人工合成抗菌药化学治疗药物汇总第40章

1、 人工合成抗菌药化学治疗药物汇总 第40章 第一节 喹诺酮类 Quinolones第一代：萘啶酸第二代：吡哌酸第三代：氟喹诺酮类 Fluoroquinolones 诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星 洛美沙星、氟罗沙星、斯帕沙星第四代：格帕沙星、莫西沙星、克林沙星代数代表药药代抗菌特点第一代（1960）萘啶酸(nalidixic acid)口服吸收差，血药浓度低，易产生耐药性部分G-菌用于敏感菌所致的尿路感染第二代吡哌酸(pipemidic acid)口服吸收好，分布广，组织（尿和胆汁）药物浓度高G-菌作用强用于尿路和肠道感染第三代（1970-1990）氟喹诺酮类(fluoroquino

2、lones)诺氟沙星(norfloxacin)环丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin)洛美沙星(lomefloxacin)氟罗沙星(fleroxacin)斯帕沙星(sparfloxacin)左氧氟沙星(levifkixacin)口服吸收迅速生物利用度高分布广，穿透力强可进入骨、关节、前列腺，巨噬细胞部分品种长效（1）对大多数需氧革兰阴性菌具抗菌活性 （2）对革兰阳性需氧菌的作用明显增强（3）对支原体、衣原体和分支杆菌也有抗菌作用（第三、四代）（4）提高对厌氧菌的抗菌活性（第四代）广泛用于各组织，器官感染第四代（1997）格帕沙星(grepafloxacin)克林沙星

3、(clinafloxacin)莫西沙星(moxifloxacin)各代喹诺酮类抗菌特点1. 通过抑制细菌的DNA回旋酶而影响DNA合成【 抗菌机制 】抑制DNA回旋酶G-菌干扰DNA复制抑制拓扑异构酶G+菌【抗菌机制】2. 哺乳动物细胞内具有和细菌DNA回旋酶相似的II型拓扑异构酶，一般治疗浓度下喹诺酮类药物对人体细胞拓扑异构酶无明显影响。【耐药性】 主要是染色体突变细菌DNA回旋酶改变，主要是由于gyrA基因突变。2.细菌细胞膜对药物的通透性下降，主要是由于细菌细胞膜孔道蛋白改变所致。3.细菌体内的药物泵出作用被激活，进而使细菌体内药物含量减少。 口服吸收迅速，生物利用度高。血浆蛋白结合率低

4、，分布广，可进入骨，关节，前列腺等。 t1/2长：洛美沙星（10h），氟罗沙星(12h)，斯帕沙星(17.6h) 。 肝代谢，尿和胆汁排泄，在尿中浓度极高。【体内过程】 【临床应用】 泌尿生殖道感染胃肠道，胆道感染呼吸道感染前列腺炎，性传播性疾病，妇科感染性疾病皮肤软组织感染骨，关节感染，外科感染等。 【不良反应与注意事项】 消化道症状123神经系统反应4软骨损伤变态反应妊娠期妇女、小儿禁用光敏反应（洛美沙星） 铝，镁和钙等制酸剂；铁，锌制剂可与喹诺酮类在胃肠道发生螯合，影响药物的吸收。 非甾体抗炎药与喹诺酮类合用，加剧中枢神经系统毒性反应，可诱发惊厥。药酶抑制剂（依诺沙星，环丙沙星）：茶碱类

5、、咖啡因和口服抗凝药血药浓度升高【药物相互作用】 二、常用氟喹诺酮类药物 诺氟沙星 Norfloxacin（氟哌酸） 对G-菌作用与第三代头孢菌素相似对G+菌作用不如头孢菌素，庆大霉素尿液、前列腺、肠道中浓度高主治泌尿生殖、肠道的敏感菌感染口服吸收率35%-40%，易受食物影响，空腹比饭后服用血药浓度高2-3倍。环丙沙星 Ciprofloxacin 对G-阴性杆菌的体外抗菌活性最高铜绿假单胞菌性尿道炎首选对衣原体，支原体和嗜肺军团菌及弯曲菌属有效对氨基糖苷类抗生素，第三代头孢菌素耐药的G-和G+菌仍敏感 口服生物利用度低，常静脉滴注氧氟沙星 Ofloxacin （氟嗪酸，泰利必妥） 抗菌谱广，

