乳腺癌内分泌治疗的新理念.2021完整版ppt课件

1、乳腺癌内分泌治疗的新理念乳腺癌内分泌治疗的新理念背景介绍乳腺癌内分泌治疗发展的倾向乳腺癌辅助内分泌治疗策略晚期乳腺癌的内分泌治疗策略乳癌内分泌治疗需注意的问题乳腺癌的主要治疗手段手术放疗化疗内分泌治疗生物治疗内分泌治疗策略：就是去除肿瘤赖以生存的雌激素环境内分泌治疗的方法减少体内雌激素的生物合成卵巢去势 ( 手术, 放疗, GnRH类药物 ）芳香化酶抑制剂抑制雌激素与受体的结合与雌激素竞争受体 （ 他莫昔芬 ）破坏受体的功能: （ fulvestrant ）其他 (雌激素, 孕激素，雄激素 )Fisher et al. In: Holland et al, eds. Cancer Medici

2、ne, 4th ed. 1997, p 2349.Miller and Ingle, eds. Endocrine Therapy in Breast Cancer. 2002.肿瘤细胞抑制肿瘤生长抗雌激素芳香化酶抑制剂乳腺癌的内分泌治疗雌激素生物合成雌激素生物合成细胞核Premenopausal oestrogen productionLHRH(hypothalamus)Gonadotrophins(FSH + LH)ACTHAdrenalglandsPituitary glandOestrogensAndrogens OestrogensPeripheral conversion (aro

3、matase enzyme)OvaryACTH, adrenocorticotrophichormone; FSH, follicle stimulating hormone; LH, luteinising hormone; LHRH, LH-releasing hormoneZOLADEX ZOLADEX + NOLVADEX Postmenopausal oestrogen productionGnRH(hypothalamus)ACTHAdrenalglandsPituitary glandAndrogens OestrogensPeripheral conversion (aroma

4、tase enzyme)AnastrozoleACTH, adrenocorticotrophic hormone;LHRH, luteinising hormone-releasing hormone乳腺癌内分泌治疗的百年发展史王涛, 宋三泰. 肿瘤研究与临床 2006; 18(5):358-360.1896 1922 1939 1944 1951 1953 1973 1981 1990s2002Beatson首次用卵巢切除术治疗复发转移乳腺癌放疗卵巢去势雄激素雌激素孕激素肾上腺切除下丘脑切除他莫昔芬芳香化酶抑制剂 (AI)第三代AI (瑞宁得)LHRHa(诺雷得)芙仕得现有的内分泌治疗药物

5、：(一) 抗雌激素药 1TAM 2法乐通（托瑞米芬）(二)芳香化酶抑制剂： 1非甾体激素：来曲唑，阿那曲唑 2甾体激素：依西美坦(三) 孕激素： 甲孕酮、甲地孕酮、甲羟孕酮。(四) 雄激素(五）促黄体激素释放激素类似物（LHRHa） 诺雷德（Zzoladex）3.6mg缓释植入剂三苯氧胺雌激素受体结合脂肪 肌肉 肾上腺雄激素芳香化酶雌激素依西美坦雌激素受体三苯氧胺依西美坦芳香化酶结合雌激素雌激素受体结合抑制肿瘤生长肿瘤生长抑制肿瘤生长三苯氧胺和依西美坦作用机制内分泌治疗 vs. 化疗内分泌化疗作用机制改变肿瘤内环境抑制肿瘤生长阻断肿瘤复制以杀死肿瘤细胞对正常细胞的影响影响小，副作用小有杀伤，副

6、作用大疗效 内分泌治疗 化疗起效时间相对较慢，28周起效相对较快，12周起效缓解率5060%(ER或PR阳性)50-60%缓解期缓解期长，12个月缓解期短，46个月毒性反应轻微较重生活质量较好较差治疗费用治疗费用较低, 2000元/月较高， 500014000元/3周支持治疗通常不需要升白、止吐等支持治疗住院费用无经常需要住院无病生存率总生存率他莫昔芬辅助治疗5年Years85.276.168.273.762.754.968%55%020406080100051015TamoxifenControl02040608010005101573%64%80.973.087.873.264.0Year

