药物制剂的稳定性优秀

1、第二节 药物制剂的稳定性2022/7/151药物制剂的稳定性优秀第一节 概述（一）意义药物制剂基本要求：安全、有效、稳定。 稳定系指药物在体外的稳定性。药物制剂稳定性：是指药物制剂从制备到使用期间保持质量稳定的程度。 2022/7/152药物制剂的稳定性优秀药物制剂稳定性包括三方面 1、化学稳定性：药物水解、氧化化学反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。2、物理稳定性：物理性能发生变化，如混悬剂结块，乳剂分层、片剂崩解度、溶出速度的改变3、生物学稳定性：微生物的污染，使产品变质、腐败。2022/7/153药物制剂的稳定性优秀1、药物化学稳定性（一）水解反应酯类，酰胺类（二）氧化反应（自由基

2、）酚类，烯醇类（三）其它光解，异构化，聚合，脱羧2022/7/154药物制剂的稳定性优秀（一）水解反应易水解药物:酯类、酰胺类酯类（包括内酯）盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸 酯类水解产生酸性物质， 灭菌后pH下降，有水解 H 2 O + C H 3 C O O H C O O H O H O C O C H 3 C O O H 2022/7/155药物制剂的稳定性优秀如巴比妥类药物，也是酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解，其水解过程如下：（一）水解反应2022/7/156药物制剂的稳定性优秀（二）氧化反应药物的氧化作用与化学结构有关酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物）烯醇类（维生素C）碳-碳双键的药物（维

3、生素A或D）；芳胺类（如磺胺嘧啶钠）注意：光、氧、金属离子的影响，易氧化药物可加入抗氧剂、金属螯合剂，棕色瓶包装以保证产品质量。2022/7/157药物制剂的稳定性优秀2、药物的物理稳定性（一）晶型转变稳定性、吸湿性、溶解性（二）沉淀或结晶生物利用度（三）其它蒸发、升华、吸附、老化等2022/7/158药物制剂的稳定性优秀3、药物的微生物稳定性 水溶液、特别是含糖、蛋白质等物质易于微生物的生长。2022/7/159药物制剂的稳定性优秀4、化学动力学原理化学动力学原理研究化学稳定性中：药物降解的机理；药物降解速度的影响因素；药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价；防止（延缓）药物降解的措施与方法。

4、2022/7/1510药物制剂的稳定性优秀药物降解公式: dC/dt=kCnK:反应速度常数 C:反应物浓度n：反应级数 t:反应时间n可以等于0，1，2称为零级、一级、二级反应n=0，C=-kt+C0 n=1，lgC=-kt/2.303+lgC0n=2，1/C=kt+1/C02022/7/1511药物制剂的稳定性优秀第二节 影响药物制剂稳定性的 因素及稳定化方法处方因素pH与广义的酸碱、溶剂、离子强度、表面活性剂、辅料。外界因素（环境）温度、光线、空气、湿度与水分、 金属离子、包装材料等2022/7/1512药物制剂的稳定性优秀（一）处方因素的影响及解决措施 1、pH的影响水解和氧化反应，都

5、易受溶液H+ 或OH- 的催化，反应速度常数为lgK=lgKH+ - pH 以lgk对pH作图，2022/7/1513药物制剂的稳定性优秀中国药典规定硫酸阿托品注射液的pH 3.55.5；盐酸普鲁卡因最稳定的pH为3.5左右药物最稳定pH药物最稳定pH盐酸丁卡因盐酸可卡因溴本辛溴化内胺太林三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸头孢噻吩钠甲氧苯青霉素3.83.54.03.383.39.04.04.05.04.05.02.53.08.06.57.0苯氧乙基青霉素毛果芸香碱氯氮氯洁霉素地西泮氢氯噻嗪维生素B1吗啡维生素C对乙酰氨基酚（扑热息痛）65.122.03.54.

6、05.02.52.04.06.06.55.07.0一些药物的最稳定pH2022/7/1514药物制剂的稳定性优秀（一）处方因素的影响及解决措施2、溶剂 溶剂的介电常数（）不同，K不同； 溶剂的介电常数对药物稳定性影响如下式表示： lgK = lg K - kZAZB/ 处方中采取介电常数低的非水溶剂降低药物分解速度。 如对易水解的药物可在水中加入乙醇、丙二醇等非水溶剂2022/7/1515药物制剂的稳定性优秀3、表面活性剂的影响一些易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，因为表面活性剂在溶液中形成胶束，形成一层所谓“屏障”，阻止H离子或OH的攻击，因而增加药物的稳定性。非极性药物(如苯、

7、甲苯)极性药物(如对羟基苯甲酸)两亲性药物(如水杨酸)2022/7/1516药物制剂的稳定性优秀（二）外界因素（环境） 1、温度 温度，反应速度，根据Vant Hoff规则，温度每升高10C，反应速度约增加24倍。 稳定化方法： 降低生产、灭菌与贮存温度；改进生产工艺 对热特别敏感的药物，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。2022/7/1517药物制剂的稳定性优秀2、光线 稳定化方法： 避光操作、包装与贮存 对光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择棕色玻璃瓶包装甚为重要。2022/7/1518药物制剂的稳定性优

