对罗格列酮心血管安全性问题的综述以及思考(共7页)

1、 对罗格列酮心血管安全性问题(wnt)的综述及思考(sko) 审评五部(w b) 张杰马来酸罗格列酮及片剂于1999年6月在美国上市。我国2000年已批准史克必成天津有限公司的马来酸罗格列酮片（商品名“文迪雅”）生产，规格为2mg和4mg。第一个获批上市的噻唑烷二酮类药物盐酸曲格列酮，因临床应用中与特异性肝脏毒性有关，且有肝功能衰竭、肝移植及死亡的罕见报告，现已退出美国市场。罗格列酮（Rosiglitazone Maleate）属噻唑烷二酮类抗糖尿病药，通过提高胰岛素的敏感性而有效地控制血糖。人类的PPAR受体（过氧化物酶体增殖物激活受体）存在于胰岛素的主要靶组织如肝脏、脂肪和肌肉组织中，PP

2、AR有3种同源异构体，即PPAR-，PPAR-和PPAR-，其中PPAR是脂肪形成的控制调节剂，PPAR靶点基因包括质脂和碳水化合物代谢调节所涉及的基因。罗格列酮为过氧化物酶PPAR-受体的高选择性、强效激动剂，可激活PPAR-核受体，对参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素反应基因的转录进行调控。此外，PPAR-反应基因也参与脂肪酸代谢的调节。在罗格列酮的国外临床研究结果显示，罗格列酮可使空腹血糖（FPG）和HbAlc显著下降，可改善血糖控制情况，同时伴有血胰岛素和C肽水平降低，也可使餐后血糖和胰岛素水平下降。本品对血糖控制的改善作用较持久。1PAR激动剂的临床前毒理研究据PPAR激动剂的临床前

3、毒理研究文献显示，PPAR激动剂的毒性表现在以下几个方面：肝毒性急性肝毒性，如盐酸曲格列酮，已撤市；心脏毒性心脏肥大和体液蓄积；致癌性 人体中无致癌性。PPAR- 大鼠产生尿道上皮和膀胱癌（ 和a/二重激动剂）；啮齿类动物产生血管肉瘤、纤维肉瘤、脂肉瘤。2关于(guny)罗格列酮的心血管安全性的报道(bodo)简介于2007年5月21日发表Nissen的Meta-analysis文章, 比较安慰剂和其他治疗方案，文迪雅提高心肌梗死风险。该研究是基于42个试验，其中一万五千多例使用文迪雅和一万两千多例使用除去(ch q)含文迪雅方案的治疗药物而得出的结果。3第67届美国糖尿病学会（ADA）年会有

4、关“罗格列酮的心血管安全性”的“特别研讨会”介绍罗格列酮是上市多年的治疗糖尿病的药物，对它的临床研究一直在不断的深入。围绕“罗格列酮的心血管安全性”的争论成为2007年6月在芝加哥举行的第67届美国糖尿病学会（ADA）年会的关注热点。2007年5月21日发表在“新英格兰医学杂志”上题为“罗格列酮对心肌梗死及心血管死亡的影响”的文章无疑是这场争论的导火索，在本届ADA年会上为此临时增加了一个“特别研讨会”，并且特邀该篇临床荟萃分析文章的第一作者Steven Nissen医师及Steven Haffner医师作主旨演讲，然而Steven Haffner医师拒绝大会组织者的演讲邀请又给本次特别研讨会

5、增添了神秘色彩。Steven Nissen医师首先进行了演讲，他回顾了罗格列酮的注册审批过程及背景，并且尖锐地指出早在1999年罗格列酮的最初的注册研究资料（5项为期24周的随机研究结果）就已提示该药存在心血管风险的信号，然而当时的FDA非常关注的是噻唑烷二酮类药物的肝脏安全性（第一个获批上市的噻唑烷二酮类药物：曲格列酮正是由于其肝脏的毒性而撤市），从而忽略了心血管方面的临床风险信号。然而近年随着一些有关罗格列酮的大型临床循证研究结果的发表，特别是DREAM及ADOPT研究结果进一步加深了Nissen医师对罗格列酮心血管风险的担忧；结合在临床应用罗格列酮所观察到的水钠潴留，体重增加，LDLC增

6、高（约18.6）以及充血性心衰的加重，无不提示罗格列酮可能给长期服用者带来的潜在心血管风险。通过文献检索及登录GSK官方网站搜集公开发表的以及未发表的临床研究数据，Nissen医师及同事对所有42项为期大于24周的随机对照临床研究（27847例糖尿病或IGT患者）进行有关心血管风险的临床终点（即心血管死亡和心肌梗死）的荟萃分析发现：与对照组相比，罗格列酮治疗组其心肌梗死发生的风险增加43（HR1.43；95CI：1.031.98；P0.03）；心血管死亡的风险增加64（HR1.64；95CI：0.982.74；P0.06）。此外，Muraglitazar（另一PPAR 及 双激动剂）也因为其在