7、sTamoxifenControl91.4% of patients% of patientsEarly Breast Cancer Trialist Group. Lancet, 1998; 351:1451-1467他莫昔芬辅助治疗5年Control34.8Breast Cancer MortalityBreast Cancer Mortality (%)0102003040605010515YearsAbout 5 years of tamoxifen15-year gain 9.2% (SE 1.2)Logrank 2p0.0000111.925.78.317.825.6Recurre

8、nce (%)0102003040605010515YearsRecurrence45.015-year gain 11.8% (SE 1.3)Logrank 2p0.0000133.238.324.726.515.1Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. The Lancet. Vol 365 May 14, 2005. 显著降低复发率（14）和死亡率（9）降低对侧乳腺癌发生率骨保护作用耐药拟雌激素样作用子宫内膜增厚血栓栓塞不良反应热潮红阴道出血、排液优点缺点他莫昔芬辅助治疗10年比TAM更有效 子宫内膜癌 血栓栓塞发生骨质丢失脂

9、质代谢心血管事件优势潜在的危险芳香化酶抑制剂辅助治疗AI与TAM疗效方面的差别 TAM耐药治疗时间 10年潜在的对ErbB2阳性疗效差 AIs耐药比TAM疗效更好潜在的对ErbB2阳性疗效增加二、乳腺癌内分泌治疗发展的倾向： 更加注重寻证医学证据： 根据最新成果制定治疗方案。 对危险分级进行研究、修改；内分泌治疗敏感性的划分： 对内分泌治疗敏感 对内分泌治疗敏感性不确定 对内分泌治疗不敏感对内分泌治疗敏感的乳腺癌：受体阳性 （ 免疫组化或生化检测方法 ）；内分泌治疗可能提高DFS和总生存率对内分泌治疗敏感性不确定受体表达数量低下（ 10的细胞表达 ）或缺乏孕激素受体表达；某些指标提示可能对内分

10、泌治疗抵抗（如Her2过表达对TAM抵抗 ），较多淋巴结转移；但内分泌敏感和不确定直接的确切界限仍不确定，可能视不同的治疗阶段而不同（ 如：淋巴结累及情况或月经状况 ）此类患者单独使用内分泌治疗效果不佳，建议联合化疗。对内分泌治疗不敏感未检测到受体表达： 2cm 划为中高危新的危险度评估指标 Her2/neu 基因 肿瘤周围血管侵犯（ 特别是淋巴血管侵犯 ）乳腺癌复发转移的危险度分级低度危险淋巴结阴性 并同时具备以下所有特征标本中病灶大小（pT）2cm， 且分级b 1级 肿瘤周血管未被侵犯c HER2 基因没有过度表达或扩增d 年龄35岁中度危险淋巴结阴性 且有下列至少一条：标本中病灶大小（p

11、T）2cm， 或分级b 2-3级 有肿瘤周血管肿瘤侵犯c HER2基因过度表达或扩增 d 年龄35岁阳性淋巴结1-3个 且 无HER2的过度表达和扩增。高度危险阳性淋巴结1-3个 且 HER2过度表达或扩增。阳性淋巴结4个或以上转移者。辅助治疗的原则： 两个决定性的因素决定治疗的选择： 1、对内分泌治疗的反应性 ER+ or PR+ 和受体表达的程度？ Her2过表达？ 2、复发风险复发风险: 低危：淋巴结阴性、对内分泌治疗敏感、某些 低危因素（如：肿瘤小于1cm, 分期较早) 高危：淋巴结阳性，或淋巴结阴性但有其他危险 因素（如：ER-,肿瘤较大，分期晚、分化差）*Certain guide

