精神分裂症诊断与治疗新理念

1、精神分裂症诊断与治疗理念的演变2021/4/261讲座提纲概述诊断概念的演变（历史回顾）病因和发病机制研究进展基于SPORT研究结果的临床治疗观念的转变精神分裂症治疗新理念2021/4/262概述（1） 自1896年Kraepelin提出“早发性痴呆”到20世纪初Bleuler命名“精神分裂症”，再到20世纪中叶，精神分裂症一直被认为属于功能性精神障碍之列。 Kraepelin认为，早发性痴呆可能是大脑器质性损害疾病的推测，以及实质上属认知功能损害的所谓“痴呆”的临床描述，长期未得到证实。2021/4/263概述（2） 20世纪80年代以来的30多年，分子遗传技术 ；神经生化，生理，精神药理学

2、；CT、MRI、PET等脑影相技术以及组织病理学等新理论新技术在分裂症病因学研究中的广泛应用，使人们对分裂症的认识从临床现象学水平提高到分子水平，对分裂症本质的认识得以逐步深入。2021/4/264概述（3） 众多基础研究中的新发现应用于解释分裂症的病因，发病机理，临床现象，提出了一系列理论和假设。如：分子遗传理论，神经生化假说，大脑病理和结构改变和神经发育异常假说等。 这些理论的创立，进一步改变着人们对分裂症的防治理念。2021/4/265诊断概念的历史回顾2021/4/266概念的历史回顾（1）19世纪中叶以来，把本病不同症状分别看成独立的疾病单元早发性痴呆(法 Morel,1860) 青

3、春型痴呆(德 Hecker,1870) 紧张症(德 Kahlbaum,1874) 克雷丕林（德 Kraepelin，1896 )认为上述情况是同一疾病不同类型，命名为“早发性痴呆”强调认知功能损害和早发性，认为多数患者呈进行性恶化现代精神病学的奠基人2021/4/267概念的历史回顾（2）E.Bleuler(瑞士，1911)：首次提出精神分裂症概念，核心问题是人格的分裂。“4A症状”是基本症状：Association disorderApathyAmbivalenceAutism幻觉妄想是附加症状长时间在美国精神医学界占据主导地位，然而，4A症状较难界定和把握，实际操作性差，致使其实用性大打折

4、扣。 2021/4/268概念的历史回顾（3）法国学者K.Schneider提出首级症状(first-rank symptoms)，强调症状在诊断中的重要性3项幻听：思维化声；争论性幻听；评论性幻听7项自我意识：思维被夺；思维被插入；思维被广播或扩散；被强加的情感；被强加的冲动；被强加的意志行为；躯体被动体验1项原发性妄想：妄想性知觉 强调阳性症状，操作性强，具有较好实用性，缺点是其他精神障碍（如双相障碍）的出现率也高达10%20% 2021/4/269概念的历史回顾（4）1980年，英国学者Crow提出了阳性与阴性精神分裂症（I型、II型）的概念，为基础和临床研究起到了一定的指导作用。基于病

5、程和转归，有人建议将本病分为过程性和反应性两类，也有建议分为核心型和周围型。Kraepelin和Bleuler的理论为分裂症的概念奠定了基础，后来的学者虽有所补充，但基本观点无重大变更。现今的定义：是一组病因未明的精神病，多起病于青壮年，常有感知、思维、情感、行为等多方面的障碍和精神活动的不协调，一般无意识障碍和智能障碍，病程多迁延。2021/4/26109、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2022/7/152022/7/15Friday, July 15, 202210、低头要有勇气，抬头要有低气。2022/7/152022/7/152022/7/157/15/2022 7:51:01

6、 PM11、人总是珍惜为得到。2022/7/152022/7/152022/7/15Jul-2215-Jul-2212、人乱于心，不宽余请。2022/7/152022/7/152022/7/15Friday, July 15, 202213、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2022/7/152022/7/152022/7/152022/7/157/15/202214、抱最大的希望，作最大的努力。15 七月 20222022/7/152022/7/152022/7/1515、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。七月 222022/7/152022/7/152022/7/157/15/202216