6、抗菌作用较强。 抗结核杆菌，二线抗结核药。脑脊液、尿、胆汁中浓度高用于敏感菌所致各种感染 口服吸收快而完全，可静脉滴注，亦可外用。左氧氟沙星 Levofloxacin (可乐必妥) 抗菌活性比氧氟沙星强一倍，剂量为氧氟沙星的一半。支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌均敏感。不良反应最少。斯帕沙星 Sparfloxacin口服长效，t1/2为17.6 h，具PAE效应抗菌谱广，对G+，G-和厌氧菌均具有抗菌活性 特别对肺炎链球菌，支原体，衣原体，结核分枝杆菌有很强的抗菌活性。 组织穿透力强，可进入多种组织和体液。莫西沙星 Moxifloxacin 对粪肠球菌，幽门螺杆菌，结肠弯曲菌，肺炎支原体，衣原体

7、及分支杆菌属有良好作用。 对MRSA，肺炎球菌和各组链球菌等G+菌作用强于其他喹诺酮类，且较少产生耐药。 对厌氧菌的作用明显增强。 第二节 磺胺类 抗菌药 用于全身性感染的肠道易吸收类 磺胺异噁唑 Sulfisoxazole,SIZ 磺胺嘧啶 Sulfadiazine,SD 磺胺甲噁唑 SMZ用于肠道感染的肠道难吸收类 柳氮磺胺吡啶 Salazosulfapyridine,SASP 外用磺胺类 磺胺米隆 Sulfamylon, SML 磺胺嘧啶银 Sulfadiazine silver, SD-Ag分类：Basic structure of the sulfa drugs Sulfadiazi

8、ne Sulfamethoxazole【抗菌谱】 广谱抑菌剂 敏感：溶血性链球菌，肺炎链球菌，脑膜炎奈瑟菌，淋病奈瑟菌，流感嗜血杆菌，鼠疫耶尔森菌。SMZ对伤寒沙门菌，SML和SD-Ag对铜绿假单胞菌有效。对支原体、立克次体和螺旋体无效 对氨苯甲酸(PABA) + 二氢蝶啶二氢叶酸 二氢叶酸合酶二氢叶酸还原酶四氢叶酸前体嘌呤、嘧啶核苷酸【抗菌机制】 机制：磺胺类的基本结构与PABA相似，能与PABA竞争二氢叶酸合酶，妨碍二氢叶酸的合成，因而抑制细菌的生长繁殖。磺胺类 Sulfadiazine【降低磺胺类疗效的因素】1. 脓液和坏死组织中含大量PABA，减弱磺胺类的抑菌作用2. 局麻药普鲁卡因在

9、体内水解产生PABA，可减低磺胺类疗效【耐药性】 细菌改变代谢途径：合成过量的PABA或二氢叶酸合酶，也可以直接利用外源性叶酸。较易产生耐药性的是葡萄球菌，脑膜炎奈瑟菌则少见。 细菌对各类磺胺药物之间有交叉耐药性。【临床应用】 全身性感染：流行性脑脊髓膜炎，泌尿系统和呼吸系统感染。 磺胺异噁唑（SIZ）-泌尿系统感染 优点：乙酰化率低，在尿中不易析出结晶 磺胺嘧啶（SD）-流行性脑脊髓膜炎首选药2.肠道感染 柳氮磺胺吡啶 (SASP)- 溃疡性结肠炎 磺胺吡啶-抑菌作用 5-氨基水杨酸-抗炎作用3. 局部感染 适用于烧伤面感染：铜绿假单胞菌 磺胺米隆（SML，甲磺灭脓） 磺胺嘧啶银（SD-Ag