12、lines are based on 3 levels of risk.ER = estrogen receptor; PgR = progesterone receptor.National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Practice Guidelines in Oncology. At: /professionals/physician_gls/default.asp. Accessed July 27, 2005. 治疗模式Nil no adjuvant systemic therapy三、乳腺癌辅助内分泌治疗策略NCCN指南，关于受体阳性乳

13、腺癌的辅助内分泌治疗，第三代AIs已经向TAM金标准的地位发起挑战；AIs成为绝经后乳腺癌的治疗选择之一。1、绝经前患者者的辅助性内分泌治疗病人可选择接受或不接受卵巢的切除去势或功能抑制；同时联合TAM 2- 3年作为基本选择。1.1. TAM治疗2-3年后仍为绝经前状态应完成5年TAM治疗；5年TAM辅助内分泌治疗结束后，若病人进入绝经状态，可再接受5年来曲唑治疗；若仍处于绝经前期，不需要继续内分泌治疗。1.2.TAM治疗2-3年后若处于绝经状态：可选择继续完成5年TAM治疗，此后再接受5年来曲唑治疗；也可考虑切换到依西美坦或阿那曲唑，完成5年辅助内分泌治疗。2、绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗T

14、AM 5年为标准选择。阿那曲唑或来曲唑5年可作为选择之一。先接受2- 3年TAM治疗，其间再切换到依西美坦或阿那曲唑，完成5年内分泌治疗。先接受TAM 5年，再切换到来曲唑5年。若有AIs的禁忌证,或病人拒绝接受Ais，或者无法耐受AIs的毒性反应，TAM 5-10年为标准选择四、晚期乳腺癌的内分泌治疗策略一、所有乳腺癌患者必须化疗吗？乳腺癌流行病学的发现：在亚洲，Luminal A型乳腺癌妇女约占60%Lin CH, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18(6):1807-1814.N=1028Luminal A=ER+和/或PR+和

15、HER2-Luminal B=ER+和/或 PR+和HER2+HER2+/ER-=ER-和PR-和HER2+Basal-like=ER-/PR-/HER2-/CK5&6+和/或EGFR+Unclasified=ER/PR/HER2/CK5&6+/ EGFR全部为阴性 61%9%12%13%5%Luminal ALuminal BHER2+/ER-Basal-likeUnclassifiedLuminal A型患者： 50岁Lin CH, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18(6):1807-1814.患者分布P0.00167%10%1

16、0%9%4%57%8%14%17%6%0%20%40%60%80%Luminal ALuminal BHER2+/ER-Basal-likeUnclassified50岁Luminal A型早期乳腺癌患者在标准辅助内分泌治疗基础上增加化疗不能获益 (S8814)入组时间 (年)1.000.750.500.250.00051015P=0.98他莫昔芬+CAF (n=262)他莫昔芬 (n=82)无病生存率绝经后患者Albain K,et al. Breast Cancer Res Treat 2005.Luminal A型早期乳腺癌患者在标准辅助内分泌治疗基础上增加化疗不能获益 (IBCSG)T

17、hurlimann B, et al. Breast Cancer Res Treat 2009; 113:137-144.DFS (%)5年10年他莫昔芬+OFS8473他莫昔芬+OFS+AC8573所有患者均为激素敏感性，淋巴结1-3个：96%；肿瘤分级3：77%；肿瘤大小5cm，肿瘤周围血管侵犯广泛，阳性淋巴结4个ER与PR缺失ER与PR中度/高表达转移性乳腺癌的内分泌治疗决策所有乳腺癌患者必须化疗吗？对于Luminal A型早期乳腺癌患者，在标准辅助内分泌治疗的基础上增加化疗并不能带来额外的获益在亚洲，Luminal A型约占所有患者的60%，且50岁的患者全球专家共识现已将Lumin