7、II期及III期临床研究中发现可能增加心血管疾病风险（包括心肌梗死）而未被FDA批准上市；近年来大约有50余个作用于PPAR通路的化合物因各种安全性考量而终止了药物的进一步研发。Nissen医师认为他的荟萃分析具有许多优势：首先样本量巨大，信息丰富（共42项临床研究）；其次分析使用了心血管研究领域的硬性临床终点（hard endpoint）即心肌梗死和心血管死亡（这些终点事件在临床上不易混淆）；选取较为长期（24周以上）随机对照研究，设计较为科学；此外分析了公开发表以及未发表的临床数据，可以有效地避免所谓的“发表”偏差（即由于阳性研究结果易于发表，而阴性研究结果难以发表所带来的荟萃分析偏差）。

8、同时Nissen医师也坦率地承认其研究的局限性：即只能获得在整个临床研究水平（trial level）的数据，无法获得每一个患者的具体研究数据；缺乏时间事件资料（time to event data），无法绘制Kaplan Meier生存曲线；所有的临床研究均非以评价心血管临床结果作为主要目的，其中发生的心血管事件未经过进一步确认与裁定，且整体所发生的心血管事件绝对数字较少。然而Nissen医师指出GSK及FDA可以获得非常详尽的患者水平数据，同时无论是GSK还是FDA均进行了各自的荟萃分析，其中GSK荟萃分析的结果显示罗格列酮可能增加心肌缺血事件的风险约31（HR1.31；95CI：1.01

9、1.70）；FDA荟萃分析的结果亦显示罗格列酮可增加心血管事件的风险约40；以上的分析结果从不同的侧面进一步证实了Nissen医师研究的准确性。当谈到RECORD研究结果是否能够回答“罗格列酮的心血管安全性”的问题时，Nissen医师指出这只是一项开放的非劣性设计的临床研究，没有应用心血管事件的硬性临床终点（仅仅以心血管死亡及住院为终点）；同时在研究设计时预估年临床事件的发生率为11，然而在研究中实际观察到的年临床事件发生率只有2.5，因此RECORD研究无论是其设计（开放，非劣性）还是统计学分析均无法科学地回答罗格列酮在心血管安全性的问题。Nissen医师认为他的荟萃分析结果有力地提示了罗格

10、列酮与心血管死亡及心肌梗死之间的相关性，必须引起糖尿病界的重视。RECORD研究的首席研究者Philip Home教授进行演讲，他首先认为Nissen医师的荟萃分析仅仅是提出了问题(wnt)而根本没有回答问题，因为在Nissen医师的研究中始终没有检验任何假设；同时Philip Home教授指出在Nissen医师在荟萃分析时排除了一些临床研究的数据；而在所分析的42项研究中，有许多研究仅报道了1例临床事件；由于这些临床研究均非以心血管事件作为主要研究目的，因此临床事件非临床终点，而仅是研究者的事件报告；缺乏时间事件资料；因此Home教授认为Nissen医师的荟萃分析结果是粗糙和值得商榷的。同时

11、Home教授也承认Nissen医师的荟萃分析具有十分重要的警示作用，然而该研究结果无法为药品监督管理机构作出相关重大决定提供充分依据。由于Nissen医师在新英格兰医学杂志发表的文章导致了学术界及公众的混乱，并且引发了关于罗格列酮撤市的讨论；此外一些提供给药品监督管理机构的相关安全性分析数据也泄漏到公共媒体（如纽约时报）被广泛报道，进一步加剧了事态的严重性，因此为了回应学术界及公众对罗格列酮心血管安全性的质疑，RECORD研究组决定进行非预期的中期分析，并且在今年6月5日的新英格兰医学杂志上公布研究结果。作为一项由4447例2型糖尿病患者参与，预期进行6年的非劣性，随机，多中心，开放研究，RE

12、CORD研究具有许多优势：首先该研究以评估心血管临床后果为主要研究目的，可以回答罗格列酮心血管安全性的问题(wnt)；另外该研究样本量较大且随访时间较长；研究中使用活性降糖药物作为对照而非安慰剂。当然该研究也有其局限性：例如临床事件的发生率较低；10的患者失访；开放而非双盲设计；主要临床终点较为宽泛（包括由于心血管疾病所致的住院）；对照药物（磺脲类及双胍）可能对心血管系统具有不同的作用。本次中期分析的平均随访时间仅为3.75年，因此从统计学分析的角度而言，其检测出不同治疗组间差别的能力是及其有限的。中期研究报告并未发现罗格列酮治疗组与对照组间在心肌梗死和心血管死亡方面存在统计学差异，然而在罗格