10、） 眼部感染：细菌性结膜炎、角膜炎、沙眼 磺胺醋酰钠（磺胺乙酰SA）【不良反应与注意事项】泌尿系统损害： 结晶尿-SD、SMZ（磺胺乙酰化物在尿中溶解度低） 解决方法：同服碳酸氢钠碱化尿液 2.过敏反应: 皮疹，药热常见 3.造血系统反应: 长期用药骨髓功能抑制4.其他：恶心、呕吐等复方新诺明（co-trimoxazole）对氨苯甲酸(PABA) + 二氢蝶啶二氢叶酸 二氢叶酸合酶二氢叶酸还原酶四氢叶酸前体嘌呤、嘧啶核苷酸SMZ SMZ甲氧苄啶(TMP) TMP【SMZ+TMP 合用的药理学基础】 复方新诺明 剂量比：TMP0.08g：SMZ0.4g为1：5，血药浓度比1：20，为最佳抗菌效应

11、比。t1/2：SMZ：11 h；TMP：10 h。血药浓度时程相一致。抗菌机制：SMZ抑制二氢叶酸合酶，TMP抑制二氢叶酸还原酶，对细菌合成叶酸具有双重阻断作用。抗菌作用增强，抗菌谱扩大，延缓耐药性产生第41章 抗结核病药及抗麻风病药 Antituberculosis Drugs and Anti-leprosy Drugs 第一节 抗结核病药 一线抗结核病药 异烟肼，利福平，乙胺丁醇，吡嗪酰胺和链霉素二线抗结核病药 对氨水杨酸，乙硫异烟胺，利福定，利福喷丁，卷曲霉素，环丙沙星, 氧氟沙星等抗结核药的应用原则 早期，联合，适量，规律，全程 The Nobel Prize in Physiolo

12、gy or Medicine 1905 for his investigations and discoveries in relation to tuberculosisTuberculosis : An infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis（TB）. TB grow slowly, thus the disease often ischronic and needs treatment for up to half 2 years, especially if TB get resistance.Tuberculos

13、is结核感染与危害2000年第四次全国结核病流病学调查：中国人口44.5% 的感染，其中活动性肺结核：367/10万、痰涂片阳性率：122/10万，每年因结核致死总数达15万。2009年11月第五次结核病调查展开： 了解全国结核病的流行状况和危害程度，评价全国结核病防治规划（2001年2010年）的执行情况。Therapy of TuberculosisTime Method cure rate1930s Rest and Nutrition 25%1930s50s Artificial pneumothorax 40% Streptomycin1950s Isoniazid1970s Rif

14、ampin1980s Isoniazid+ Rifampin 90% 一、常用抗结核病药 异烟肼Isoniazid (INH, Rimifon)抗菌作用 1）对生长旺盛的活动期结核杆菌有强大的杀灭作用2）易渗透到细胞内，对细胞内的结核菌有很强的抗菌作用，也能渗入纤维化或干酪样病灶，淋巴结及吞噬细胞内。对结核杆菌有高度特异性，疗效好可能作用机制：抑制分枝菌酸的合成对活动期的结核杆菌有杀菌作用，而对静止期的结核杆菌亦有抑菌作用单用易产生耐药性，与其他一线药联用可克服这一缺点作用特点【体内过程】口服吸收快而完全，生物利用度90%在体内分布广泛，渗透力强，可进入纤维化或干酪病灶，淋巴结及吞噬细胞内。大

15、部分在肝脏乙酰化代谢失活，少部分以原型经肾代谢。代谢速度个体差异大代谢类型与人群差异Rate of elimination 快代谢型 慢代谢型 t1/2 0.51.5h 23h white people 40%50% 50%60% Chinese 49.3% 25.6% 慢代谢型易发生不良反应【临床应用】对各种类型的结核病患者均为首选药物。对早期轻症肺结核或预防用药时可单独使用；联合使用其他抗结核病药，以防止治疗失败或延缓耐药性的产生；对粟粒性结核和结核性脑膜炎应加大剂量，延长疗程，必要时注射给药。 1.周围神经炎:四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏和肌萎缩症状慢代谢型多发。 2.中枢神经系统:诱发惊

