常用雾化吸入药物的药理介绍汇总课件

1、 主要内容常用雾化吸入药物的药理学特性和安全性非雾化剂型的使用原则常用雾化吸入药物种类支气管舒张剂短效选择性2受体激动剂（SABA），包括特布他林和沙丁胺醇短效胆碱受体拮抗剂（SAMA），包括异丙托溴铵吸入性糖皮质激素ICS最强的气道局部抗炎药物，国内已上市雾化剂型ICS包括布地奈德（BUD）和二丙酸倍氯米松（BDP）祛痰药包括N-乙酰半胱胺酸和盐酸氨溴索，但盐酸氨溴索雾化剂型国内尚未上市抗菌药物我国目前尚无专供雾化吸入的抗菌药物制剂，不推荐以静脉制剂代替雾化制剂使用雾化吸入药物ICS是目前最强的气道局部抗炎药物，可通过经典途径和非经典途径发挥作用细胞外细胞质ICS 延迟反应（基因/经典途径）

2、快速反应（非基因/非经典途径）蛋白质合成ECmGRHsp90DcGRmRNADNAABNF-BAP-1细胞核G. Horvath et al.Eur Respir J 2006; 27:172187cGR：胞浆糖皮质激素受体mGR：膜糖皮质激素受体LBD：配体结合域DBD：DNA结合域Hsp90：热休克蛋白90RE：反应元件NF-B：核因子-BAP-1：激活蛋白-1ICS与胞质受体结合，并转运进入细胞核后影响核酸转录而发挥抗炎作用,需数小时起效ICS与膜受体结合，数分钟内生效。高剂量ICS可有效启动数量少、亲和力弱的膜受体快速通道。局部抗炎作用全身不良反应全身反应小： 口服生物利用度低 系统清

3、除率高/半衰期短 组织分布容积小理想的 ICS：疗效和安全性的最佳平衡效力强： 受体亲和力高 透过粘液层快延长肺部反应时间： 肺沉积率高 滞留时间长H.Derendorf,et al, Eur Respir J.2006;281042-1050.疗效/当前控制安全性/耐受性/最小化未来风险 受体亲和性 生物利用度 分布容积 半衰期 药理学特性国内雾化剂型的ICS包括丙酸倍氯米松(BDP)和布地奈德(BUD)丙酸倍氯米松(BDP) BDP是人工合成的第一代局部用糖皮质激素类药物布地奈德(BUD)BUD是第二代吸入性不含卤素的糖皮质激素1. 分子结构的不同带来药理学特性的差别二丙酸倍氯米松(BDP

4、) 布地奈德(BUD)布地奈德碳21位游离羟基极性基团带来了更好的水溶性能与脂肪酸可逆地共价结合，是BUD独特酯化作用的基础1布地奈德16、17位亲脂性乙酰基团增了糖皮质激素受体的亲和力， 增加了在气道的摄取和滞留全身消除快相比第一代糖皮质激素气道选择性更强，具有较高的局部/系统作用比21Miller-Larsson A et al. Drug Metab Dispos 1998;26(7):623-6302Dahlberg E, et al. Mol Pharmacol.1984,25(1)70-78布地奈德不含卤素抗炎效力更强1布地奈德(BUD) vs 丙酸倍氯米松(BDP)药理学特性比较

5、药物水溶性(g/ml)脂溶性(LogP*)溶解时间受体结合时间抗炎强度（皮肤变白作用）#起效时间布地奈德163.246min5.1h9803h丙酸倍氯米松0.134.45h7.5h6003d*LogP：油水分配系数，值越大说明该物质越亲油，反之则越亲水。#以地塞米松的抗炎强度为1作为参照布地奈德水溶性和脂溶性适中，溶解快，起效快，抗炎效力更强1Edsbcker S et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 200698(6):523-362Reichmuth D, et al. Drugs Today 2001;37(5):283-309布地奈德适度的脂溶性和水

6、溶性带来更快的起效时间不同激素起效时间*2（*鼻用糖皮质激素起效时间）BUD具有适度脂溶性和水溶性，能更容易通过气道上皮表面的黏液层和细胞膜1，快速发挥抗炎作用，尤其适合急性期时与SABA联用BDP水溶性较低，肺部吸收过程受限于粘液溶解速率，起效较慢适度水溶性，快速透过黏液层适度脂溶性，快速透过细胞膜布地奈德全身吸收溶解 代谢与受体相互作用 摄取 气道动力学 沉积 黏液纤毛运动 全身吸收 潴留布地奈德3小时丙酸倍氯米松3天内布地奈德更低的亲脂性 带来更高的安全性目前国内已上市雾化ICS的药理学特性比较药物脂溶性(LogP)口服生物利用度首过消除率BUD3.2411%90%BDP4.413%70