18、al A型作为乳腺癌的一个特殊的亚型推荐首选内分泌治疗，是否化疗需要看疾病的危险程度二、内分泌治疗在转移性乳腺癌治疗中有怎样的地位？转移性乳腺癌 (MBC)在所有乳腺癌患者中，尽管大部分会接受辅助治疗，但是仍有30%-40%会发展为转移性乳腺癌转移性乳腺癌通常不可治愈，是临床医师面临的一大挑战从确诊转移性疾病起的中位生存期2-3年，仅5%-10%能存活5年转移性乳腺癌的治疗目标控制疾病与症状延长生存减少毒性保证机体功能、社会功能及生活质量Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372.转移性乳腺癌的治疗方法内分泌治疗除非出现威胁生命

19、的急性疾病或症状非常严重的疾病，内分泌治疗是内分泌敏感型转移性乳腺癌患者的首选1内分泌治疗的毒性相对较低2内分泌治疗也可能对ER与PR阴性，尤其是原发肿瘤和以软组织疾病和/或骨疾病为主的肿瘤有效2化疗肿瘤不只局限在骨或软组织的激素受体阴性妇女或与明显的内脏转移相关、或既往内分泌治疗失败的激素受体阳性患者可考虑接受化疗21Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372. 2NCCN Guideline version 2. 2011. Breast Cancer: MS39-41.乳腺癌内分泌治疗药物的作用机制阻断雌激素合成，降低雌激

20、素水平代表药物：LHRHa (诺雷得)、AI (瑞宁得)部分阻断雌激素受体活性代表药物：他莫昔芬全部阻断雌激素受体活性代表药物：芙仕得其他作用机制代表药物：孕激素、雌激素、雄激素王涛, 宋三泰. 肿瘤研究与临床 2006; 18(5):358-360.瑞宁得二线治疗绝经后晚期乳腺癌的两项III期临床研究的合并分析Buzdar AU et al, Cancer 1998; 83:1142-1152.随机分组 (1:1:1)患者随访至死亡治疗中止 / 接受标准治疗客观进展患者按研究方案随访至瑞宁得10mg po, qd瑞宁得1mg po, qd(n=263)甲地孕酮40mg po, qid(n=2

21、53)主要终点至肿瘤进展时间(TTP)缓解率安全性次要终点至治疗失败时间(TTF)缓解持续时间生活质量总生存期他莫昔芬治疗后复发的绝经后乳腺癌瑞宁得10mg组并没有显现出明显的疗效和安全性的优势瑞宁得二线治疗较甲地孕酮显著延长总生存期Buzdar AU et al, Cancer 1998; 83:1142-1152.总生存率 (%)4时间 (年)0123020406080100P=0.025 26.7瑞宁得1mg (n=263)甲地孕酮40mg (n=253)22.5+4.2瑞宁得一线治疗绝经后晚期乳腺癌的两项III期临床研究的合并分析北美(0030)和欧洲(0027)两项大规模、多中心、随

22、机、对照、双盲研究绝经后适用内分泌治疗的晚期乳腺癌患者(ER+和/或PgR-或未知)随机 1:1瑞宁得 1mg /日 + 安慰剂(n=511)他莫昔芬 20mg /日+ 安慰剂(n=510)主要研究终点至肿瘤进展时间(TTP)肿瘤客观缓解率 耐受性次要研究终点至治疗失败时间 (TTF)缓解/临床获益持续时间总生存期Bonneterre et al. Cancer 2001; 92: 22472256.瑞宁得较他莫昔芬显著延长激素受体阳性患者TTPBonneterre et al. Cancer 2001; 92: 22472256.42061218243036时间 (月)无进展率 (%)020