8、秀3、空气（氧气） 溶液中、容器中（氧化药物） 稳定化方法： 除氧,加入抗氧剂（1）排除氧气 溶液中：煮沸（100水中不含氧气）， 充惰性气体饱和溶液。 容器中： 充惰性气体（注射剂充CO2、N2）， 抽真空（固体制剂）。2022/7/1519药物制剂的稳定性优秀3、空气（氧气）（2）加入抗氧剂 （强还原剂、链反应阻断剂）水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、 硫代硫酸钠、半胱氨酸、VitC等油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、 二丁甲苯酚（BHT）、VitE等 使用抗氧剂时，还应注意与主药是否发生相互作用。注意适用条件2022/7/1520药物制剂的稳定性优秀4、金属离子制剂中微量金属离子主要来自

9、原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。微量金属离子催化氧化反应速度；0.0002M的Cu2+可使维生素C氧化反应加快10000倍。2022/7/1521药物制剂的稳定性优秀稳定化方法：选用高纯度原辅料;避免使用金属器具;加金属离子螯合剂加金属螯合剂：依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。4、金属离子2022/7/1522药物制剂的稳定性优秀 对易吸潮的固体制剂稳定性的影响特别重要水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在固体表面液膜中进行。稳定化方法： 控制原料水分含量；控制

10、生产环境中的相对湿度，采用包衣技术或防潮的包装材料。5、湿度与水分2022/7/1523药物制剂的稳定性优秀避免药物受热、光、水、空气的影响包材本身与药物是否存在相互作用？玻璃、塑料、橡胶、金属等5、包装材料2022/7/1524药物制剂的稳定性优秀（三）药物制剂稳定化的其它方法 1、改进剂型及生产工艺（1）制成固体制剂凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制成固体制剂。供口服的做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等。供注射的则做成注射用无菌粉末2022/7/1525药物制剂的稳定性优秀 （2）制成微囊或包合物(华素片)（3）直接压片或包衣 一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片 或干法制粒。

11、 包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一（三）药物制剂稳定化的其它方法2022/7/1526药物制剂的稳定性优秀第三节 药物制剂稳定性实验方法中国药典收载了药物稳定性试验指导原则，申报新药必须进行稳定性研究，考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，确定药品有效期。2022/7/1527药物制剂的稳定性优秀第三节 药物制剂稳定性实验方法留样观察法加速实验法温度加速试验湿度加速试验 光加速试验2022/7/1528药物制剂的稳定性优秀第三节 药物制剂稳定性实验方法一、室温留样考察按市售包装，在温度（252）、相对湿度（6010）%的条件下放置12个月，每3个月取样一次，考察相应

12、的项目。6个月的数据用于新药申报临床研究，12个月的数据用于申报生产， 12个月后继续考察，以确定药品的有效期。 反应实际问题，但时间长，不易及时纠正2022/7/1529药物制剂的稳定性优秀二、加速试验（一）温度加速试验 （1）预试验 供试品开口置容器中，60放置10天，第5、10天取样，检测稳定性重点考察项目，同时考察风化失重情况 。2022/7/1530药物制剂的稳定性优秀（一）温度加速试验（2）正式试验 a 常规试验（固体制剂） 恒温：40 ，恒湿：RH75% 每月取样分析， 3个月资料 用于新药申报临床试验， 6个月资料 用于申报生产。2022/7/1531药物制剂的稳定性优秀（一）

13、温度加速试验 b 经典恒温法（液体制剂） 以一级反应为例 2022/7/1532药物制剂的稳定性优秀b 经典恒温法不同温度下定时取样测定含量，C-tlgC-t回归得直线方程， 斜率m=-k/2.303 得该温度下的反应速度常数 k2022/7/1533药物制剂的稳定性优秀b 经典恒温法根据Arrhenius公式: lgk = -E/(2.303RT) + lg A; lgk-1/T回归得直线方程，求得E、 lg A将上述直线外推, 求得室温下的反应速度常数k25; 计算有效期t0.9 = 0.1054/k25（为暂定有效期） 2022/7/1534药物制剂的稳定性优秀（二）湿度加速实验恒湿条件: 25 NaCl饱和溶液（相对湿度75）,KNO3饱和溶液（相对湿度92.5）样品：去包装 温度： 25 C湿度：75%、 90%时间：10天 检查：第5、10天检查 相应项目+吸湿量2022/7/1535药物制剂的稳定性优秀（三）光加速实验供试品开口放置在光照仪器内，于照度为（4500500）lx的条件下，放置10天，于第5、10天取样，考察388页项目，和外观变化。lux 拉克斯2022/7/1536药物制剂的稳定性优秀药品的有