7、%BUD的脂溶性低于BDP，首过消除率更高，生物利用度更低，进入全身血液循环的药物浓度更低，安全性更高1 Brattsand R, Miller-Larsson A. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivityJ. Clinical therapeutics, 2003, 25: C28-C41.2. 布地奈德(BUD)和丙酸倍氯米松(BDP)体内代谢转化过程不同丙酸倍氯米松(BDP) ?17-单BDP（BMP）有活性21-单BDP无活性17,21

8、-二丙酸倍氯米松（BDP）前体药物倍氯米松无活性布地奈德(BUD)微粒体三磷酸腺苷辅酶A脂肪酶布地奈德-C21-脂肪酸酯酯化作用脂解作用BDP在酯酶作用下活化裂解，部分生成具有活性的17-单BDP（BMP）而发挥其药理作用，部分生成无活性的21-单BDP1布地奈德可通过独有酯化作用，在细胞内形成无活性的酯化物、酯化物可通过脂解作用重新形成布地奈德，继续发挥作用，从而延长了药物在细胞内的保存时间21 Daley-Yates PT et al.Br J Clin Pharmacol. 2001;51(5):400-9.2 Brattsand R et al. Clin Ther 2003; 25(

9、Suppl C): C28-C41不同的转化过程带来不同的气道选择性和全身作用风险丙酸倍氯米松(BDP) 布地奈德(BUD)BDP裂解所需的酯酶在肝脏、结肠、胃、乳房和大脑及血浆组织等部位均有表达在肺外组织中活化的BDP与全身不良反应发生密切相关体内活化的前体药物或因个体差异而导致临床疗效的不一致2与此相对的是，BUD的酯化作用主要发生在气道中1大鼠试验中，吸入布地奈德20min后，大气道中70%-80%的布地奈德被酯化人体鼻和肺部样本中，组织中30%-50%的布地奈德在吸入数小时后以酯化形式存在BUD在横纹肌和血液中发生酯化作用比例很低1在横纹肌中约有10%的BUD发生酯化作用，在血液中则无

10、酯化作用因此，BUD独特的酯化作用带来了更高的气道选择性并降低全身作用风险1 Brattsand R, Miller-Larsson A. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivityJ. Clinical therapeutics, 2003, 25: C28-C41.2 Foe K et al. Pharm Res. 2000 Aug;17(8):1007-12.布地奈德酯化作用主要发生在呼吸道通过药代动力学模型确定给药72h达到稳态后，布地奈德

11、在肺和全身组织中的效应，采用酯化和未酯化时效应所占最大效应的百分比表示。结果显示，布地奈德酯化作用延长其在肺部滞留时间，且较体循环和其他全身组织更为显著，因此增加了该药物的效益-风险比。模拟布地奈德酯化作用模拟布地奈德无酯化作用1Brattsand R et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41布地奈德在肺部酯化作用比例高，因此可有效延长在肺部的保留时间肺（%）全身组织（%）布地奈德在全身组织酯化作用比例低，无法延长保留时间10-120分钟2小时6小时吸入后时间10组织内平均放射活性(pmol/g/nmol)25.1%5.0%I布地奈德BUD vs.

12、BDP, P=0.002 二丙酸倍氯米松1Miller-Larrsson et al. Drug Metab Dispos.1998;26:623-630. 研究证实，布地奈德在气道组织中保留时间更长布地奈德较丙酸倍氯米松在气道组织滞留时间更长一项动物实验，对大鼠模型进行气管内滴注或吸入布地奈德、倍氯米松。吸入剂量分别为布地奈德：0.460.02nmol/kg或0.850.12nmol/kg；倍氯米松2.20.1nmol/kg。主要终点指标：糖皮质激素在组织和血浆中的内放射活性。3. 此外，布地奈德(BUD)相比丙酸倍氯米松(BDP)药物颗粒直径更合适、雾化效能更高丙酸倍氯米松(BDP)布地奈

