药理学药物代谢动力学[2]

1、第二章 药物代谢动力学Pharmacokinetics药理学药物代谢动力学2第一节 药物分子的跨膜转运 滤过 简单扩散 载体转运 膜动转运第二节 药物的体内过程 吸收 分布 代谢 排泄第三节 房室模型第四节 药物消除动力学 一级消除动力学 零级消除动力学 第五节 体内药物的药量-时间关系 一次给药的药-时曲线下面积 多次给药的稳态血浆浓度第六节 药物代谢动力学重要参数 半衰期 表观分布容积 生物利用度第七节 药物剂量的设计和优化 靶浓度 维持量 负荷量 个体化治疗内容提要 药理学药物代谢动力学2第 一 节药物分子的跨膜转运Drug Transport 药理学药物代谢动力学2一、药物通过细胞膜的

2、方式简单扩散载体转运主动转运易化扩散药理学药物代谢动力学2简单扩散滤 过载体转运主动转运易化扩散药理学药物代谢动力学21简单扩散 (被动扩散）-主要方式 (Simple diffusion, Passive diffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过。特点： 转运速度与药物脂溶度（Lipid solubility）成正比顺浓度差，不耗能转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度 (pKa) 有关药理学药物代谢动力学2离子障：分子型药物易于通过生物膜，而离子型药物则被限制在膜的一侧的现象。 分子 极性低，疏水，易溶于脂，易通过细胞膜 离子 极性高，亲水，不溶于脂，不易通过细胞膜 分子

3、越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少 临床应用的药物多属于弱酸性或弱碱性药物，它们在不同pH值的溶液中解离状态不同。药理学药物代谢动力学2 药物类别 酸性环境 碱性环境 弱酸性药物 不易解离 易解离 弱碱性药物 易解离 不易解离 规 律弱酸性药物 在酸性的环境中不易解离,解离性成分少,非解离性成分多,脂溶性高，易通过生物膜在碱性的环境中易解离,解离性成分多,非解离性成分少,脂溶性低，不易通过生物膜弱碱性药物在酸性的环境中易解离,解离性成分多,非解离性成分少,脂溶性低，不易通过生物膜在碱性的环境中不易解离,解离性成分少,非解离性成分多,脂溶性高，易通过生物膜药理学药物代谢动力学2某

4、人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？?问 题药理学药物代谢动力学2肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48（1=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过。2. 滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。药理学药物代谢动力学2肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质和大多数药物均能通过药理学药物代谢动力学23主动转运 (Active transport)需依赖细胞膜内特异性载体转运 如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等。特点：逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性

5、药理学药物代谢动力学24易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion)需特异性载体。 如体内葡萄糖和一些离子（Na+、K+、Ca2+等）的吸收。顺浓度梯度，不耗能，不能逆浓度梯度转运。另外，除以上四种转运方式外，极少数药物还可通过膜动转运方式转运，如胞饮和胞吐。药理学药物代谢动力学2二、影响药物通过细胞膜的因素 药物解离度，脂溶度 体液pH 膜表面积、厚度、浓度差 血流量（影响浓度差）药理学药物代谢动力学2药物跨膜转运速度符合Fick定律 通透量（分子数/min） =（C1-C2）膜面积通透系数膜厚度C1-C2 为药物浓度差，通

6、透系数即药物分子的脂溶度药理学药物代谢动力学2第 二 节药物的体内过程Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion药理学药物代谢动力学2一、吸收 (Absorption) 从给药部位进入血液循环的过程。1. 口服给药 (Oral ingestion)吸收部位停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH58，对药物解离影响小主要在小肠药理学药物代谢动力学2影响口服吸收的因素 药物理化性质（分子量、脂溶性等）、剂型（液体剂型、颗粒剂、胶囊剂、片剂等） 胃肠蠕动度、胃肠道pH值 是否空腹（饭前、饭后） 与胃肠道内容物的相互作用（如

7、四环素与金属离子） 首过消除 药理学药物代谢动力学2首过消除（ First pass eliminaiton ），又称首关消除或首关代谢，它是指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶所代谢致使进入体循环药量减少的一种现象。（舌下给药、直肠给药可避免）代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁门静脉药物经肝静脉入全身循环上腔静脉药物经肝门静脉入肝脏小肠吸收药物药理学药物代谢动力学2 2. 注射给药 特点是吸收迅速、完全。适用于在胃肠道易被破坏或不易吸收的药物（青霉素G、庆大霉素）；也适用于首过消除明显的药物。 静脉注射给药：直接将药物注入血管 肌内注射：简单扩散滤过，吸收快而全 皮下注射：吸收较

