地中海贫血(共7页)

1、地中海平血主讲人：殷大成(d chn)地中海贫血(pnxu) 即 珠蛋白生成障碍性贫血。珠蛋白生成(shn chn)障碍性贫血(又称地中海贫血)是由于血红蛋白的珠白肽链合成障碍或速率降低，血红蛋白产量减少所引起的一组遗传性溶血性贫血。由于珠蛋白基因畸变的多样性，本组疾病不仅有多种类型，而且临床表现不一，轻者终生无症状，重者胎死宫内或早年夭亡，中间型则介于二者之间。幼年发生溶血性贫血、肝脾肿大、骨骼改变是本病的主要临床表现；红细胞呈小细胞低色素性和形态异常，血红蛋白电泳出现异常条带或HbF异常增高，是本病的主要实验室常规检查发现。症状体征 1. HYPERLINK /doc/5400611.ht

2、ml t _blank 球蛋白生成障碍性贫血 出生时即可贫血，临床表现为轻中度的慢性贫血，伴有黄疸、肝脾肿大。继发感染、服用氧化剂药物可加重HbH的不稳定性而促发溶血。合并妊娠可加重贫血。患者的发育一般不受影响，骨骼改变也不明显。2.纯合子(0)球蛋白生成障碍性贫血 患儿出生时正常，出生数月后，HbF逐渐被HbA(22)替代，患儿出现贫血，呈进行性加重，可有发热、纳差、腹泻、黄疸、肝、脾逐渐肿大。34岁时，表现生长发育迟缓，精神萎靡，面无表情，体弱无力。骨髓造血代偿性增生使骨髓腔变宽骨皮质变薄，导致患儿额部、顶部隆起，头颅增大，面颊隆起，鼻梁塌陷，上颌及牙齿前突，形成特殊面容。患者发生下肢慢性

3、溃疡。发病愈早，症状愈重。3.杂合子()珠蛋白生成障碍性贫血 此类患者又称静止型或微型珠蛋白生成障碍性贫血，因为大多数患者无贫血或其他症状，多在普查、家系调查或合并其他疾病进行检查时发现。查血或可发现少数靶形红细胞、红细胞渗透脆性轻度降低、HbA2轻度增多。少数患者可有贫血，尤其当合并妊娠或继发感染时，表现为轻度至 HYPERLINK /doc/1018513.html t _blank 中度贫血，可出现黄疸、轻度脾大。用药治疗 1.珠蛋白生成障碍性贫血 多数患者在病情稳定时不需要治疗，当贫血加重时，应注意排除诱发因素如感染、服用氧化剂药物(磺胺类、亚硝酸盐类、氯喹等)，必要时给予输浓缩红细胞

4、。对严重贫血及巨脾、肝功能亢进者，可行脾切除术。因脾是本病红细胞破坏(phui)场所，故手术效果较好。2.纯合子(0)珠蛋白生成障碍性贫血 主要治疗措施是输红细胞、防止感染、防止继发性血色病及脾切除手术。这些治疗措施可以取得改善临床症状、提高生存质量、延长生命的效果，而不能根治本病。对有HLA(人类白细胞抗原)相合骨髓供者、难以接受(jishu)输血治疗的患者，可以施行异基因 HYPERLINK /doc/5380381.html t _blank 骨髓移植。诱导(yudo)HbF合成增加及 HYPERLINK /doc/5441445.html t _blank 基因治疗目前尚处于临床试用或

5、研究阶段。输红细胞是治疗本病的主要措施，最好输入洗涤红细胞以避免输血反应。输红细胞使患儿血红蛋白维持在100g/L以上，保证其身心发育基本正常，避免幼年夭折。这种高输血疗法并不一定促使血色病提前发生，这是因为纠正贫血和组织缺氧后，从胃肠道吸收铁显著减少的缘故。然而长期反复输血终究会发生铁负荷过重引起血色病。应用铁螫合剂，如去铁胺(去铁敏，deferoxanine)肌内注射或静脉滴注，可延缓血色病的发生。患儿贫血严重时易发生感染，应积极防治。当巨脾影响患者行动或胃肠功能时，特别是发生 HYPERLINK /doc/5362707.html t _blank 脾功能亢进时，可行脾切除术，但手术至少