13、德(BUD)1Vaghi A, Berg E et al. Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2):151-3. BUD和BDP混悬液药物颗粒电镜扫描图BUD混悬液的药物颗粒在电镜下显示为平均直径为2.0-3.0 m的细小类圆形表面不规则颗粒，可最大限度地增大药物表面积，提高雾化效能BDP混悬液的药物颗粒在电镜下显示为长约10.0 m的针状，该颗粒形状会降低雾化效能平均可吸入剂量（%）布地奈德雾化液丙酸倍氯米松雾化液814%3-6%一项体外研究，比较雾化吸入布地奈德混悬液（0.5mg/ml）与丙酸倍氯米松混悬液（0.4mg/ml）在三种不同的喷射雾装置中的有效雾粒输出情

14、况。Cirrus装置（输出较小的雾粒2-3m）；Pair LC Plus装置（输出中等大小的雾粒4-5m）；Omron（输出大颗粒雾粒6-8m），两种混悬液雾化吸入量均为2ml，维持5min。观察不同雾化吸入液在不同装置中的雾粒输出情况。布地奈德（BUD）预计进入肺部的药物比例是丙酸倍氯米松（BDP）2-3倍1Vaghi A et al.Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2)151-3.研究显示：布地奈德有效雾粒输出为丙酸倍氯米松的2-3倍总体而言，ICS安全性良好ICS安全性好，不良反应发生率低于全身给予糖皮质激素 ICS对下丘脑-垂体-肾上腺轴无明显抑制作用，对血糖

15、、骨密度影响小局部不良反应可通过吸药后清水漱口减少其发生不良反应丙酸倍氯米松(BDP)布地奈德(BUP)局部口咽念珠菌感染很常见2%4%声音嘶哑2%1%6%咽喉炎（咽喉痛）14%5%10%支气管痉挛咳嗽2%3%全身: 下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制（吸入激素：0.22.0 mg）尿皮质酮水平（24 h）低于丙酸氟替卡松1.9倍低于丙酸氟替卡松4.3倍血皮质酮水平（晨8:00）低于丙酸氟替卡松3.4倍 肺炎 未增加其发生风险注：BUD：布地奈德；BDP：丙酸倍氯米松；丙酸氟替卡松雾化剂型在国内尚未上市；：未见相关数据ICS常见不良反应发生情况研究显示，布地奈德对肾上腺皮质的抑制作用较低0.20.40

16、.81.62.0激素剂量（mg/d）020406080100尿皮质醇抑制率（%）氟替卡松丙酸倍氯米松曲安奈德布地奈德1 Lipworth BJ, et al. Arch Intern Med 1999; 159:941-955.一项荟萃分析，纳入21项研究，评估吸入性糖皮质激素24h后尿皮质醇水平、发现布地奈德尿皮质醇抑制率低于丙酸倍氯米松FDA对药物的妊娠安全分级2：A级：合适的、设计良好的对照研究显示对妊娠头3个月的胎儿无风险，且无证据显示对后续妊娠期有风险（在变应性鼻炎和哮喘的治疗药物中，目前无A类药物1）。B级：动物生殖研究显示对胎儿无风险；尚无在妊娠妇女中进行的合适的、设计良好的对照

17、研究（在变应性鼻炎或哮喘妊娠妇女可应用的最高安全级别药物1）。C级：动物生殖研究显示对胎儿有不良反应；尚无在人类中进行的合适的、设计良好的对照研究；尽管存在潜在风险，但认为在妊娠妇女中使用该药物的获益可被接受（大部分变应性鼻炎和哮喘的治疗药物均属此类别1）。D级：基于从观察性或上市后使用经验或人类研究中的不良反应数据，发现对人类胎儿具有风险的阳性证据；尽管存在潜在风险，但认为在妊娠妇女中使用该药物的获益可被接受。X级：在动物或人类中进行的研究证实胎儿发育异常；或基于从观察性或上市后使用经验或人类研究中的不良反应数据，发现对人类胎儿具有风险的阳性证据；或二者兼而有之；且认为在妊娠妇女中使用该药物

