药理学课程治疗心力衰竭的药物

1、药理学课程治疗心力衰竭的药物慢性心功能不全（chronic or congestive heart failure，CHF） 各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。适当静脉回流下，心排出量绝对/减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态，同时它又是一种超负荷心脏病, 心肌收缩/舒张功能下降，最终致体/肺循环淤血，称为CHF。CHF药物治疗的演变心脏模式（洋地黄，20世纪20年代）心肾模式（洋地黄+利尿药，4060年代）心循环模式（强心+利尿+扩血管药，7080年代）神经内分泌综合调控模式 （受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代） 现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌

2、肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量 心 肌 病 变心脏前、后负荷交感神经系统激活心肌收缩力心输出量血管收缩后负荷肾素-血管紧张素-醛固酮系 统 激 活水钠潴留、血容量前负荷心肌1-受体下调心肌收缩力心率、耗氧量心脏肥大、变形心室重构 静脉淤血肺循环淤血（左心功能不全）体循环淤血（右心功能不全）（扩血管药）（利尿药，醛固酮受体拮抗剂） (ACEI，AT1拮抗药)（受体阻断药）(ACEI)（正性肌力药物）CHF的病理生理机制及药物作用环节治疗CHF的药物正性肌力药物扩血管药 受体阻断药：卡维地洛等 利尿药：噻嗪类等 钙拮抗药：氨氯地平强心苷类：地高辛等磷酸二酯酶抑制剂：氨力农、米力农受体激动

3、药：多巴酚丁胺 新多巴胺受体激动药血管紧张素转化酶抑制剂：卡托普利等硝基扩血管药：硝普钠等一、强心苷类 cardiac glycosides 来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类(digitalis)药物。 临床常用的有地高辛(digoxin),洋地黄毒苷(digitoxin)及毛花苷C(cedilanide)。甾核Steroid 不饱和内酯环Lactone ring三分子洋地黄毒糖 tri-digitoxose (苷元的作用强度和时间）Chemical structure of Digoxin 苷元aglycone(正性肌力)（C3 、C14) O

4、H；C17具构型。否则苷元失去强心作用。OOOOHOHCH3HCH3HC18H31O531417BACD【体内过程】 1、吸收：取决于甾核上极性基团的数目 2、分布：地高辛在心、肾、骨骼肌中的 浓度较高。 3、代谢： 洋地黄毒苷地高辛快速洋地黄 4、排泄：经肾排泄。【Effect and Mechanisms】对心脏的作用对心肌收缩力作用对心率影响对心肌耗氧量影响心肌电生理特性影响对ECG影响对神经-内分泌作用对血管及肾脏的作用地高辛（digoxin） 正性肌力作用(Positive inotropic action): 心肌收缩敏捷而有力。1.对心脏的作用特点：加强心肌收缩力；降低衰竭心脏的

5、心肌耗氧量；增加衰竭心脏的心输出量。影响心肌耗氧量的因素： 衰竭心脏 用强心苷后 收缩力 心率 心室壁张力 总耗氧量 强心苷 Na+, K+ ATPase Na+, K+ 交换Cell内Na+短暂 Cell内Na+ 超负荷， 失K+ 影响Na+ - Ca2+ 交换机制 Ca2+超负荷 异位节律点 自律性 Na+ 外流，Ca2+内流 迟后去极 Na+ 内流，Ca2+外流 Cell内 Ca2+ i 心律失常 正性肌力治疗量中毒量强心苷正性肌力作用机制CICRCICR: Calcium induced calcium release禁钙，补钾1.对心脏的作用减慢心率（负性频率作用） Negative

6、 chronotropic action：特点：只减慢CHF心脏窦性频率机制：治疗量:心输出量敏化窦弓压力感受器反射性兴奋迷走神经心率； 大量: 直接抑制窦房结意义：负性频率心动周期舒张期心室充盈好，利于心输出量;心肌自身供血；心肌获充分休息心功能改善。对心肌电生理特性的影响窦房结自律性房室传导心房ERP 大剂量直接抑制房室传导，用阿托品不能对抗。 浦肯野纤维自律性，ERP 机制：抑制Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大舒张电位（少负）自律性；除极速率ERP（地高辛中毒时室性心动过速或室颤的机制）1.对心脏的作用与增加迷走神经活性有关用阿托品可对抗地高辛对心电图的影响治疗量最早T波压低，甚至倒