7、、业余生活要有意义，不要越轨。2022/7/152022/7/1515 July 202217、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2022/7/152022/7/152022/7/152022/7/15病因和发病机制研究进展-遗传学（1）临床遗传学研究 家系调查：患者近亲中患病率比一般居民高数倍，与患者血缘关系越近，预期发病率越高。 双生子研究：单卵双生子的同病率（约50%）约为异卵双生子（约10%）的数倍，为普通人群的3560倍。 寄养子研究（寄养在相同环境中）：分裂症母亲的寄养子患病率显著高于健康双亲的寄养子。遗传因素起着重要作用，但确切遗传方式不清楚单基因理论、多基因蓄积效应理论、基

8、因异质性理论2021/4/26129、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2022/7/152022/7/15Friday, July 15, 202210、低头要有勇气，抬头要有低气。2022/7/152022/7/152022/7/157/15/2022 7:51:01 PM11、人总是珍惜为得到。2022/7/152022/7/152022/7/15Jul-2215-Jul-2212、人乱于心，不宽余请。2022/7/152022/7/152022/7/15Friday, July 15, 202213、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2022/7/152022/7/152022/7/

9、152022/7/157/15/202214、抱最大的希望，作最大的努力。15 七月 20222022/7/152022/7/152022/7/1515、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。七月 222022/7/152022/7/152022/7/157/15/202216、业余生活要有意义，不要越轨。2022/7/152022/7/1515 July 202217、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2022/7/152022/7/152022/7/152022/7/15病因与发病机制-遗传学（2）2021/4/2614病因与发病机制-遗传学（3）实验遗传学研究（连锁与关联分析/基因组扫

10、描）连锁研究发现了基本涵盖所有染色体的区域候选基因研究发现了包括COMT、DISC1 、BDNF 等数十个基因为易感基因2021/4/2615病因与发病机制-遗传学（4）易感基因染色体位置 基因功能NRG1（神经调节1基因）8p12突触形成、神经迁移、突触可塑性RGS4（G蛋白调节体4基因）1q23调节G蛋白结合受体DTNBP1（营养不良性短杆菌素结合蛋白1基因）6p22调节突触结构和信号COMT(儿茶酚-O-甲基转移酶)22q11涉及DA代谢，特别是额叶皮层PRODH(脯氨酸脱氢酶22q11调节皮层Ach功能谷氨酸神经元中谷氨酸代谢的前体DISC1（分裂症断裂基因）1q42神经迁移和神经分化

11、DAO(二胺氧化酶)12q24激活NMDA型谷氨酸受体DAOA(D-氨基酸氧化酶激活剂)13q32-34DAO的激活剂2021/4/2616病因与发病机制-遗传学（5）遗传和环境的相互作用精神分裂症2021/4/2617病因与发病机制-遗传学（6）环境因素风险比出生时间/地点感染围产期产科问题Public Library of Science, 2005 - Comparison of a Selected Set of Relatively Well-Established Risk Factors for Schizophrenia, Focusing Mainly on Pre- and

12、 Antenatal Factors .2021/4/2618病因与发病机制-神经发育异常（1）精神分裂症的发生与神经发育异常有关胚胎期大脑发育异常（新皮质形成期神经细胞从大脑深部向皮层迁移过程中出现紊乱，神经元转移的错位，神经元轴突和树突移行异位）即刻效应不明显进入“相对静止期”青春期或成年早期，外界不良刺激下（二次打击学说）发病2021/4/2619病因与发病机制-神经发育异常证据（2）非进展性的脑结构损害 非进展性的认知损害 细胞结构异常不伴有胶质细胞增生 儿童期就有认知和社会功能损害 神经系统软体征 过多的冬季出生和产科并发症神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）和神经

13、营养因子-3（NT-3）的功能异常会导致大脑发育、神经可塑性及神经连接异常，进而与精神分裂症的发生相关。2021/4/2620病因与发病机制-神经生化假说（1）脑内存在4条多巴胺神经通路 中脑-边缘系统DA通路 中脑-皮层DA通路 黑质-纹状体DA通路 结节-漏斗DA通路。2021/4/2621病因与发病机制-神经生化假说（2） 1、5-HT能神经元沿脑干的中缝核分布，长轴突支配从脊髓到皮层整个神经系统，向前投射至前脑，向两侧投射至新皮层等广泛区域 2、5-HT影响多种生理功能，如觉醒、睡眠-觉醒周期、心境、食欲及性行为等2021/4/2622病因与发病机制-神经生化假说（3）多巴胺（DA）假