18、的风险明显超过可能的获益。FDA糖皮质激素的药物妊娠安全分级布地奈德1（雷诺考特、普米克令舒、普米克都保）B（在变应性鼻炎或哮喘妊娠妇女可应用药物的最高安全级别）所有其他鼻用、口服和吸入糖皮质激素1C1Herman H, et al. Am J Rhinol 2007; 21(1):70-79.2Food and Drug Administration. Docket No. FDA2006N0515. /OHRMS/DOCKETS/98fr/cd989.pdf布地奈德在妊娠期和儿童患者中的安全性得到FDA认可布地奈德是目前惟一被FDA定为妊娠安全分级为B类的糖皮质激素（包括鼻用和吸入制剂），

19、也是FDA惟一批准可用于4岁以下儿童使用的雾化吸入激素常用雾化吸入药物种类支气管舒张剂短效选择性2受体激动剂（SABA），包括特布他林和沙丁胺醇短效胆碱受体拮抗剂（SAMA），包括异丙托溴铵吸入性糖皮质激素ICS最强的气道局部抗炎药物，国内已上市雾化剂型ICS包括布地奈德（BUD）和丙酸倍氯米松（BDP）祛痰药包括N-乙酰半胱胺酸和盐酸氨溴索，但盐酸氨溴索雾化剂型国内尚未上市抗菌药物我国目前尚无专供雾化吸入的抗菌药物制剂，不推荐以静脉制剂代替雾化制剂使用雾化吸入药物SABA和SAMA的作用机制三磷酸腺苷环腺苷酸环磷鸟苷三磷酸鸟苷腺苷酸环化酶磷酸二酯酶磷酸二酯酶鸟苷酸环化酶增加胞浆内Ca2+M胆

20、碱能受体-肾上腺受体支气管舒张支气管收缩支气管收缩SABASAMA激动抑制Pakes G E, Brogden R N, Heel R C, et al. Ipratropium bromide: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in asthma and chronic bronchitisJ. Drugs, 1980, 20(4): 237-266.1Ikeda,K, et al. Br J Pharmacol.2012;166(6):1804-14肺实质段支气管亚段支气管肺实质M胆碱能

21、受体段支气管亚段支气管肾上腺素能受体受体分布（/mg蛋白）肾上腺素能受体和M胆碱能受体在气道和肺的分布气道受体分布：远端气道主要受2肾上腺素能受体调节人体气道受体主要为2受体，2受体主要调节远端气道2受体激动剂的支扩作用对于哮喘、慢阻肺（主要累及小气道）尤为重要在M受体亚型中，M3受体是引起气道收缩的主要亚型M3受体在人气道中主要分布于支气管SAMA（异丙托溴铵）对M受体的选择性差影响其支气管舒张作用 1毛辉等.中华哮喘杂志.2008;2(3):227-229异丙托溴铵M1受体：促进胆碱能递质传递引起支气管收缩M2受体：自身反馈作用，抑制乙酰胆碱进一步释放使支气管舒张M3受体：介导支气管收缩异

22、丙托溴铵为常用的SAMA吸入制剂，为非选择性胆碱M受体拮抗剂，同时阻断M1，M2，M3受体。阻断M2受体可削弱阻断M1，M3受体带来的支气管舒张作用SABA的起效时间仅为数分钟，达峰时间为30分钟异丙托溴铵的起效时间为30分钟，达峰时间需90分钟吸入40g的异丙托溴铵或200g沙丁胺醇对FEV1的作用min研究发现：SABA相比SAMA，起效更快1Pakes GE,et al.Drugs.1980 ;20(4):237-66，0100200300400500600700800306090120180240300360420480FEV1增加（ml）*表示两组间P0.05沙丁胺醇异丙托溴铵*特布

23、他林 vs 沙丁胺醇对2受体的激动作用更强、支扩作用更持久等效浓度（异丙肾上腺素=1）特布他林5.4沙丁胺醇9受体激动剂对游离人体支气管扩张效应的比较1SABA对支气管舒张的作用强度取决于对2受体的激动作用，因此特布他林对2受体的作用（支气管扩张作用）比沙丁胺醇强1Nials AT, et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-6. 2 Freedman BJ.Br J Dis Chest. 1972 Jul;66(3)222-9.在一项自身对照研究中，12例哮喘患者先后给予250g的特布他林和100g的沙丁胺醇吸入，观察给药后4小时内的FEV1变化结论：

24、 给药4小时后，特布他林FEV1变化值显著大于沙丁胺醇特布他林与沙丁胺醇给药后 FEV1变化2FEV1变化（L)时间（分钟）P0.05特布他林沙丁胺醇ICS与SABA联合雾化药理上具有协同优势1P.J. Barnes. Eur Respir J 2002; 19: 1821912Cristiana Stellato. Proc Am Thorac Soc. 2004; 1(3): 255263.3Bousquet et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:1720-1745.速效2受体激动剂高剂量吸入激素加强激素受体敏感性1促进气道细胞膜上2受体合成