8、慢，刺激性药物可引起剧痛不存在吸收！药理学药物代谢动力学2肌内注射药理学药物代谢动力学23. 舌下给药由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，适合经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药物。特点：吸收快；避开首过消除。如：硝酸甘油药理学药物代谢动力学2呼吸道吸入给药 (inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速（乙醚）。肺泡表面积100200m2血流量大（肺毛细血管面积80m2 ）抗哮喘药，做成气雾剂，可直接作用到靶器官药理学药物代谢动力学2 5. 局部给药 皮肤、黏膜（眼、鼻、阴道）吸收。 脂溶性药物可通过皮肤/黏膜进入血液。 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油软膏药理学

9、药物代谢动力学2给药途径与药物吸收速度的关系 静脉注射吸入给药舌下、直肠给药肌内注射皮下注射口服给药皮肤给药药理学药物代谢动力学2二、分布 (distribution)药物从血循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位。主要影响因素如下：药物理化性质（脂溶性、分子大小）体内屏障血浆蛋白结合率局部器官血流量与组织亲和力体液pH值和药物解离度等药理学药物代谢动力学21. 血浆蛋白结合(Plasma protein binding)无活性、贮存型、难进入组织DPPTKD +DDDP DP药物 + 蛋白质复合物特点： 可逆性，结合量与D、PT和解离常数KD有关 可饱和性 DP不能通过细胞膜 非特异性和竞争性

10、药理学药物代谢动力学2 若两药血浆蛋白结合率均高，可发生竞争性置换作用，使游离血药浓度成倍增加，如保泰松与华法林合用： 结合 游离华法林单用 99% 1%98% 2% 保泰松96% 4% 华法林与保泰松合用药理学药物代谢动力学2 2. 体内屏障 血脑屏障（blood brain barrier)： 由毛细血管壁（被神经胶质细胞包围）和神经胶质细胞构成大分子、脂溶度低、DP不能通过有中枢作用的药物脂溶度一定高也有载体转运，如葡萄糖可通过可变：炎症时，通透性，如青霉素难以进入健康人的脑脊液，脑膜炎时易进入。药理学药物代谢动力学2 胎盘屏障 （placenta barrier）：大多数药物均易通过胎

11、盘进入胎儿脂溶性、分子大小是主要影响因素 ( 600易通过；1000 不能)全麻药、催眠药、吗啡脂溶度高，易抑制胎儿有致畸作用的药物，孕妇应注意血眼屏障（blood eye barrier）： 眼内药浓低于血液，多以局部用药。药理学药物代谢动力学2 3. 器官血流量 肝、肾、脑、肺分布多 4. 组织细胞结合 碘甲状腺 氯喹肝、RBC 5. 体液pH和药物解离度 体液的pH和药物pKa决定药物分布重要因素，一般弱碱性药物在细胞内浓度较高，弱酸性药物在细胞外液浓度较高。药理学药物代谢动力学2三、代谢（生物转化, metabolism, biotransformation）部位：主要在肝脏， 其它如

12、胃肠、肺、皮肤、肾。代谢主要由细胞色素P450单氧化酶系（简称“肝药酶”）催化。指药物在体内发生的化学结构改变。转化后的大多数药物药物活性降低或失去药理活性，极性增加，易于排泄。药理学药物代谢动力学2药物氧化代谢 (Oxidation)细胞色素P450单氧化酶系（CYP）CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D6药理学药物代谢动力学2药酶诱导 (induction)：使酶的活性增强、数量增加。 （巴比妥类、苯妥英钠、利福平等）。合用时，使其他药效力下降，应增加其他药的剂量

13、。药酶抑制 (inhibition)：使酶的活性降低、数量减少。 （异烟肼、西咪替丁、保泰松等）。合用时，使其他药效力增强，并可产生中毒，应减少其他药的剂量。药物代谢酶的活性可被诱导或抑制 药理学药物代谢动力学2四、排泄 (Excretion)肾脏（主要）消化道肺皮肤唾液乳汁等途径指体内药物或其代谢物排出体外的过程药理学药物代谢动力学2主动分泌(Active Secretion) 被动重吸收(Passive reabsorption) 滤过(Filtration) 肾脏排泄药理学药物代谢动力学2LiverGutFeces excretion胆汁排泄(biliary excretion)&肝肠循

14、环(enterohepatic recycling)Bile duct肝肠循环：某些药物经肝脏转化后，并自胆汁排入小肠，部分药物可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称肠肝循环 洋地黄毒苷、地高辛等有明显肝肠循环，使t1/2延长。药理学药物代谢动力学2第 三 节房室模型药理学药物代谢动力学2一室模型（one compartment open model）二室模型（two compartment open model）定义：以简化的数学模式图（房室空间） 来分析药物在体内的动态变化（分 布与消除）。药理学药物代谢动力学2一室模型：假设条件 将机体视“匀一单元” 均

