临床药理学：第21章 一般药理学评价

1、2022/7/141第21章 一般药理学评价2022/7/142 新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的，按照新药申请管理。2022/7/143新药的寻找 经验的积累 偶然的发现 化学合成 天然物的提取 药理的筛选代谢的启迪 利用毒性 机制研究 临床发现 老药新用2022/7/144新药的评价药学评价临床前药理学评价临床前毒理学评价临床药理学评价2022/7/145新药的评价 1. 药学评价: 其主要内容有名称、结构、分子式、理化性质、合成路线和工艺、制剂处方和制作工艺、定性鉴别、含量测定、稳定性试验、质量标准和起草说明等。202

2、2/7/146 2. 临床前药理学评价: 其主要内容有1）主要药效学：一般要求有两种动物、两种以上的方法、两个途径（至少一种是临床给药途径），三个剂量、空白对照、阳性对照和模型对照等。2）一般药理学：一般要求23个有效剂量、临床给药途径、至少对神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。3）药代动力学：一般要求3个剂量，提供常规药动学参数、房室类型和分布排泄试验。2022/7/147 3. 临床前毒理学评价: 其主要内容有 1）急性毒性试验 2）长期毒性试验 (伴行毒代动力学试验） 3）特殊毒性试验 4）局部毒性试验 5）过敏试验 6）刺激性试验 7）药物依赖性试验2022/7/148 4. 临床药

3、理学评价: 其主要内容是临床疗效和毒副作用观察，分一、二、三、四期临床研究。 1）一期临床研究主要是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 2）二期临床研究是治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。2022/7/149 3）三期临床研究是治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审

4、查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 4）四期临床研究新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。2022/7/1410Drug Discovery Process Target SelectionTarget Validation& Lead OptimizationProof of ConceptClinical TrialPre-clinical PhaseCompound Selection( 5000-10000)Proof of Concept

5、Outcome( 250 )(1)Clinical PhaseI,II,IIIDrug RegistrationFDA Approval 2- 4 YearsMarketing( Phase IVClinical Trials)( 5 )( 1 ) MarketingIntroduction4- 7 Years2022/7/1411 IND Phase 1 Phase 2 Phase 3 & NDA Phase 4Target SelectionTarget ValidationIn vitro studiesAnimal studiesToxicology assessment100-500

6、 Patient volunteersAssessment of efficacy and Side effects1000-5000 patient volunteersConfirm efficacy Observe and monitor side effects from long term useIND: InvestigationalNew Drug Application20-100 healthy volunteersAssessment of safety And dosageNDA: New Drug Application Review ProcessApproval t

7、o market drugAdditional testing if requiredPreclinicalTesting2022/7/1412Safe and Effectiveness BenefitRisk2022/7/1413Question:什么是一般药理学?一般药理学的研究目的是什么？何时进行一般药理学实验？在什么条件的实验室可以进行一般药理学实验？什么药物需要提供一般药理学资料？什么药物可以免做一般药理学实验？一般药理学主要研究内容包括那些？2022/7/1414什么是一般药理学? 2022/7/1415 一般药理学(General Pharmacology)，又称安全药理学(S

8、afety Pharmacology) ，是评价新药在拟推荐临床使用的剂量下对重要生命活动的影响的研究，以此预期用于临床防治疾病主要目的以外的其它广泛的药理作用，从而达到基本认识全身用药对机体主要器官系统影响的目的。2022/7/1416 潜在的不期望出现的对生理功能的不良影响包括药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。根据需要可能进行追加和/或补充的安全药理学研究。 2022/7/1417 追加的安全药理学研究（Follow-up Safety Pharmacology Studies）：根据药物的药理作用和化学类型，估计可能出现的不良反应。如果对已有的动物和临床试验结果产生怀疑，可

9、能影响人的安全性时，应进行追加的安全药理学研究，即对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统进行深入的研究。2022/7/1418 补充的安全药理学研究（Supplemental Safety Pharmacology Studies）：是评价受试药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统以外的器官功能的影响，包括对泌尿系统、自主神经系统、胃肠道系统和其它器官组织的研究。 2022/7/1419一般药理学的研究目的是什么？ 2022/7/1420 一般药理学研究的目的包括以下几个方面：1)确定药物可能关系到人的安全性的非期望药理作用；2)评价药物在毒理学和/或临床研究中所观察到的药物不良反应和/或病理

10、生理作用；3)研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。 2022/7/1421何时进行一般药理学实验？ 2022/7/1422 一般药理学研究贯穿在新药研究全过程中，可分阶段进行。在药物进入临床试验前，应完成对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统影响的核心组合（core battery）实验的研究。追加和/或补充的安全药理学研究可在申报生产前完成。 2022/7/1423在什么条件的实验室可以进行一般药理学实验？ 2022/7/1424 药物的安全性评价研究必须执行药物非临床研究质量管理规范（GLP）。一般药理学研究属于安全性评价的范畴，原则上须执行GLP。对一些难于满足GLP要求的特殊情况