25、1抗炎解痉舒张气道平滑肌抑制气道高反应性非基因作用2减少局部微血管渗漏3 缓解支气管痉挛 控制气道非特异性炎症3常用药物常见不良反应2受体激动剂 硫酸特布他林雾化液头痛：1%；震颤：1%；心动过速：1% 硫酸沙丁胺醇头痛：1%10%；震颤：1%10%；心动过速：1%10%胆碱M受体拮抗剂 异丙托溴铵雾化吸入溶液头晕、头痛：1%10%；咳嗽、吸入相关支气管痉挛：1%10%；口干、呕吐：1%10% 复方异丙托溴铵雾化溶液与上述2受体激动剂药物和抗胆碱能药物相同几种吸入性支气管舒张剂的常见不良反应注：以上常见不良反应均来源于相关产品说明书特布他林 VS 沙丁胺醇降低PaO2不良反应发生较少药物观察内

26、容FEV1（L）PaO2(mmHg)VD/VE(%)沙丁胺醇用药前0.98（0.06）71.86（2.52）32（2.20）用药后1.34（0.09)68.75（3.01）36.9（1.93）改 变0.36*（0.05)-3.11*（1.33）4.9*（2.33）特布他林用药前0.98（0.05)70.69（2.44）38.1（2.71）用药后1.34（0.09)69.39（1.70）36.4（1.98）改 变0.36*（0.05)-1.30（1.77）-1.7（1.71）用药30分钟后特布他林与沙丁胺醇血氧分压比较同一组内用药前后*P0.05 VE：每分呼气量（L） VD/VE ：生理死腔通

27、气量比率1Luke Harris. Thorax 1973; 28: 592-595.14例可逆性气道阻塞患者(n=14)（男性，平均年龄55.5岁）的随机自身比较研究，随机吸入特布他林气雾剂500 g和沙丁胺醇气雾剂200 g，检测FEV1、血气分析、心率血压、通气功能等两组间FEV1均有增加；用药前后PaO2，特布他林无明显差异，沙丁胺醇有明显降低特布他林 VS 沙丁胺醇心脏不良反应发生较少1Sahay, JN，et al. Curr Med Res Opin.1984;9(1):1-6.药物心悸发生率（例数）震颤发生率（例数）特布他林35%（7）15%（3）沙丁胺醇70%（14）*25%

28、（5）特布他林与沙丁胺醇心脏不良反应比较在一项随机、交叉、双盲对照研究中，气道痉挛的患者(n=20)静脉缓慢注射特布他林 (500 g)、沙丁胺醇 (250 g)，观察FEV1、血压心率等指标的变化结果：沙丁胺醇的心悸发生率比特布他林明显升高（P0.05）* P0.05常用雾化吸入药物种类支气管舒张剂短效选择性2受体激动剂（SABA），包括特布他林和沙丁胺醇短效胆碱受体拮抗剂（SAMA），包括异丙托溴铵吸入性糖皮质激素ICS最强的气道局部抗炎药物，国内已上市雾化剂型ICS包括布地奈德（BUD）和丙酸倍氯米松（BDP）祛痰药包括N-乙酰半胱胺酸和盐酸氨溴索，但盐酸氨溴索雾化剂型国内尚未上市抗菌药物我国目前尚无专供雾化吸入的抗菌药物制剂，不推荐以静脉制剂代替雾化制剂使用雾化吸入药物抗菌药物无雾化剂型不推荐雾化吸入、祛痰药雾化剂型我国暂未上市祛痰药抗菌药物雾化吸入抗菌药物的特点是吸入后肺部浓度高，全身不良反应少多用于长期有铜绿假单胞菌感染的支气管扩张症和多重耐药菌感染的院内获得性肺炎，如呼吸机相关性肺炎(VAP)等由于我国目前尚无专供雾化吸入的抗菌药物制剂，不推荐以静脉抗菌药物制剂替代雾化制剂使用N-乙酰半胱氨酸：可降低痰的粘滞性，并使之液化而易于排出盐酸氨溴索：可降低痰液粘稠度，增强支气管上皮纤毛