15、匀分布于血液及组织体内药物总量血浆药浓 分布容积（d）药理学药物代谢动力学2假设条件中央室（血液、血流丰富组织)周边室（血流少、缓慢的组织)药物先分布于中央室，后分布于周边室药物从中央室消除二室模型：药理学药物代谢动力学2动态特点 中央周边室转运可逆 分布相(相)消除相( 相 ) 分布相和消除相的交点处达平衡， 此后视为一室。 双相药理学药物代谢动力学2一室模型二室模型药理学药物代谢动力学2第 四 节药物消除动力学Elimination Kinetics药理学药物代谢动力学2 体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化一级消除动力学：定比消除 (First order elimination ki

16、netics )： dC/dt = - keC零级消除动力学 ：定量消除(Zero order elimination kinetics) dC/dt = -k0dC/dt = - keCn消除速率常数(Rate constant for elimination)药理学药物代谢动力学2消除 5单位/h2.5单位/h1.25单位/h消除2.5单位/h2.5单位/h2.5单位/hCt=C0e-ketCt=-k0t+C0药理学药物代谢动力学2混合消除动力学 某些药物在低浓度(低剂量)时按一级动力学消除,当达到一定高浓度(高剂量)时,消除能力饱和,单位时间内消除药量不变。 如苯妥英钠、乙醇、水杨酸等。

17、药理学药物代谢动力学2混合速率（动力学）低浓度 (10mg/L): 零级dC/dt=VmaxC/(km+C) Vmax：最大消除速率Km：米曼常数，是在最大消除速率时的药物浓度药理学药物代谢动力学2第 五 节体内药物的时量关系Time course of drug concentration药理学药物代谢动力学2一、一次给药时 间血浆药物浓度 (mg/L)口 服静脉注射分布消除吸收药理学药物代谢动力学2hrsPlasma concentrationAUCArea under curve峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡曲线下面积（AUC）单位：ngh/mL 反映药物体内

18、相对量 达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间，多为2（1-3）hrs药理学药物代谢动力学2二、多次给药 (Constant repeated administration of drugs)（1）稳态血药浓度 (Steady-state concentration) 目的：多次给药使血药浓度达有效范围。Css-max MEC药理学药物代谢动力学2稳态：约经45个半衰期提高给药频率或增加给药剂量均不能使稳态浓度提前到达时间（半衰期）血药浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与生物利用度和清除率相关药理学药物代谢动力学2第 六 节药物代谢动力学重要参数Important Parameters in

19、Pharmacokinetics 药理学药物代谢动力学2一、消除半衰期（Half-life, t1/2） 定义：指血浆中药物浓度下降一半所需的时间,用t1/2表示。一般简称半衰期。t1/2是反映药物在体内消除的一个重要的药动学参数。药理学药物代谢动力学212481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率) = -Ke2.303T1/2 =0.693KeHoursPlasma concentration一级消除动力学药理学药物代谢动力学2 零级消除动力学单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关。 T1/2 = 0.5 C0/k0 上式表明：零级消除动力

20、学的血浆消除半衰期和血浆药物初始浓度成正比，即给药剂量越大，半衰期越长。药理学药物代谢动力学2确定给药的间隔时间预测按t1/2的间隔连续给药，血药浓度达到稳定状态所需时间为5个t1/2 预测病人治愈停药后血中药物基本消除的时间为5个t1/2 半衰期的临床指导意义药理学药物代谢动力学2二、表观分布容积 (volume of distribution)体内药物总量和血浆药物浓度之比。 VdAC0 Vd非体内生理空间药理学药物代谢动力学2 临床意义： 推测药物在体内的分布范围。 Vd大，分布广，血药浓度低；反之，血药浓度高。地高辛：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 641 L70kg的男子

21、，总体液约为42L。主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织。 估算用药剂量：Vd=D/C。药理学药物代谢动力学2三、生物利用度(bioavailability) 药物吸收进入血液循环的相对数量。 通常用吸收百分率表示，即给药量与吸收进入体循环的药量的比值。 F=A/D100% A为吸收进入体循环的药量，D为给药剂量。药理学药物代谢动力学2三、生物利用度(bioavailability) 绝对生物利用度：F = 100% AUC血管外AUC静注 相对生物利用度：不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) 100%药理学药物代谢动力学2三个药厂生产的地高辛生物

22、等效性(Bioequivalence)药理学药物代谢动力学2第 七 节药物剂量的设计和优化Dosage design and Optimization药理学药物代谢动力学2一、靶浓度（target concentration） 有效而不产生毒性反应的稳态血浆药物浓度（Css）。根据靶浓度计算给药剂量，制定给药方案。给药后还应及时监测血药浓度，以进一步调整剂量，使药物浓度始终准确地维持在靶浓度水平。Css-max MEC药理学药物代谢动力学2二、维持量（maintenance dose） 临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。因此，要计算药物维持剂量。如以靶浓度表示，则为： 给药速度：单位间隔时间的给药量。药理学药物代谢动力学2间歇给药时间：一般按t1/2给药;毒性很低的药物 t1/2。 如青霉素G t1/2 =1 h，通常每612 h给予很 大