药品生产中偏差管理需要注意的问题及对策

1、药品生产中偏差管理需要注意的问题及对策目录 TOC o 1-3 h z u HYPERLINK l _Toc432667022 一、药品生产偏差管理的意义 PAGEREF _Toc432667022 h 1 HYPERLINK l _Toc432667023 （一）、偏差的定义 PAGEREF _Toc432667023 h 1 HYPERLINK l _Toc432667024 （二）、偏差管理的重要性 PAGEREF _Toc432667024 h 2 HYPERLINK l _Toc432667025 二、当前药品生产偏差管理存在的问题及原因 PAGEREF _Toc432667025

2、h 2 HYPERLINK l _Toc432667026 （一）、制药企业对偏差认识不足 PAGEREF _Toc432667026 h 2 HYPERLINK l _Toc432667027 （二）、偏差管理的程序不完整、不科学 PAGEREF _Toc432667027 h 2 HYPERLINK l _Toc432667028 三、完善我国药品生产偏差管理的对策 PAGEREF _Toc432667028 h 3 HYPERLINK l _Toc432667029 （一）、提高偏差管理的认识，引导制药企业实施偏差管理 PAGEREF _Toc432667029 h 3 HYPERLIN

3、K l _Toc432667030 （二）建立科学完整的管理系统（CAPA），对偏差进行有效的管理 PAGEREF _Toc432667030 h 3 HYPERLINK l _Toc432667031 2.1、纠正措施和预防措施（CAPA）系统建立目的 PAGEREF _Toc432667031 h 4 HYPERLINK l _Toc432667032 2.2、系统流程图 PAGEREF _Toc432667032 h 4 HYPERLINK l _Toc432667033 2.3、CAPA系统的管理 PAGEREF _Toc432667033 h 4 HYPERLINK l _Toc43

4、2667034 四、结语 PAGEREF _Toc432667034 h 5 TOC o 1-3 h z u 一、药品生产偏差管理的意义（一）、偏差的定义根据ICH的定义，偏差(Deviation)是指对批准指令(生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程等)或规定标准的任何偏离。根据偏差对药品质量产生影、响程度的大小，可以将偏差分为轻微偏差、一般偏差和严重偏差3类。根据偏差的适用范围分为：生产偏差、检验偏差和物料偏差。根据对偏差产生的结果分析，又可分为OOS(out of specification)和OOT(out oftrend)2类，OOS是指在检验过程中出现的任何偏离标准(包括国家标准、

5、地方标准和企业内部标准)的结果；OOT是指通过追溯生产过程中的记录和数据，得出的某一参数的系统趋势，从而制订出此项参数的正常波动范围，如果超出此范围但在标准规定以内即为OOT。（二）、偏差管理的重要性质量是生产出来的，不是检验出来的 是质量保证体系的核心原则，体现了对生产过程进行控制的重要性。药品作为特殊的商品,对活性成分以及剂量的要求非常的严格,生产过程中任何一个环节稍微出现一点偏差就有可能影响物料的纯度、强度、质量、功效或安全性,也可能会影响用于生产、贮存、产品分发,及法律法规符合性的、已验证的设备或工艺。如果对偏差的管理控制不严密，就会使得实际生产过程越来越偏离预先批准的程序，甚至走上极

6、端，如齐二药 刺五加事件所以，重视生产过程中出现的偏差对保证药品质量是至关重要的。二、当前药品生产偏差管理存在的问题及原因（一）、制药企业对偏差认识不足我国GMP发展相对比较晚，在1982年中国医药工业公司制定了药品生产管理规范(试行稿)，比美国晚了将近20年，随之药品生产偏差管理也相对落后，1998年版的GMP中并未涉及偏差管理的内容，直到2008年1月1日实施的 品GMP现场检查评定标准中才首次吸纳偏差管理概念，要求生产中出现的偏差必须得到调查和记录，但也只是提出了框架式的管理要求。2009年国家食品药品监督管理局在组织修订我国GMP的过程中，吸纳了欧盟GMP的要求，首次在规范中引入偏差管

7、理的内容，在生产管理的各要素部门均明确提出了偏差调查、处理及记录的要求。新版GMP在2011年3月1日正式实施，对硬件、软件、人员、现场的偏差都进行了具体的规定，并在质量保证和质量控制这一章单独列出了一节，对整个质量保证系统出现的偏差的处理进行了详细的规定。但目前，由于新版GMP 刚刚出台，在这之前，我国没有相应的规范性指南能够对企业进行技术指导，偏差管理的研究仍处于初步阶段。与国外相对完善的偏差管理规范相比， 我国的药品生产偏差管理研究还刚刚起步， 无论是制药企业还是药监部门都缺乏实施和检查的经验。大部分药品生产企业不愿意暴露企业在偏差管理方面存在的欠缺， 具体表现为企业在各种记录中故意删除

8、出现偏差的数据。多数药品生产企业认为， 承认偏差等于暴露了缺点， 有了偏差说明企业不能正常生产、 品种的生产工艺尚不成熟， 所以尽可能隐瞒生产过程中或检验过程中的偏差。体现在现场检查中很少发现企业生产记录中出现偏差问题， 生产记录或检验记录中通常为 “合格” 或 “符合规定”。偏差调查是FDA和EMEA对一个药品生产企业的质量系统进行审计的重点。如果对比国外和国内的GMP检查就可以明显地看出， 对于质量系统的检查， 国外的检查员往往都是从偏差调查开始入手； 而在国内， 以前的GMP认证检查对这方面没有明确的要求。我国的药品GMP检查员均为药监系统人员兼职担任， 多数检查员没有药品生产企业实践经