7、置；S-T段呈鱼钩状，与AP 2相缩短有关。P-R间期延长，说明房室传导Q-T间期缩短，反映浦肯野纤维和心室APD缩短。P-P间期延长，说明心率减慢.中毒量：可引起各种心律失常2.对神经系统及神经内分泌的作用对神经系统作用治疗量：直接兴奋迷走神经，减慢心率。中毒量：增强交感活性（通过中枢和外周作用），引起心律失常发生。还可兴奋CTZ而引起呕吐。神经内分泌作用Digoxin 可抑制RAS；强心苷促进心房肽（ANP）分泌，恢复ANP受体敏感性而对抗RAS，产生利尿作用。3.对血管及肾脏的作用血管作用：收缩血管平滑肌外周阻力局部血流；CHF时，强心苷直接/间接抑制交感其缩血管效应局部血流肾脏作用：心

8、输出量肾血流间接利尿；抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+再吸收直接利尿。1. 慢性心功能不全（充血性心力衰竭，CHF）：临床应用2. 某些心律失常：（1）心房颤动 ：350-600次/分，不规则。（2）心房扑动：250-300次/分，规则 CG通过抑制房室传导，使较多的心房冲动不能下传到心室，从而减慢心室率，增加心输出量，改善循环障碍。（3）阵发性室上性心动过速（现已少用）。 CG可缩短心房的有效不应期，折返冲动 ，使扑动变成颤动，进而通过治疗房颤的机制产生疗效。(1)对伴心房颤动及心室率快、高血压、心瓣膜病、先天性心脏病等所引起CHF疗效较好。(2)对继发于严重贫血、甲亢及维

9、生素B1缺乏症的CHF疗效较差。治疗宜根除病因为主。易出现中毒。(3)对机械因素所致者，如缩窄性心包炎、严重二尖瓣狭窄等，无效。【不良反应与注意事项】1）胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻。（早期中毒）2）CNS：眩晕、头痛、疲倦、失眠 ；视觉障碍（黄视、绿视、复视等：停药指征）3）心脏反应：各种心律失常，危险！快速型心律失常：室早、二联律 (33%) ,室性心动过速甚至室颤。与胞内失K+有关。过缓性心律失常：窦性心动过缓(3ng/ml,洋地黄毒甙45ng/ml-停药；4.注意药物相互作用： 奎尼丁：90%患者血药浓度提高一倍 -合用时减少地高辛用量 30-50%。 排钾利尿药：低血钾 加重毒性，注

10、意补钾； 钙阻滞剂：维拉帕米抑制地高辛经肾小管分泌减量50%； 肝药酶诱导剂：消胆胺类树脂-吸附剂-血药浓度。【中毒预防措施】中毒救治停药！ 补钾： 快速型心律失常。与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合； 苯妥英钠： 强心苷引起的室性心动过速。使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来，恢复酶活性； /抑制迟后除极 利多卡因： 室性心动过速和室颤； 阿托品： 房室传导阻滞、窦性心动过缓； 地高辛抗体Fab片段： 极严重中毒。给药方法经典给药法：较少采用每日维持量法：目前倾向于小剂量化，一般采用无负荷量(no-loading dose)的维持量法，可减少中毒发生率.地高辛每

11、日0.25mg讲义，经6-7d达到Css。OK 二、RAAS系统血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素受体拮抗剂抗醛固酮药效应AT1受体ACEAng原AngAng 肾素糜酶醛固酮促生长促心肌肥厚ACEI醛固酮受体螺内酯AT1受体拮抗药缓激肽失活肽NOPGI2 ACE RAS 激肽系统作用于RAS系统药物主要作用抗血管增殖抗生长血管紧张素转化酶抑制药卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等 药理作用1）抑制AngI转化酶的活性：AngII生成降低儿茶酚胺、加压素、ET1含量,恢复下调1缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解醛固酮生成；恢复心钠肽含量及清除自由基2）改善血流动力学：