11、，也要保证适当的实验管理和数据保存。2022/7/1425什么药物需要提供一般药理学资料？ 2022/7/1426 1.创新药物。 2.新组成的复方、化学药与中药的复方、由动物或其组织、脏器提取的新的多组分生化药3.改变已知盐类药物的酸根、碱基或金属元素而不改变其药理作用4.改变剂量和疗程的新药2022/7/1427 二、申报资料项目 （一）综述资料 1、药品名称。 2、证明性文件。 3、立题目的与依据。 4、对主要研究结果的总结及评价。 5、药品说明书、起草说明及相关参考文献。 6、包装、标签设计样稿。 （二）药学研究资料 7、药学研究资料综述。 8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂

12、处方及工艺的研究资料及文献资料。 9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。 10、质量研究工作的试验资料及文献资料。 11、药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。 12、样品的检验报告书。 13、原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。 14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准 。 （三）药理毒理研究资料 16、药理毒理研究资料综述。 17、主要药效学试验资料及文献资料。 18、一般药理学的试验资料及文献资料。 19、急性毒性试验资料及文献资料。 20、长期毒性试验资料及文献资料。 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶

13、血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。 23、致突变试验资料及文献资料。 24、生殖毒性试验资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。 27、非临床药代动力学试验资料及文献资料。 （四）临床试验资料 28、国内外相关的临床试验资料综述。 29、临床试验计划及研究方案。 30、临床研究者手册。 31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。 32、临床试验报告。 2022/7/1428什么药物可以免做一般药理学实验？ 2022/7/1429 1、

14、体内血药浓度低或其它组织器官分布很少的局部用药（如皮肤、眼科用药等）。 2、只用于治疗晚期癌症病人的细胞毒类药物，在首次用于临床前可不做一般药理学研究，但不包括具有新的作用机制的此类药物。2022/7/1430试验设计的基本要求（一）生物材料 生物材料有以下几种：整体动物、离体器官及组织、体外培养的细胞、细胞片段、细胞器、受体、离子通道和酶等。整体动物常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等。动物选择应与试验方法相匹配，同时还应注意品系、性别及年龄等因素。生物材料选择应注意敏感性、重现性和可行性，以及与人的相关性等因素。体内研究建议尽量采用清醒动物。如果使用麻醉动物，应注意麻醉药物的选择和麻醉深度的控

15、制。2022/7/1431 （二）受试物 外用药物和注射剂一般以制剂作为受试物。受试物尽量与药效学或毒理学研究的一致，并附研制单位的自检报告。 2022/7/1432 （三）样本量 试验组的组数及每组动物数的设定，应以能够科学合理地解释所获得的试验结果，恰当地反映有生物学意义的作用，并符合统计学要求为原则。小动物每组一般不少于10只，大动物每组一般不少于6只。动物一般要求雌雄各半。 2022/7/1433 （四）剂量 体内安全药理学试验要对所观察到的不良反应的剂量反应关系进行研究。同时，如果可能也应对时效关系进行研究。一般情况下，产生不良反应的剂量应与动物产生主要药效学的剂量或人拟用的有效剂量

16、进行比较。由于不同种属的动物对药效学反应的敏感性存在种属差异，因此安全药理学试验的剂量应包括或超过主要药效学的有效剂量或治疗范围。2022/7/1434 （五）对照 一般可选用溶媒和/或辅料做对照。如为了说明受试物的特性与已知药物的异同，也可选用阳性对照药。 2022/7/1435 （六）给药途径 整体动物试验，首先应考虑与临床拟用途径一致。如果有多个临床拟用途径时，分别采用相应的给药途径。对于在动物试验中难以实施的特殊的临床给药途径，可根据受试物的特点选择，并说明理由。2022/7/1436 （七）给药次数 一般采用单次给药。但是若主要药效学研究表明，该受试物在给药一段时间后才能起效，或者重

17、复给药的非临床研究和/或临床研究结果出现令人关注的安全性问题时，应根据具体情况合理设计给药次数。 2022/7/1437 （八）观察时间 结合受试物的药效学和药代动力学特性、受试动物、临床研究方案等因素选择观察时间点和观察时间。 2022/7/1438主要研究内容 （一）核心组合实验：安全药理学的核心组合实验的目的是研究受试物对重要生命功能的影响。中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统通常作为重要器官系统考虑，也就是核心组合实验要研究的内容。根据科学合理的原则，在某些情况下，可增加或减少部分实验内容，但应说明理由。 2022/7/14391、中枢神经系统2022/7/14401、中枢神经系统 定性