14、说DA功能亢进假说20世纪60年代提出苯丙胺/抗精神病药物DA的代谢产物HVA升高修正的DA假说 DA功能亢进DA功能低下2021/4/2623阴性症状/认知症状皮层（前额叶）DA功能低下主要与多巴胺D1受体有关 阳性症状皮层下（边缘系统）DA功能亢进主要与多巴胺D2受体有关 多巴胺功能不平衡假说病因与发病机制-神经生化假说（4）2021/4/2624病因与发病机制-神经生化假说（5）5-HT假说 5-HT激动剂（LSD）可引起幻觉非典型抗精神病药物5-HT2A受体有很强的拮抗作用改善阴性症状5-HT2A受体与情感、行为控制及DA的调节有关 5-HT2A受体拮抗剂可使A10 DA神经元放电减少

15、，减少中脑皮层及中脑边缘系统DA的释放2021/4/2625病因与发病机制-神经生化假说（6）谷氨酸假说认为谷氨酸功能不足 谷氨酸受体拮抗剂PCP拮抗谷氨酸受体亚型NMDA受体可引起幻觉妄想、情感淡漠及退缩等症状DA与谷氨酸系统不平衡假说 DA系统功能强于谷氨酸系统功能，丘脑信息过滤作用减少，导致阳性症状 反之导致阴性症状2021/4/2626DA功能不平衡可能是脑内谷氨酸和GABA系统功能改变的反映。谷氨酸和GABA系统是神经系统中最重要的兴奋性和抑制性系统，它们的平衡对所有脑功能至关重要。DA系统与谷氨酸和GABA系统的相互作用成为重要的研究领域病因与发病机制-神经生化假说（7）2021/

16、4/2627病因与发病机制-神经退行性变假说(1)假说：精神分裂症具有进行性的特点,是一个功能进行性丧失的神经退行性过程.证据 相当部分病人起后逐渐衰退,而不是疾病过程平稳,尤其在起病初的几年：（1)早期抗精神病药物治疗可抑制某些患者的疾病进程;（2)未治疗期越长,预示预后不良,提示可能神经毒性作用影响精神状态;（3)多次发作后,每次发作需较长时间才能恢复,“正常”的间歇期缩短;（4)对未治的首发分裂症研究发现,接受治疗前,患者病程与脑结构呈正相关,尤其是左侧颞上回体积。随访发现,MRI检查的左颞上回体积经抗精神病药物治疗后趋向恢复正常,提示分裂症早期特定脑区的解剖学改变可能是可逆的。 202

17、1/4/2628病因与发病机制-神经退行性变假说(2)机理： 神经递质谷氨酸某种形式的过度活动,即所谓神经毒性引起神经退行性变。2021/4/2629病因与发病机制-心理社会因素心理社会因素个性因素社会应激因素其他免疫学和病毒学研究2021/4/2630神经系统变性和慢性化精神病发生遗传易患素质神经发育异常; 认知受损产前/围产期损伤环境诱发或扳机因素精神病反复发作改变神经可塑性(UCSF精神分裂症研究组2004)缺乏逆转病程进展的有效方法病因与发病机制-发生发展过程2021/4/2631精神分裂症治疗历史回顾史前时代头颅钻孔的驱魔疗法18-19世纪的休克疗法和隔离疗法 20世纪初的精神分析治

18、疗 1918年发明的发热疗法 1920S的白质切除术（神经外科手术治疗） 1933年电休克治疗 1937年胰岛素休克疗法 1952年CPZ问世，开始了经典抗精神病药物治疗时代 1990S开始了非典型抗精神病药物治疗时代 （氯氮平出现于60年代）一部分裂症的治疗史，就是一部人类认识精神疾病的历史。2021/4/2632蛮荒的史前时代恶魔入侵大脑锯条和钻锥在头颅钻洞驱魔中世纪（公元500-1400)神权至上/君权神授罪人/异端/信仰问题治疗本质道德裁判和刑罚神职人员驱魔/刑法驱魔/上帝名义火刑烧死2021/4/2633感觉隔离疗法冰水休克疗法 旋转休克疗法2021/4/2634与临床治疗有关的一些

