLA

16、表型多态性是一个群体的概念，指一个基因座位存在两种以上等位基因，在群体中可以编码多种抗原分子多基因性是指 复合体由多个位置相邻的基因座位所组成,编码产物具有一样或类似的功能。多态性和多基因性的区别： 多态性：着重于群体中各座位等位基因的变化； 多基因性：着重于同一个体中MHC基因座位的变化。二、连锁不平衡和单元型连锁不平衡：基因频率：群体中某一特定等位基因在该基因座中一切等位基因总数中所占的比率。连锁不平衡：分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出如今同一染色体上的几率高于随机出现的频率。DQB1*0701DRB1*090120%20%基因座位基因频率实际连锁频率实践连锁频率4%12% 单

17、元型haplotype：指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。 严密连锁于一条染色体上的MHC各基因，作为整体单位遗传给子代。A1A2B8B35单元型 A1、B8 / A2、B35MHC基由于单元型Haplotype遗传方式，共显性表达子女与父母有一半HLA一样子妹间1/4机率完全一样，完全不同；1/2机率一半HLA一样单元型较之单一座位的HLA基因型更能显示人种和地理上的差别；检测单元型更有助于寻觅可靠的组织配型。单元型haplotypeHLA多态性的意义Example:假设 MHC X 是人群中独一的 MHC分子人群存活机领会：0个休存活时机：0能攻击 MHC X的病原体MHCXX假

18、设人群中每一个个体有两种MHC分子, MHC X 和 Y对个体的影响：取决于其基因型病原体能攻击MHC XMHCXXMHCXY群体的存活情况：部分MHCYY但是其部分序列可以被 MHC Y结合HLA多态性的意义HLA多态性的产生及意义多态性主要为经典的类基因和类基因，其产物主要与抗原提呈有关。HLA多态性的产生是变异和自然选择的共同结果。MHC的多态性从基因贮藏上培育了人群中个体间对抗原入侵和反响性和易感性的差别。这一景象的群体效应，赋予物种强大的应变才干，使之可以应付外界的多变的环境条件和病原体的入侵，而这也是长期自然选择的结果。也为器官移植寻觅HLA匹配的供体带来困难。 保证了物种的延续和

19、稳定随机婚配的人群中HLA可提呈不同Ag信息免疫应对反响有高、中、低之分不同个体针对同一抗原应对程度相异不同个体的对同一种病的抵抗力不同第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用 抗原肽和HLA分子相互作用的特点 抗原肽和HLA分子相互作用的分子根底HLA或MHC分子结合并提呈抗原供TCR识别MHC以其产物结合抗原肽并提呈给TCR识别，必然涉及到MHC分子和抗原肽的相互作用。两类MHC分子是如何结合抗原的，其结合和提呈的抗原肽有何区别呢？ 抗原肽和HLA分子相互作用的分子根底类分子：凹槽两端封锁，接纳的Ag肽短，810aa；类分子：凹槽两端开放，接纳的Ag肽长，1317aa。1、抗原Ag结合槽MHC

20、 I和MHC II类分子的抗原结合槽2-Ma-chainPeptidea-chainb-chainPeptideMHC I和MHC II类分子的抗原结合槽1、抗原Ag结合槽锚定位：Ag肽链上与凹槽结合的特定部位锚定残基anchor residue: 锚定位上被结合的氨基酸残基可以和同一类MHC分子结合的抗原肽，都含有共同基序(consensus motif) ，其锚定位和锚定残基往往一样或类似。2、结合部位p2p3p4p5p6p7p8p9HLA-I类分子2、结合部位 第2和第9位氨基酸残基构成锚定位。 第2位的氨基酸多为亮氨酸L或甲硫氨酸M 第9位的氨基酸多为亮氨酸L或缬氨酸V MHC I识别

21、的抗原肽的共同基序为x-L/M-x(6)-L/VPEIMSFHLAVTLKQTLPSALSIKLRTRLTQLVNCQSYAp1p5p6p7p8p9p2p3p42、结合部位YFQGGQRASASGIDTFYPIRTIVKSNKPAIRFGKDLQNALVNHHENMTGTKYAYTLSSVPEKALLLLVFYSWAFELYYTSGYYVREPLNVNSPTTVLVEPPHLA-II类分子专注性：特定MHC分子可凭仗其所需求的共同基序选择性地结合抗原肽，不同的MHC分子可以提呈同一抗原的不同的表位，使不同个体MHC不同对同一抗原的应对强度有所区别。 抗原肽和HLA分子相互作用的特点PEIMSF

22、HLAVTLKQTLPSALSIKLRTRLTQLVNCQSYASpecificity and flexibility of peptide-HLA I interaction专注性和包容性L:leucine V: valine 抗原肽和HLA分子相互作用的特点YFQGGQRASASGIDTFYPIRTIVKSNKPAIRFGKDLQNALVNHHENMTGTKYAYTLSSVPEKALLLLVFYSWAFELYYTSGYYVREPLNVNSPTTVLVEPPSpecificity and flexibility of peptide-HLA II interaction专注性和包容性NH2c

23、leftAnchor residueHLA-IICOOHPeptide 抗原肽和HLA分子相互作用的特点第四节 MHC分子的生物学功能 作为调理分子参与固有免疫应对 作为抗原提呈分子参与顺应性免疫应对1. T细胞经过TCR对抗原肽和MHC分子双重识别。 CD8+CTLMHCI类分子提呈的内源性抗原肽 CD4+Th 识别MHCII类分子提呈的外源性抗原 即：T细胞在抗原识别和发扬效应中的MHC限制性。2. MHC分子参与构本钱身免疫性，参与对非己MHC抗原的应对，参与T细胞在胸腺中的分化和选择。3. MHC是疾病易感性个体差别的主要决议者。4. MHC参与构成种群基因构造的异质性。一、作为抗原提呈分子参与顺应性免疫应对T细胞识别抗原肽的同时还要识别特定类别的本身MHC分子而发扬免疫学效应称MHC限制性 。MHC中免疫功能相关基因参与对非特异性免疫应对的调控，主要表如今以下三