23、406080100瑞宁得 (n=305)他莫昔芬 (n=306)P=0.022 10.76.4+4.3绝经前晚期乳腺癌：LHRHa+他莫昔芬的荟萃分析Klijn JGM et al, J Clin Oncol 2001; 19:343-353.研究概况国际(n=318)EORTC(n=107)意大利(n=48)日本(n=33)开始入组1988年1988年1988年1994年LHRHa诺雷得布舍瑞林诺雷得诺雷得剂量3.6mg6.6mg3.63.6LHRHa给药方案每月起始12周为每6周后每8周每月每月他莫昔芬剂量20mg bid20mg bid30mg/d20mg/d受体状态ER+/ER-或未知

24、ER+ 和/或 PR+或未知及DFI2年ER+或未知ER+或未知DFI=无病间期LHRHa+他莫昔芬较他莫昔芬单药显著提高疗效LHRHa+他莫昔芬他莫昔芬中位生存期 (月)12.92.5中位PFS (月)28.75.4客观缓解率 (%)338.829.7Klijn JGM et al, J Clin Oncol 2001; 19:343-353.1. HR=0.78; 95%CI=0.63-0.96; P=0.022. HR=0.70; 95%CI=0.58-0.853. P=0.03生存概率 (%)036912时间 (年)100806040200NCCN指南对激素受体阳性的转移性乳腺癌患者推

25、荐内分泌治疗NCCN Guideline version 2. 2011. Breast Cancer: BINV-18.绝经状态分类治疗推荐绝经后既往接受抗雌激素治疗(抗雌激素治疗1年内分泌治疗：AI、他莫昔芬(总体上AI好于他莫昔芬)绝经前既往接受抗雌激素治疗(抗雌激素治疗1年)手术、放疗或药物去势(LHRHa)+内分泌治疗既往未接受抗雌激素治疗单纯抗雌激素治疗或卵巢功能抑制+内分泌治疗转移性乳腺癌的内分泌治疗决策内分泌治疗在转移性乳腺癌治疗中有怎样的地位？对于内分泌敏感型的转移性乳腺癌，内分泌治疗是首选！总体上，第三代芳香化酶抑制剂的疗效好于他莫昔芬三、为什么还需要新的药物？内分泌治疗对

26、受体阳性患者的必要性由于化疗相关的毒性，对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗化疗应当留到患者出现激素抵抗时才使用Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.没有内分泌治疗新药年代的治疗模式Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.可以选择的药物很有限患者不得不提早接受化疗他莫昔芬辅助或一线治疗他莫昔芬治疗后复发他莫昔芬治疗后12个月以上无复发瑞宁得/来曲唑依西美坦甲地孕酮他莫昔芬瑞宁得/来曲唑依西美坦甲地孕酮瑞宁得

27、辅助治疗瑞宁得治疗后复发瑞宁得治疗后12个月以上无复发依西美坦甲地孕酮他莫昔芬他莫昔芬依西美坦甲地孕酮瑞宁得/来曲唑依西美坦直线代表没有重新接受既往的治疗虚线代表有重新接受既往的治疗出现内分泌治疗新药以后的治疗模式Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.可以选择的药物增加患者可进一步延缓化疗他莫昔芬辅助或一线治疗他莫昔芬治疗后复发他莫昔芬治疗后12个月以上无复发瑞宁得辅助治疗瑞宁得/来曲唑芙仕得依西美坦依西美坦芙仕得甲地孕酮甲地孕酮瑞宁得治疗后复发瑞宁得治疗后12个月以上无复发依西美坦甲地孕酮芙仕得瑞宁得/来曲唑依西美坦甲地孕酮瑞

28、宁得/来曲唑芙仕得依西美坦甲地孕酮他莫昔芬瑞宁得/来曲唑芙仕得芙仕得依西美坦瑞宁得/来曲唑甲地孕酮依西美坦甲地孕酮他莫昔芬芙仕得他莫昔芬芙仕得依西美坦甲地孕酮瑞宁得/来曲唑依西美坦芙仕得依西美坦甲地孕酮芙仕得直线代表没有重新接受既往的治疗虚线代表有重新接受既往的治疗内分泌治疗新药出现前后的可能治疗途径比较Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.510024681012新药出现前新药出现后转移性乳腺癌的内分泌治疗决策为什么还需要新的药物？只要患者为激素敏感型，就应当尽可能让她们接受持续的内分泌治疗，但他莫昔芬和AI等有限的治疗选择可