19、观念的转变传统的观点认为：分裂症是一个进展性疾病，多表现为迁延不愈的病程，以阴性和阳性症状为主要表现，其发病机制主要是中脑边缘系统DA功能亢进，药物不能彻底消除症状。现今的观点认为：精神分裂症存在阴性、阳性、情感和认知功能损害四大类症状，其病程并非均为慢性，发病机制涉及遗传、神经发育、神经生化异常以及环境因素等。对分裂症结局的评定强调多维性：兼顾症状改善、社会功能改善、生活质量等方面2021/4/2635The Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT): Updated Treatment Recommendations 2009A

20、bstract.The Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT) project has played a significant role in the development and dissemination of evidence-based practices for schizophrenia. In contrast to other clinical guidelines, the Schizophrenia PORT Treatment Recommendations, initially published in

21、 1998 and first revised in 2003, are based primarily on empirical data. Over the last 5 years, research on psychopharmacologic and psychosocial treatments for schizophrenia has continued to evolve, warranting an update of the PORT recommendations. In consultation with expert advisors, 2 Evidence Rev

22、iew Groups (ERGs) identified 41 treatment areas for review and conducted electronic literature searches to identify all clinical studies published since the last PORT literature review. Schizophr Bull. Jan 2010; 36(1): 94103. 2021/4/2636The ERGs also reviewed studies preceding 2002 in areas not cove

23、red by previous PORT reviews, including smoking cessation, substance abuse, and weight loss. The ERGs reviewed over 600 studies and synthesized the research evidence, producing recommendations for those treatments for which the evidence was sufficiently strong to merit recommendation status. For tho

24、se treatments lacking empirical support, the ERGs produced parallel summary statements. An Expert Panel consisting of 39 schizophrenia researchers, clinicians, and consumers attended a conference in November 2008 in which consensus was reached on the state of the evidence for each of the treatment a

25、reas reviewed. The methods and outcomes of the update process are presented here and resulted in recommendations for 16 psychopharmacologic and 8 psychosocial treatments for schizophrenia. Another 13 psychopharmacologic and 4 psychosocial treatments had insufficient evidence to support a recommendat

26、ion, representing significant unmet needs in important treatment domains. Schizophr Bull. Jan 2010; 36(1): 94103. 2021/4/2637传统抗精神病药治疗50年结论（1）1998年，美国马利兰大学精神分裂症结局研究组（ SPORT）综合有关传统抗精神病药物治疗分裂症近50年的资料，得出了以下结论：1能缓解约70%的急性期精神分裂症病人的阳性症状，绝大部分起效期限是用药的最初6周，少部分病人要12-18周。2CPZ治疗的最佳剂量为400-800mg/d，其它药物可根据效价比折算，初发

27、病人可适当减量（300-500mg/d）。3快速神经阻滞剂化（rapid neuroleptization）较标准剂量无任何益处，只能增加副作用。持续低剂量给药，靶症状给药，间歇给药不可取。2021/4/2638传统抗精神病药治疗50年结论（2）4维持治疗能减少阳性症状复发，一年随访表明，非药物维持组较药物维持组复发率高23倍5在控制精神分裂症阳性症状方面，各种抗精神病药物的疗效无明显差异，影响临床医生选药的因素主要是副反应大小和病人的躯体状况6血药浓度与疗效存在量效关系，多数药物存在治疗窗，超过上限疗效不增加而副反应增加，低于下限常不能达到满意疗效7抗帕金森综合征药物能有效减少EPS发生，但

28、应用时要权衡利弊，一般不主张预防给药2021/4/2639Dose equivalents for second-generation antipsychotics: the minimum effective dose method. Schizophr Bull 2014 Mar;40(2):314-26 2021/4/2640传统抗精神病药治疗50年结论（3）8尚无证据表明，维持治疗对非症状结局如社会功能状况，主观生活满意度，家庭完好状态，环境资源利用与就职机会等有肯定的作用。9经典抗精神病药对阴性症状几无疗效，不能改善认知功能。10. ECT在控制精神症状方面有效，但较药物治疗略差；神