16、厥，中毒性脑病 饮酒、癫痫及精神病人慎用。 INH结构和维生素B6结构相似，可导致维生素B6的利用障碍和排泄增加，影响中枢抑制性神经递质r-GABA 合成 解决方法：同服Vit B6有预防作用 3.肝损害:多见于高龄患者，应定期检查肝功 4.过敏反应：皮疹、药热；粒细胞减少和溶血性贫血等 【不良反应】 利福平Rifampicin (RFP)广谱抗生素 1）对繁殖期和静止期的结核杆菌均有作用 2）对麻风杆菌作用明显 3）对G+、G-球菌（包括金黄色葡萄球菌，脑膜炎球菌），对G-杆菌（大肠杆菌，变形杆菌，流感杆菌等）有抑制作用 4）高浓度对衣原体及病毒也有抗菌作用抗菌机制： 1.特异性抑制敏感菌的

17、DNA依赖性RNA多聚酶，阻碍mRNA的合成 【抗菌特点】口服2-4 h血药浓度达峰值，血浆蛋白结合率高穿透力较强，可渗透到吞噬细胞内杀灭结核杆菌主要经肝代谢，是肝微粒体酶诱导剂服药期间，尿，粪，唾液，痰，泪液等呈橘红色【体内过程】治疗各型结核病 与其他一线药合用麻风病耐药金黄色葡萄菌感染和严重的胆道感染【临床应用】胃肠道反应肝毒性：易发生于慢性肝病，酒精中毒患者或与INH合用时肝药酶诱导剂【不良反应】乙胺丁醇（ethambutol）对INH和抗链霉素耐药的结核杆菌亦有效。口服吸收好，分布广泛，多数经肾排泄常与其他一线药联用。严重的毒性反应为球后视神经炎，表现为弱视，视野缩小，红绿色盲等，其发

18、生与剂量、疗程相关。吡嗪酰胺(PZA,Z)Pyrazinamide 链霉素(SM,S)Streptomycin 抗菌谱人型结核杆菌G+、G-、结核菌抗菌机制干扰细菌脱氢酶抑制蛋白合成抗菌作用杀灭细胞内结核杆菌对细胞内结核菌无效体内过程吸收快，分布广经肾代谢口服无效肾代谢不良反应肝毒性；高尿酸血症，诱发痛风耳毒性其他一线抗结核药二线抗结核病药对氨水杨酸（PAS） 乙硫异烟胺 卡那霉素卷曲霉素 环丝氨酸 喹诺酮类抗菌机制抗菌部位其他对氨水杨酸(PAS)抑制核酸合成细胞外能延缓耐药性的产生乙硫异烟胺抑制蛋白合成细胞内/外不良反应多卷曲霉素抑制细菌蛋白合成细胞内/外用于复治的耐药患者和使用链霉素无效者

19、二线抗结核药 抗结核药的应用原则1.早期 患者一旦确认为结核病后立即给药治疗。早期结核杆菌对药敏感，易被抑制或杀灭；晚期疗效不佳。2.联合 根据不同病情和抗结核药的作用特点联合两种或两种以上药物以增强疗效，并可避免严重的不良反应和延缓耐药性的产生。3.适量 用药剂量要适当。药量不足难以达有效浓度，剂量过大易产生严重不良反应。4.规律全程用药 不能随意改变药物剂量或改变药品品种，否则难以获得成功的治疗。 2HRZ/4HR方案1ofloxacin（氧氟沙星）的特点是：A抗菌活性弱 B尿中游离浓度高，主要经肾排出C血药浓度低 D口服不易吸收E体内分布窄知识点考察2. 影响氟喹诺酮类吸收的药物是A.碳酸钙B.氯霉素C.苯巴比妥D.丙磺舒E.碳酸氢钠3. 与氟喹诺酮类合用易加剧中枢神经系统毒性的药物是A.氢化可的松B.阿司匹林C.地西泮D.苯巴比妥E.吗啡4治疗流行性脑脊髓膜炎首选：Asulfamethoxazole,SMZ（磺胺甲恶唑） Bsulfadiazine,SD（磺胺嘧啶） Csulfisoxazole,SIZ（磺胺异恶唑）Dtrimethoprim,TMP（甲氧苄啶） Emafenide（磺胺米隆） 5. 下列哪种药物的抗菌作用会受到普鲁卡因的竞争性抑制？Astreptomycin（链霉素）Btetracycline