29、能使得部分患者不得不提早接受化疗出现内分泌治疗新药后，对于激素敏感型的转移性乳腺癌患者无论在治疗选择和持续内分泌治疗的时间上都得到了进一步的扩充，使得患者避免提早接受化疗四、认识芙仕得芙仕得：转移性乳腺癌内分泌治疗全新选择一种新型的雌激素受体(ER)拮抗剂结合、阻断并下调雌激素受体对雌激素受体没有激动作用同类药物中的第一个与众不同的作用机制肌肉注射，每月一次已在包括美国和欧洲在内的全球70多个国家/地区获准，其中亚太地区11个国家/地区已上市，包括中国芙仕得与其它抗雌激素药物化学结构式的比较ONMe2他莫昔芬NMe2OCl托瑞米芬HOSOOOHN雷洛昔芬芙仕得 (氟维司群)7-9-(4,4,5

30、,5,5-五氟戊亚磺酰基)壬烷基-雌体-1,3,5-(10)-三烯-3,17-二醇 7HOOH(CH2)9SO(CH2)3CF2CF3Faslodex Product Monograph. 芙仕得：独特且与众不同的作用机制与他莫昔芬或AI不同，芙仕得完全抑制了雌激素受体信号传导通路1-3芙仕得结合并阻断ER信号传导通路，加速了ER的降解与丢失因此，ER通过其他被认为能引起耐药的途径激活的概率更小 (如生长因子介导的机制)芙仕得独特的作用机制可能带来的临床获益4-5获得持续的肿瘤缓解4延缓耐药的产生51. Nicholson RI & Johnston SR et al. Breast Canc

31、er Res Treat 2005; 93: S3-S10.2. Ring A & D Dowsett M. Endocrine-Related Cancer 2004; 11: 643-658.3. Moy B & Goss PE. Clin Cancer Res 2006; 12: 4790-4793.4. Robertson JFR et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (Suppl 1): S236-S237, abs 6049.5. Dowsett M et al. Breast Cancer Res Treat 2005; 93: S11-

32、S18.辅助治疗后复发的绝经后晚期激素受体阳性，HER-2阴性患者疾病危机阶段快速进程 侵袭性疾病转移至高风险部位，需要马上进行医疗干预需要全身性治疗的高症状性有生命危险中度内脏负荷中速病程在重要部位发生内脏转移（如肝转移）更高的疾病负担；大范围/多处/分散转移迫切的疾病危机需要对症治疗的症状低度内脏负荷慢速或中速病程有可能发生骨转移低风险度的内脏转移（如肺转移、软组织转移等）1至2处的离散转移轻微症状高骨负荷慢速或中速病程承重骨转移极少症状慢速病慢速病程极少骨转移（非承重骨）/低风险软组织转移（如皮肤/淋巴等） 无症状A类患者B类患者D类患者E类患者C类患者64是否可以对晚期乳腺癌患者进行如

33、下分类？A类患者慢速病程B类患者高骨负荷D类患者中度内脏负荷E类患者疾病危机阶段C类患者低度内脏负荷65辅助治疗复发的绝经后晚期激素受体阳性，HER-2阴性可能氟维司群治疗的优势人群芙仕得显著降低雌激素受体(ER)的表达NS = 无统计学差异ER H评分均值1SEM安慰剂(n=29)50mg芙仕得(n=31)125mg芙仕得(n=32)250mg芙仕得(n=32)他莫昔芬(n=32)120804002010060P=0.049P=0.0001P=0.0006P=0.026NSNSP=0.024Robertson JFR, et al. Cancer Res 2001; 61:67396746.