29、经阻滞剂合并ECT是否较单用ECT或单用神经阻滞剂更为有效，尚无定论；对某些难治病人，ECT不失为一种有效的选择，其“靶症状”为紧张症状，情感症状及病期较短（1年）的病人，对慢性病人难以奏效。2021/4/2641传统抗精神病药治疗50年结论（4）11.辅助药物与精神分裂症的治疗总结如下：（1）苯二氮卓类：大多认为从缓解焦虑紧张及减轻症状方面，约3050%的病人有较好的反应。Wolkwitz（1990）对30个研究报道进行荟萃分析后认为，加用此类药物较单用神经阻滞剂有效。（2）卡马西平：比较肯定的结论是，神经阻滞剂联合卡马西平对具有精神运动性兴奋、攻击、冲动、暴力的分裂症病人能提高疗效。（3）

30、锂盐：大多研究认为加用锂盐对情感症状较明显或单用神经阻滞剂无效的部分病人能提高疗效。（4）抗抑郁药：对阳性症状无效。对阴性症状的疗效不肯定。大多认为，假如病人不是在急性发作期和症状活跃期，加用抗抑郁药对有抑郁症状的精神分裂症病人是有效的，不会使精神症状恶化。（5）其它：已有的资料表明，丙戊酸盐、钙通道阻滞剂、可乐宁、受体阻滞剂、拟多巴胺类物质等对分裂症病人的总体疗效不大。2021/4/2642分裂症药物治疗推荐策略（1） 基于上述结论以及目前新型抗精神病药物的应用，SPORT（2009）研究组推荐了以下治疗策略，值得借鉴。1分裂症病人急性发作期，抗精神病药物应作为首选治疗措施，药物治疗的剂量相

31、当于CPZ400-800mg/d（其它药物按效价折算），首发病人剂量宜小，约折合CPZ300-500mg/d。急性期治疗至少6周，不应采用快速神经阻滞剂化和超大剂量的药物治疗。2各种抗精神病药物在控制阳性症状方面总体疗效相当，医生选药应根据病人对药物的依从性，个体对药物的反应，副作用大小及长期计划而定。2021/4/2643分裂症药物治疗推荐策略（2）3以下情况应作血药浓度监测（1）病人对常用剂量的神经阻滞剂反应不佳时（2）医生对鉴别药物副作用与精神症状有困难时（3）合并用药可能影响药代动力学时（4）儿童、老年病人、躯体疾病病人，药代动力学有变化时（5）当怀疑病人有藏药行为时2021/4/26

32、44分裂症药物治疗推荐策略（3）4.预防性给予抗帕金森氏药不可取，应用时应考虑病人的躯体状态，既往EPS的发生情况5.急性症状控制后药物维持治疗至少一年，维持量折合CPZ300-600mg/d，维持量不宜过少；如病人为首次发作，且在一年的维持治疗期间无阳性症状及复发迹象，可试行停药观察方案；对目前症状控制良好已一年，但既经有1次或多次发作的病人，应长期维持治疗，除非有不可耐受的副作用及某些禁忌证的出现。6.靶症状给药或间歇给药方法不可取；对拒绝口服用药或乐于接受长效药物治疗的病人，长效药物可作为首选维持治疗方案。2021/4/2645分裂症药物治疗推荐策略（4）5对两种传统药物治疗反应不佳的病

33、人应改用氯氮平等新型抗精神病药物治疗；对两种不同的抗精神病药物疗效不佳，病人表现持续的精神病性症状和攻击行为，或病人有不能耐受的副反应时，应改用氯氮平等新型抗精神病药物治疗。6如病人持续出现焦虑、抑郁和敌意等症状，尽管抗精神病药物对阳性症状控制较好，辅助用药是合适的。2021/4/2646分裂症药物治疗推荐策略（5）7病人已接受合适的抗精神病药物治疗，甚至包括了氯氮平等新型抗精神病药物，但仍表现持续的阳性精神病性症状，应合用前条所述的辅助药物或电抽搐（ECT）治疗，亦可单独应用ECT治疗。病人应用ECT的指征：病期不足1年；尽管病期超过1年，但病人处于急性发作早期；有明显的情感症状和紧张症症状