18、和定量评价给药后动物的运动功能、行为改变、协调功能、感觉/运动反射和体温等的变化。通常用小鼠等小动物,观察给药后动物的毛发、姿势、步态等一般行为活动、观察给药后有无麻醉、催眠、镇静等现象，有无体位的变化，对痛觉和对光反应活动是否正常，有无流涎、眼球震颤，瞳孔变化等现象。 2022/7/14412、心血管系统2022/7/14422、心血管系统可用大鼠，也可用犬、猫。测定给药前后血压（包括收缩压、舒张压和平均压）、心电图（包括QT间期、PR间期、ST段和QRS波等）和心率等的变化。 如药物从适应症、药理作用或化学结构上属于易于引起人类QT间期延长类的化合物，例如：抗精神病类药物、抗组织胺类药物、

19、抗心律失常类药物和氟喹诺酮类药物等，应进行深入的实验研究，观察药物对QT间期的影响。 2022/7/14433、呼吸系统2022/7/14443、呼吸系统 通常用犬、猫等。测定给药前后动物的呼吸频率和呼吸深度等的变化。 2022/7/1445（二）追加和/或补充的安全药理试验追加的安全药理实验是除了核心组合实验外，反映受试物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的深入研究。追加的安全药理实验根据已有的信息，选择具体情况具体分析的方法。补充的安全药理实验，是在核心组合实验或重复剂量毒性实验中未对泌尿/肾脏系统、自主神经系统、胃肠系统功能进行相关研究，但出于对安全性的关注，需要进行的研究。2022/

20、7/14461、追加的安全药理学实验中枢神经系统：对行为、学习记忆、神经生化、视觉、听觉和/或电生理等指标的检测。心血管系统：对心输出量、心肌收缩作用、血管阻力等指标的检测。 呼吸系统：对气道阻力、肺动脉压力、血气分析等指标的检测。2022/7/14472、补充的安全药理学实验泌尿/肾脏系统：观察药物对肾功能的影响，如对尿量、比重、渗透压、pH、电解质平衡、蛋白质、细胞和血生化（如尿素氮、肌酐、蛋白质）等指标的检测。 自主神经系统：观察药物对自主神经系统的影响，如与自主神经系统有关受体的结合、体内或体外对激动剂或拮抗剂的功能反应、对自主神经的直接刺激作用和对心血管反应、压力反射和心率等指标的检

21、测。 胃肠系统：观察药物对胃肠系统的影响，如胃液分泌量和pH、胃肠 损伤、胆汁分泌、体内转运时间、体外回肠收缩等指标的测定。 2022/7/14483、其它研究 在其它相关研究中，尚未研究药物对下列器官系统的影响但怀疑有影响的可能性时，如潜在的依赖性、骨骼肌、免疫和内分泌功能等的影响，则应考虑药物对这方面的影响，并做出相应的评价。2022/7/1449日本对一种药物一般药理学试验的要求1、对一般症状与活动的影响2、对中枢神经的影响 1）对自发运动的影响 （1）转轴试验（氯丙嗪作阳性对照） （2）开阔场地试验（氯丙嗪作阳性对照） （3）大鼠自发活动（氯丙嗪作阳性对照） 2）增强戊巴比妥睡眠作用

22、3）抗惊厥作用 （1）戊四氮惊厥（地西泮作阳性对照） （2）印防己毒素惊厥（苯巴比妥那作阳性对照） （3）最大电击惊厥（苯巴比妥那作阳性对照）2022/7/1450 4）惊厥诱发试验 （1）戊四氮惊厥（咖啡因作阳性对照） （2）电击惊厥（戊四氮作阳性对照） 5）镇痛作用 （1）醋酸扭体法（阿司匹林作阳性对照） （2）夹尾法（吗啡作阳性对照） （3）甩尾法（吗啡作阳性对照） 6）对体温的影响 （1）对小鼠直肠体温的影响 （2）对大鼠直肠体温的影响（安替比林阳性对照） 7）抗利血平低温的影响（丙咪嗪作阳性对照）2022/7/1451 8）对自发脑电图的影响 （1）家兔 （2）猫 （3）大鼠被动回避 9）对脊髓反射的影响 10）对协调运动的影响（地西泮作阳性对照） 11）对条件反射的影响（氯丙嗪作阳性对照） 12）木僵状态诱导作用 13）对甲基苯丙胺毒性的影响（氯丙嗪作阳性对照） 14）对去甲肾上腺素致死的保护作用（氯丙嗪作阳性对照） 15）对毒扁豆碱致死的保护作用（丙咪嗪作阳性对照）2022/7/1452 3、对外周神经的影响 1）对神经肌接点的影响 2）肌肉松弛作用 （1）斜板法（地西泮作阳性对