13、列酮治疗组中发生心衰的患者数较对照组显著增多（HR2.15；95CI：1.303.57），因此罗格列酮与心衰的风险增加相关，而对该药是否增加心肌梗死的风险，该中期分析数据无法作出判定。基于RECORD研究的中期分析结果，研究数据及安全监察委员会决定继续进行本项研究并且期待整个研究的完整数据分析可能为罗格列酮心血管安全性的相关问题提供回答。最后Home教授认为噻唑烷二酮类药物仍然在临床降糖治疗中占有一席之地。在两位专家分别阐述了他们对罗格列酮心血管安全性的不同观点后，进行了热烈的讨论和提问，在专家组中作为下届ADA当选主席(zhx)John Buse医师亦曾致信GSK及FDA提出对罗格列酮心血管

14、安全性的担忧，当被问及在临床上如何应对时，Buse医师认为对于那些血糖控制较差且尚未使用罗格列酮的2型糖尿病患者，目前不建议处方罗格列酮直至有关罗格列酮心血管安全性的问题得到结论，他相信在未来的几个月内FDA会组织相关的专家研讨会及听证会并对这一问题提出解决意见；对于那些目前正在服用罗格列酮且血糖控制良好的2型糖尿病患者，需进一步判断其代谢控制情况，尤其是血脂LDLC的状况，若血糖及血脂均控制良好则可以继续使用罗格列酮，不需要改变治疗方案；对于那些目前正在服用罗格列酮且血糖控制不佳的患者，应重新考虑治疗策略而不是单纯增加罗格列酮的剂量，尤其当需要合用胰岛素时，不建议选用(xunyng)罗格列酮

15、，因为可能增加充血性心衰的风险。考虑到目前对罗格列酮心血管安全性尚无定论的情况下，每一位糖尿病医师在处方罗格列酮时应该充分权衡患者从该药物治疗中可能的利弊，因为每一张处方均是各位糖尿病医师慎重考虑后的决定。GSK（美国(mi u)史克必成公司）坚决不同意该研究结论，认为该项研究建立在不充分的数据基础之上，同时DREAM研究的再分析结果、RECORD中期研究结果提供了相矛盾的证据。GSK申明，只要合理使用，罗格列酮是安全的，而且对患者而言“利大于弊”。FDA将于今年下半年举行顾问委员会会议讨论罗格列酮心血管安全性的问题，届时可能会对这一争论焦点问题提出官方意见及解决方案，让我们共同期待。4国内罗

16、格列酮使用现状(xinzhung)以及国内对罗格列酮心血管安全性的反应(fnyng) 中国国家(guji)食品药品监督管理局于2007年5月24日发表声明，目前国家药品不良反应病例报告数据库中有关罗格列酮的不良反应主要有水肿(局部或全身)、皮疹、腹泻、低血糖、头晕、头痛等,尚未发现心血管风险增加的不良事件报告。国内相关的学术团体正在密切关注罗格列酮的心血管安全性问题，为了避免在广大糖尿病患者中造成不必要的恐慌,我们需要对文迪雅的安全性问题采取科学和慎重的态度。同时认为多中心、随机对照分组、严格质量控制的、前瞻性的以临床结局为终点的临床试验或对多个以相同临床结局为终点的随机对照分组、严格质量控制

17、的、前瞻性临床试验结果的荟萃分析得出结论才是肯定的、有充分科学依据的。而对小样本、研究目的各异的研究结果的荟萃分析,只能提示应对相关问题进行更深入的分析和研究。2型糖尿病是一种慢性进展性疾病,可导致多种包括心血管疾病在内的严重并发症,需要长期控制血糖以延缓疾病进展并降低并发症发生的危险性。针对目前多种糖尿病治疗药物的选择,医生应认真权衡治疗的总体受益和对每例患者可能有的风险之后再做出治疗决定。在没有事先征求医生意见的情况下,病人不应自行停用治疗药物,因为换用其他治疗也可能有其相应的不良反应。 5思考新药在注册申请上市时，为确证疗效以及安全性，临床试验是在特定的人群中进行，有明确的入选和排除标准

18、，病例数以及疗程等有限，所以临床试验有一定的局限性，尤其是发生率较低的安全性很难暴露。在产品上市后，在广泛的人群中长期使用，安全性问题才能显现。近年来有几个因心血管问题撤市的产品，如治疗类风湿关节炎的万络（罗非昔布）、胃肠道消化疾病药物马来酸替加色罗等。回顾罗格列酮在申请上市时，临床试验已提示该药存在心血管风险的信号，如轻度至中度水肿，罕见充血性心力衰竭等。新产品的临床研究即便设计的再周密也有局限性，安全性的信息仍有待上市后的全面检验。对评价者而言，在这种信息背景下进行决策是富于挑战性的，同时责任重大。既要从本专业领域的治疗目的进行评价，还要从其它专业领域进行风险分析，全面权衡新药的风险/效益。国内大多数药物(yow)严重不良反应都来自(li z)国外报告。从罗格列酮的心血管安全性提示我们，上市后产品的安全性监测的重要性，我国尤其(yuq)需要加强。参考文献：Nissen E, Steven, Wolski Kathy. Effec