6、应等至67岁后进行。3.杂合子()珠蛋白生成障碍性贫血 一般不需治疗，当有并发症加重贫血时，可予输血并控制并发症。若有脾功能亢进，可考虑脾切除手术治疗。饮食保健 饮食宜清淡为主，注意卫生，合理搭配膳食。预防(yfng)护理 在婚配方面(fngmin)，应向患者提出医学建议防止下一代发生纯合子0珠蛋白生成障碍性贫血。在夫妻均为杂合子珠蛋白生成障碍性贫血，应对胎儿进行产前基因诊断，避免纯合子0珠蛋白生成障碍性贫血患儿的出生。鉴于(jiny)本病缺少根治疗法，预后不良，故应提倡阳性家族史者进行 HYPERLINK /doc/4224039.html t _blank 婚前检查和胎儿产前基因诊断，避免

7、纯合子珠蛋白生成障碍性贫血患儿出生。病理病因 1.珠蛋白生成障碍性能超群贫血 正常人自父母双方各继承2个珠蛋白基因(/)，合成足够的珠蛋白链。若自父母继承一个或一个以上有缺陷的基因，则导致珠蛋白生成障碍性贫血，临床表现的严重程度取决于异常基因的数目。若一个基因异常(-/)患者无血液学异常表现：若2个基因异常(-/-或-/)，红细胞呈小细胞低色素性改变，无显著性溶血和贫血；若3个基因异常(-/-)，有代偿性 HYPERLINK /doc/1217154.html t _blank 溶血性贫血表现，如血红蛋白H病；若4个基因异常，无珠蛋白链生成，导致胎儿水肿综合征(Hb Barts)。2.珠蛋白生

8、成障碍性贫血 正常人自父母双方各继承一个正常珠蛋白基因，合成正常量的珠蛋白链。若自父母继承了异常基因，则导致本病。自父母一方继承一个异常基因，从另一方继承一个正常基因，患者则为杂合子，即珠蛋白生成障碍性贫血，有约半量链合成，病情减轻。若自父母双方各继承一个异常基因，则患者为纯合子，即0珠蛋白生成障碍性贫血，没有或极少链生成，病情严重。检查方法 实验室检查：1.球蛋白生成障碍性贫血(1)外周血：贫血多为轻中度(zhn d)(Hb 50100g/L)。红细胞呈低色素性，可见靶形红细胞。用煌焦油蓝染色，红细胞内HbH HYPERLINK /doc/5330137.html t _blank 包涵(b

9、o hn)体呈灰蓝色圆形颗粒状。(2)51C标记法测定红细胞半衰期显示红细胞寿命(shumng)显著缩短。(3)血清胆红素轻度增多：间接胆红素为主。(4)骨髓象示红系显著增生：染色后可见红细胞内HbH包涵体。(5)血红蛋白电泳分析HbH占5%40%，HbA2减至1%2%，HbF(包括微量：Hb Basts)3%，其余为HbA。2.纯合子(0)珠球蛋白生成障碍性贫血(1)外周血：贫血多为重度(Hb50g/L)。红细胞大小不均、呈低色素性，可见靶形红细胞、嗜碱性点彩红细胞及异形红细胞。(2)红细胞渗透脆性显著降低：当氯化钠浓度降至0.14%时，溶血尚不完全。有核红细胞、泪滴状红细胞及链包涵体的红细

10、胞，白细胞及血小板计数一般正常，(3)外周红细胞和骨髓中幼红细胞经甲紫或煌焦油蓝染色后，可见呈颗粒状或粗糙不规则状的链包涵体。(4)骨髓象呈增生活跃状态：红系显著增多，铁染色显示含铁血黄素颗粒如铁粒幼细胞增多。(5)血清间接胆红素、游离血红蛋白常增高：尿中 HYPERLINK /doc/5386248.html t _blank 尿胆原及尿胆素增多。(6)红细胞半衰期测定显示寿命明显缩短。血红蛋白电泳或碱变性实验见HbF显著增高，大多占血红蛋白的60%90%，少数低于30%。HbA2可正常，减少或轻度增加。HbA缺如(纯合子)或少量(双杂合子)，链与链合成比率为00.3。3.杂合子()珠蛋白生