9、验， 缺乏药品生产环节的第一信息感知， 没有认识到偏差管理对药品GMP实施的重要性。（二）、偏差管理的程序不完整、不科学偏差管理应该包括整个偏差分析过程的软件的建立(包含发现偏差、记录偏差、调查偏差、解决偏差)、参与偏差管理人员的相关培训考核等。其中，软件 整个程序的建立是非常重要的，偏差处理流程的完整性和可操作性决定了偏差能否得到彻底的调查和有效的管理，也决定了偏差能否在第一时间被发现并上报。而我国目前的现状则是，对于出现的偏差往往没有如何解决的规定，总是采取类似于救火式进行纠正，而不是调查偏差产生的原因；对于偏差的调查没有规定调查的方式，处理也没有适当的措施；更没有纠正预防偏差出现的措施，

10、整个偏差的分析过程不完善，使得偏差的管理无法有效地进行。其次，对生产等相关人员进行的培训不到位，虽然企业制定了大量的培训方案甚至是培训考核试卷，但有些企业并没有进行培训，对培训的记录和考核试卷进行造假，使得培训没有达到应有的作用。即使进行了培训，员工却不清楚其职责，不知道出现了偏差后向谁汇报、如何处理，文件规定和操作严重脱节，形成了规程、实际运行“两层皮”的现象。实施偏差管理的主体是人员，如果相关的人不知道什么时候做、如何做，那么整个管理系统也就不存在了。而我国目前偏差管理的程序的软件建立并不完善，这直接导致了偏差管理在我国药品生产中的弱化。三、完善我国药品生产偏差管理的对策（一）、提高偏差管

11、理的认识，引导制药企业实施偏差管理首先针对GMP发展相对比较晚及大部分药品生产企业不愿意暴露企业在偏差管理方面存在的欠缺的实情。我们应对管理人员应加强培训，让其明白偏差的控制对制药企业的生产活动的质量控制有着重要的作用 ，控制偏差可以降低质量风险产生的可能性，体现质量体系的效率，并且有助于企业的持续改进。药品的最终质量取决于每个环节质量职能的落实和各环节之间的协调，任何一个环节出现的偏差都可能给质量系统带来风险。一定要避免因偏差的管理控制不严密走上极端，如齐二药 刺五加事件。所以，重视生产过程中出现的偏差对保证药品质量是至关重要的俗话说“百闻不如一见”。找机会，带企业骨干人员去国内外药品生产先

12、进企业参观学习。看看人家的偏差管理是如何做的？为什么能做的这么好？ 相信通过这种面对面的互动交流可以进一步加深员工对偏差管理重要性的认识，提高企业偏差管理水平。企业还可以将质量管理作为内审考核的重要一环，每年不定期对企业员工进行考核，同时将考核结果作为员工职务晋升考核的一部份。（二）建立科学完整的管理系统（CAPA），对偏差进行有效的管理关于偏差管理的程序不完整、不科学的问题，我们得对症下药，前面讲了主要是起步晚引起。作为一个后进其企业该如何结合自身实际发扬”后发优势“，实现奋力追赶？ 2011年3月1日出台的新版GMP对偏差进行了详细的规定。制药企业应该深入领会每个条款规定的内涵，根据企业的

13、工艺过程，制定符合自身要求的偏差管理系统。根据国内外经验CAPA系统就是首选。2.1、纠正措施和预防措施（CAPA）系统建立目的目前偏差管理中针对解决单个的偏差和缺陷不全面，一般不具备预防性，而导致偏差或缺陷的根本原因一般不会是单一的、孤立的。例：车间技术主管发现有批料杂质超标，经查是超温引起的，为什么会超温？以往经验是员工控制失误。然而经QA深入调查后，发现引起杂质超标还有一个因素是该批套用回收溶剂用量较以往多，体系引入杂质比例略大，结果导致反应加剧，引起温度升高，从而使杂质含量进一步提高。CAPA是针对各种各样的偏差和缺陷，保证对产品质量不合格或潜在的不合格原因进行调查分析，找出根本原因，

14、并采取有效的措施，防止不合格再发生或潜在的不合格发生而建立的。有力于对问题进行系统的综合分析和全面理解；有利于从系统上解决问题，比如：程序、培训资源等等，是持续改进产品质量和质量管理体系的重要工具之一。2.2、系统流程图2.3、CAPA系统的管理建立了CAPA系统，那该如何如何确保系统及时、按时实施所制定的改进措施？首先应建立CAPA系统管理的SOP，内容包括：CAPA系统的项目和编号体系；描述启动CAPA项目的程序；确定CAPA项目的完成时限；明确CAPA管理的职责分配；要求评估CAPA的实施效果；规定CAPA过程中形成的文件的管理方法。例：每一个CAPA项目应明确定义：1)、行动的具体内容

15、是什么?2)、谁要负责实施？3)、什么时间完成？4)、谁负责跟踪其完成情况？5)、谁负责评估其有效性？6)、谁最终关闭CAPA项目？企业在CAPA系统运行过程中，定期对偏差有效性进行评估；对偏差、缺陷与趋势发生部门的相关人员进行培训，以提高相关人员对偏差、缺陷与趋势的认识，防止再次发生。最后企业应对完成情况进行简单趋势分析，促进偏差系统管理的持续改进！就前面杂质超标例子分析：纠正措施：对该批料重新精制，确保质量合格。预防措施：技术主管应让技术人员在实验室摸出回收溶剂中杂质含量及用量对产品质量影响的实验数据，找出溶剂套用的最佳范围，再经中试和试生产确认。经QA确认最后形成工艺变更正式文件实施，从而杜绝此类事件再发生。四、结语总而言之， 药品的质量是企业的生命， 偏差管理作为一种发现问题， 分析问题、 解决问题并持续改进质量管理体系的有效手段， 对提升质量管理理念、 提高质量改进的执行力具有重大意义