34、。精分症病人接受ECT治疗一般不应超过12次。2021/4/2647对氯氮平治疗无效的处理（1）难治性分裂症中有40%-70%的病人对氯氮平无反应。被称为氯氮平无反应者或是超抵抗者。T.Constanti综述了1978-2005年所有的关于氯氮平治疗无效的增效策略增效治疗分为6类：心境稳定剂；抗抑郁药；ECT和rTMS；谷氨酸类物质；脂肪酸补充物；苯二氮卓类。 2021/4/2648对氯氮平治疗无效的处理（2） 心境稳定剂 氯氮平和丙戊酸联用在临床中广泛应用，但并无对照研究评估联用对精神病性症状的有效性接受两药联用的理由是：稳定心境（45.5%），预防癫痫发作（21.8%），抗惊厥（9.1%）

35、和治疗难治性精神病（10.9%） 主要副作用：镇静（61.8%），肝功能异常(23.6%)，遗尿（9.1%）和呕吐（9.1%） 结论：在氯氮平的基础上加用丙戊酸看起来是常见的临床实践，但这只是基于少量的关于其有效性和安全性方面的科学资料 2021/4/2649对氯氮平治疗无效的处理（3） 卡马西平导致全血细胞减少症，恶性综合症和作为神经毒性早期症状之一的扑翼样震颤。这种联合的患者中有发生严重（最终致命）骨髓抑制的可能。卡马西平能通过CYP3A4HE CYP1A2加强氯氮平的代谢，从而降低氯氮平的血浆水平。没有找到两药联合的临床试验，很可能是这种联合有严重的血液学风险。2021/4/2650对氯

36、氮平治疗无效的处理（4） 锂盐锂盐和氯氮平联合预防氯氮平导致的中性粒细胞减少症。锂盐可能减低氯氮平治疗后骨髓抑制的发生率。锂盐的血浆水平在逐渐减少氯氮平的用量后仍可能增加并可能导致神经毒性 这种联合被认为有效，不过仔细分析后发现有效主要针对情感性症状、攻击行为或是抗精神病药效的强化，而并不是针对精神分裂症状。2021/4/2651对氯氮平治疗无效的处理（5） 拉莫三嗪拉莫三嗪是谷氨酸盐过度释放的突触前抑制剂和Na+通道拮抗剂。精神分裂症的谷氨酸功能亢进假说可能有突触前的基础。1项交叉双盲安慰剂对照研究的结论是，氯氮平-拉莫三嗪的联合优于氯氮平-安慰剂组。尽管氯氮平-拉莫三嗪治疗对阴性症状的影响

37、系数不大（0.7），但这引起我们对于这项治疗临床重要性的关注。2021/4/2652对氯氮平治疗无效的处理（6） 托吡酯 （Topiramate）托吡酯已被提出用于预防氯氮平导致的体重增加和癫痫发作，但有2个病例报告指出在附加托吡酯治疗后有4位患者的精神病恶化，还有1位患者出现白细胞减少症。对氯氮平抵抗者逐渐加用托吡酯 （达300mg/d）治疗的唯一研究中对PANSS的精神病理分量表有一定的正性效应（影响系数0.7）。本文作者对24位患者进行了为期24周的托吡酯和氯氮平的联合治疗。与安慰剂组对比，用托吡酯治疗的患者的BPRS评分有明显下降。2021/4/2653对氯氮平治疗无效的处理（7） 联

38、用ECTECT-氯氮平联合可能有两大优点第一个优点：在慢性病人中，ECT是一种快速、高级的行为控制治疗方法。包括这些慢性患者的冲动、紊乱（包括紧张型）、持续的偏执和被害妄想等症状。James 等对6位长期住院（9-20个月）的难治性患者同时使用氯氮平和ECT治疗，持续联合治疗6周，他们的情况有了全面的进展。第二个优点：ECT和氯氮平对难治性抗病人可能有协同作用或是附加作用。这种效应的产生归因于氯氮平可通过降低癫痫发作的阈值或是通过增加脑血流量以加强氯氮平在大脑中的效果。总之，尽管ECT加上氯氮平在治疗严重抵抗的精神分裂症中能够代表一种重要的临床策略，但仍然没有氯氮平治疗中ECT强化的对照研究。