11、成障碍性贫血 贫血属低色素性，红细胞大小不等，嗜碱性点彩细胞增多，靶形红细胞多少不一。红细胞渗透脆性降低。骨髓象示红系增生显著，铁染色显示铁粒幼细胞增多。红细胞半衰期测定显示寿命正常或轻度缩短(sudun)。放射性铁动力学研究可发现血浆铁转换率高，而循环血液中红细胞组合的放射性铁低，表明有骨髓内红细胞无效生成。血红蛋白电泳示HbA2增高(3%8%)，HbF正常或轻度增高，一般不超过5%。其他(qt)辅助检查：纯合子(0)珠球蛋白生成(shn chn)障碍性贫血，X线检查显示 HYPERLINK /doc/5357771.html t _blank 骨质疏松，骨皮质变薄，骨髓腔变宽，骨小梁条纹清

12、晰呈辐射直立毛发样排列，可有病理性骨折。并发症 巨脾可致功能亢进而引起继发感染和出血。易发生感染成为常见死亡原因。严重贫血需长期反复输血，势必引起继发性血色病，导致心肌损害以及性幼稚症、甲状腺功能减低、肾上腺功能不全、糖尿病等内分泌功能障碍。心肌损害为另一常见死亡原因。预后 1.珠球蛋白生成障碍性贫血 预后较好，患者多可生存至老年。2.纯合子(0)珠球蛋白生成障碍性贫血 若缺乏良好输血及其他治疗条件者，患儿因严重贫血、继发感染而幼年夭折。即使有输血及治疗条件，患者大都在1525岁之间死亡。继发性血色病引起心力衰竭是死亡的主要原因。发病机制 1.珠蛋白生成障碍性贫血 引起本病的基因异常多数是基因

13、缺失，基因缺失数目多少与珠蛋白链缺乏程度及临床表现严重性平行。但少数患者并无基因缺失，而是由于基因发生点突变或数个碱基缺失，影响了RNA加工、mRNA翻译或导致合成的珠蛋白链不稳定，最终引起珠蛋白链缺乏。当珠蛋白链缺乏时，没有足够的珠蛋白链与链配对形成HbA，剩余的链形成HbH(4)，而亲氧力过高，不宜运输氧，且不稳定，发生沉淀，形成包涵体，引起溶血。当链完全缺如时，胎儿期无HbF(22)形成，仅有Hb Barts(4)，而4有极高亲氧力，不能向组织释放足够氧，以致胎儿缺氧而死。胎儿水肿综合征：胎儿父母均为正常基因和0基因的杂合子，即父母双方均为(-/)，胎儿不幸继承了父母双方的0基因，即4个

14、基因均缺失，无链生成。正常胎儿HbF(22)缺如(qu r)，而链自行聚合形成Hb Barts(4)。Hb Barts的氧亲和力高，向组织释放氧很少，导致胎儿窒息死亡。本病胎儿大多在妊娠3040周时成为死胎而流产。或早产(zochn)后数小时而死亡。血红蛋白H病：患者父母中一方是0珠蛋白生成障碍性贫血性状(-/)，另一方是珠蛋白生成障碍性贫血性状(/-)，患者自父母双方继承了异常基因(-/-)导致了血红蛋白H病。本病患者仅能生成少量珠蛋白链，/链合成比例约为0.3(正常比例应为1.0)。由于链不足，无链配对的链自行(zxng)聚合成4四聚体，即HbH。HbH不仅氧亲和力高，向组织释放氧少，而且

15、不稳定，易在红细胞内发生沉淀形成HbH包涵体，导致红细胞在脾内破坏。2.珠蛋白生成障碍性贫血 本病的分子病理相当复杂，已知有50种以上的基因突变可导致本病。这些基因突变大致可划分为5类：基因片段缺失，导致链合成缺如；转录突变，单一碱基的点突变发生在基因转录调控区内，降低基因的转录，导致链合成不足；加工突变，即点突变发生在影响mRNA加工形成的区域，导致链合成缺如或不足；终止密码突变，点突变发生在翻译终止密码上，形成异常mRNA，导致链合成缺如；移码突变，一个或数个(非3个或3的倍数)碱基的缺失或插入，使基因碱基排列发生框架移位，导致链合成缺如。由于链的不足或缺失，未能与链配对的链是不稳定的，会发生沉淀，在红细胞内形成链包涵体，导致红细胞在骨髓内或脾脏内破坏。本病的HbA(22)减少而HbF(22)、HbA2(22)增多。HbF增多的机制可能是会HbF的红细胞