12、全身血管阻力，CO，室壁张力，肾血流等。3）抑制并逆转心肌肥厚及心室重构。4）抗糖尿病作用： 增加对胰岛素的敏感性（通过增加缓激肽在血中的含量）。ACEI逆转重构肥厚的机制 心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与细胞生长、分化、增生的调控。1、ACEI AngII 细胞内DNA，RNA含 量 蛋白质合成促生长作用2、ACEI AngII 原癌基因c-fos,c-myc, c-jun表达 细胞生长增殖 【临床应用】 1充血性心力衰竭： 抑制Ang的形成，干预交感神经和RAAS，阻止心肌重构。还可通过抑制缓激肽的降解而改善左室重塑。2高血压和糖尿病肾病： ACEI是治疗高血压的首选药物之一。对于糖尿

13、病，无论有无高血压均能阻止肾功能恶化。 AngII受体(AT1)拮抗药抗CHF特点不仅拮抗ACE途径产生的Ang，同样拮抗非ACE途径(食糜酶)产生的Ang；不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等抗CHF作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死率药物有：氯沙坦（losartan）,维沙坦（又称缬沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）三、利尿药(Diuretics) 1. Effects on CHF 血容量 前负荷 血管扩张 后负荷 （促钠，血管 内Ca2+）2. Clinical uses：轻度CHF：噻嗪类 急性或严重CHF：呋塞米 /螺内酯四、血管扩张药 特点：

14、（1）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳（2）不良反应多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等；（3）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人。四、血管扩张药硝酸酯类：扩张静脉，降低前负荷肼曲嗪：扩张小动脉，降低后负荷硝普钠：降低前、后负荷哌唑嗪：扩张动、静脉，降低前、后负荷五、-Blocker【Effect and Mechanism】拮抗CHF时过高的交感神经活性 （HR、心肌收缩力、肾素分泌 、 RAS）上调受体，抗心律失常 carvedilol兼有阻断受体、抗生长及抗氧自由基等作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。可选用的受体药物：拉贝洛尔（labetalol）、卡维洛尔

15、（carvedilol）、比索洛尔（bisoprolol）Clinical Uses:以NYHA心功能分类-级的患者为对象，基础病因为扩张型心肌病者尤为合适用于已采取了标准的利尿剂+ACEI+digoxin治疗的非卧床的、稳定的心衰患者。注意：应用初期可出现（第3-5周内）心功能恶化，须小量给药，逐渐增量到最大耐受剂量（数月内）。 不能突停。五、-Blocker1.非强心苷类正性肌力药磷酸二酯酶抑制药 抑制磷酸二酯 (PDE ) cAMP正性肌力和扩血管外周阻力心输出量。用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者。长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。氨立农(amrinon

16、e) 、米力农(milrinone)六、其他：米力农、维司力农(-)PDE-cAMP肌浆网受磷蛋白磷酸化非磷酸化受磷蛋白钙泵功能2.钙通道阻滞药（CCB）短效CCB如硝苯地平等可使CHF恶化，增加CHF者的病死率，不适于CHF治疗长效CCB如氨氯地平等作用出现缓慢而持久，在治疗CHF时不伴有不利的神经激素方面作用，且可逆转心肌肥厚。此外，该药还有抗动脉粥样硬化、抗TNF-及IL等作用。3.钙增敏剂 增加肌钙蛋白C对钙离子敏感性，增加收缩力但不增加能量消耗，但具舒张延缓和提高舒张期张力副作用。 多数还兼具PDE抑制作用.常用药：匹莫苯、硫马唑、噻唑嗪酮4.受体激动药多巴酚丁胺、异波帕胺心力衰竭治疗建议概要 不同心功能分级心力衰竭患者的治疗NYHA心