39、2021/4/2654对氯氮平治疗无效的处理（8） 重复经颅磁刺激（Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation rTMS）它只直接刺激大脑皮质的一小块区域，而且刺激的不同位置和频率的神经精神学效应是特异的许多研究都指出，在治疗抵抗的患者中，rTMS对听幻觉可能是有效的治疗方法一项对照研究，在50例难治性患者中，每天用低频磁刺激颞顶共9天，患者听幻觉明显减少，CGI量表的评分也有所改善总之，对药物治疗抵抗的精神分裂症患者，rTMS可作为治疗选择，也有必要做对照研究。 2021/4/2655对氯氮平治疗无效的处理（9） 抗抑郁药多数研究认为SSRI能提

40、高氯氮平血浆水平总之，在已有的非对照研究中观察到的SSRI的有效性也许是由于氯氮平（或其代谢物）血清水平的提高，而这并没有得到双盲研究资料的支持2021/4/2656对氯氮平治疗无效的处理（10） 谷氨酸类物质精神分裂症NMDA受体功能不足假说和一项用甘氨酸激动剂强化抗精神病药的对照研究之后，谷氨酸对氯氮平的强化已有多项对照试验Goff 等用D-环丝氨酸强化氯氮平的交叉对照研究。D-环丝氨酸是甘油酸的部分激动剂，它很容易通过血脑屏障。以50mg/d的剂量服用D-环丝氨酸2周后，患者的症状没有变化，甚至阴性症状恶化。2021/4/2657对氯氮平治疗无效的处理（12） 苯二氮卓类在氯氮平治疗的患

41、者中，有11%33%加用苯二氮卓类药物治疗激越不安、易激惹或是焦虑症状研究认为这种联合普遍能较好耐受。然而，这种联合引起谵妄、嗜睡、淡漠、唾液分泌过多、丧失意识的病例都曾有过报道联合治疗的病例中有7.7%的出现心肺衰竭，而单独用氯氮平治疗的病例中只有2.1%2.6%的发生率未找到苯二氮卓-氯氮平联合治疗有效性的直接证据2021/4/265859Clozapine resistance: Augmentation strategies European Neuropsychopharmacology (2012) 22, 1651822021/4/2659602021/4/2660对氯氮平治疗无

42、效的处理（13） 结论 从上述资料中，我们可能提出以下一些增效策略：相对安全而颇有效的策略：低频rTMS，脂肪酸补充物；有的很可能有效且有可接受的耐受性，如拉莫三嗪、ECT；添加阿立哌唑、氨磺必利、齐拉西酮、利培酮等可能有益剩下的一些策略（谷氨酸类物质、锂盐、丙戊酸、托吡酯和SSRI，因缺乏安全性而很少提及卡马西平和苯二氮卓是既没有安全性也无有效性的研究实例2021/4/2661孕期使用抗精神病药物的问题荟萃分析：先天畸形的基础发生率为2.0%；服用抗精神病药物的母亲，胎儿先天畸形的发生率为2.4%建议精神病性症状严重或慢性、衰退性患者，或服用大剂量药物的患者不宜妊娠苯二氮卓类药物可致胎儿心搏

43、异常、新生儿出现戒断症状有专家建议在权衡风险收益后可选择奋乃静、利培酮、奥氮平、奎硫平等药，以最低有效量治疗。但第1-3个月须完全停药 2021/4/2662精神分裂症疾病本质认识的转变1、从所谓“功能性”到“存在脑器质性损害”的疾病。2、此种损害始于胚胎期,直到青春晚期或成年期发病,表现明显症状。3、精神分裂症是一种慢性,致残性,反复发作的终生性疾病。2021/4/2663精神分裂症治疗新理念1、对临床症状的认识,过去只重视阳性症状,现转为全面关注分裂症的五维症状,即阳性症状,阴性症状,认知功能损害症状,情感症状和攻击性症状.尤其认识到,认知功能损害和阴性症状是直接影响患者功能性结局的核心症

44、状。2、对分裂症征状的治疗从只重视控制阳性症状提高到全方位改善五维症状的水平上,其中特别重视认知功能损害和阴性症状的治疗,从而进一步影响了抗精神病药物的选择。2021/4/2664精神分裂症症状的多维度概念认知损害阳性症状情感症状攻击和自伤自杀行为阴性症状2021/4/2665 3、过去,只顾及单次发作的控制,现在愈来愈重视和强调全程治疗,甚至终生治疗,以降低复发率。2021/4/2666 4、以往,人们在分裂症的治疗过程中只将注意力集中在对症状的控制上,现在更加强调患者生活质量和社会职业功能的康复。 从只对病忽视人转为既对病又更重视人的观念转变。2021/4/2667 5、从简单的强制性治疗

45、转向强调提高患者及其亲属对治疗的依从性转变,以保证全程治疗的目标得以实现。 患者对药物治疗依从性的好与坏,直接影响疾病预后的观念普遍增强。 2021/4/2668精神障碍和躯体疾病患者对药物治疗的依从性比较76% (10)0.25-1012评估非精神障碍患者的依从性(微电子监控)65% (18)1.5-1210对抗抑郁剂的依从性58% (19)3-2424对抗精神病药物的依从性依从率 (SD)跟踪时间 (月)研究的数量Cramer JA, Rosenheck R. Psychiatr Serv. 1998(Feb);49(2):196-2012021/4/2669 6、为提高依从性,更重视对影

46、响依从性相关因素的控制。这些因素包括: 药物的药理学特征(受体药理学,药代动力 学和药效学特征); 药物不良反应的多寡和严重程度; 服药方法是否简易; 药物卫生经济学特征; 患者自知力的完整程度; 家属的理解,关怀和社会支持等。2021/4/2670 7、全病程治疗和提高依从性原则的确立,推动了新型抗精神病药物的研发,推广和应用,新型抗精神病药物的显著优势已逐步成为精神分裂症的一线治疗药物。2021/4/267110种第二代抗精神病药物的疗效-0.30-0.20-0.100.000.100.200.300.400.500.600.70氯氮平阿米舒必利利培酮 奥氮平左替平舍吲哚阿立哌唑喹硫平齐拉

47、西酮瑞莫必利 效应 (d)p=2x10-8p=3x10-7p=2x10-12p=3x10-9p=0.03p=NSp=NSp=NSp=NSp=0.08第二代药物 第一代药物Davis JM, Chen N, Glick ID. Arch Gen Psychiatry. 2003(June);60(6):553-564 2021/4/2672药物的选择: 兼有阳性症状和阴性症状的首发患者Expert consensus guidelines, Kane et al. J Clin Psychiatry 2003首发口服利培酮 口服阿立哌唑 口服齐哌西酮口服奥氮平口服奎硫平 肌注长效非经典抗精神病药

48、 口服高效价传统抗精神病药口服中等效价传统抗精神病药口服氯氮平口服低效价传统抗精神病药肌注长效传统抗精神病药2021/4/2673药物的选择: 以阳性症状为主的复发患者Expert consensus guidelines, Kane et al. J Clin Psychiatry 2003复发 口服利培酮 口服阿立哌唑 口服齐哌西酮口服奥氮平肌注长效非经典抗精神病药口服奎硫平口服氯氮平肌注长效传统抗精神病药口服高效价传统抗精神病药口服中等效价传统抗精神病药口服低效价传统抗精神病药2021/4/2674药物的选择：兼有阳性症状和阴性症状的复发患者Expert consensus guidel

49、ines, Kane et al. J Clin Psychiatry 2003复发 口服利培酮口服阿立哌唑 口服齐哌西酮口服奥氮平肌注长效非经典抗精神病药口服奎硫平口服氯氮平肌注长效传统抗精神病药口服高效价传统抗精神病药口服中等效价传统抗精神病药口服低效价传统抗精神病药2021/4/2675因依从性差而复发的患者的治疗策略 Expert consensus guidelines, Kane et al. J Clin Psychiatry 2003换用长效肌注非典型抗精神病药换用长效传统抗精神病药(如氟哌啶醇癸酸酯) 加用长效肌注非典型抗精神病药 换用其他口服抗精神病药加用长效传统抗精神病药(如氟哌啶醇癸酸酯) 加用附加治疗药物加用另一种口服抗精神病药2021/4/2676 对治疗部分依从患者的用药策略Expert consensus guidelines, Kane et al. J Clin Psychiatry 2003换用长效肌注非典型抗精神病药换用长效传统抗精神病药(如氟哌啶醇癸酸酯) 加用长效肌注非典型抗精神病药 不调整药物治疗；强化心理社会干预