34、芙仕得显著降低孕激素受体(PgR)的表达NS = 无统计学差异PgR H评分均值1SEM安慰剂(n=28)50mg芙仕得(n=29)125mg芙仕得(n=29)250mg芙仕得(n=29)他莫昔芬(n=21)P=0.0090100602008040P=0.0001P=0.0001P=0.0001P=0.0002P=0.003NSRobertson JFR, et al. Cancer Res 2001; 61:67396746.未成熟大鼠中的子宫营养作用及抗子宫营养作用芙仕得抑制雌激素受体的活性，无激动作用他莫昔芬他莫昔芬 + 雌二醇芙仕得芙仕得 + 雌二醇对照雌二醇子宫重量(mg/100g

35、体重)对照0.010.1110他莫昔芬剂量 (mg/kg)050100150200250050100150200对照0.0250.0芙仕得剂量 (mg/kg)250单用他莫昔芬增加子宫重量他莫昔芬不完全阻断雌二醇的刺激作用单用芙仕得不增加子宫重量(无激动作用)芙仕得拮抗雌二醇的子宫营养作用，呈剂量依赖性，剂量越高，拮抗作用越大1. Wakeling A, Bowler J.Endocrinology 1987; 112:R7R10.2. Wakeling A et al. Cancer Res 1991; 51:38673873.芙仕得抑制肿瘤生长时间为他莫昔芬的两倍他莫昔

36、芬与芙仕得在裸鼠中对MCF-7肿瘤生长的抑制作用Osborne CK, et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87:746750.平均肿瘤体积 (mm3)天0200400600010020030040080010001200雌激素撤出雌二醇芙仕得他莫昔芬他莫昔芬与芙仕得在裸鼠中对MCF-7肿瘤生长的抑制作用芙仕得能抑制对他莫昔芬耐药的肿瘤生长Osborne CK, et al. Cancer Chemother Pharmacol 1994; 34:8995.0200400020406080100120他莫昔芬 + 芙仕得100300500天平均肿瘤体积 (mm3)他

37、莫昔芬芙仕得芙仕得：新型抗雌激素药物他莫昔芬芙仕得拮抗雌激素受体下调雌激素受体无类雌激素样激动作用他莫昔芬耐药的疗效芙仕得更符合激素受体阳性乳腺癌患者理想内分泌治疗药物的标准转移性乳腺癌的内分泌治疗决策：总结与结语并非所有乳腺癌患者都需要化疗，对于Luminal A型早期乳腺癌，在标准辅助内分泌治疗的基础上增加化疗并没有带来额外的获益所有乳腺癌患者中约四成为转移性乳腺癌，对于激素受体阳性患者，内分泌治疗是首选，并且如有可能应尽可能延长内分泌治疗的时间芙仕得作为新型的抗雌激素药物，更符合激素受体阳性乳腺癌患者理想内分泌治疗药物的标准五、乳癌内分泌治疗需注意的问题1、绝经期的界定问题;2、Her-

38、2在内分泌治疗中的作用;3、AIs辅助治疗的合理时间?4、AIs可否用于受体阴性乳癌？5、内分泌治疗的骨质疏松问题;1、绝经期的界定问题在乳腺癌临床研究中，绝经的界定有着不同的标准。由于绝经与否对于乳腺癌内分泌药物的选择至关重要，2006年NCCN指南对此作了明确的界定。绝经的标准：停经2年；既往接受了双侧卵巢切除术。 (1)年龄60岁。 (2)若年龄60岁，必须具备以下两个条件才可 界定为绝经： 在不接受化疗、TAM、托瑞米酚治疗或卵 巢抑制干预下，闭经12个月； FSH和雌激素水平处于绝经期范围；如果病人在服用TAM或托瑞米酚过程中出现闭经，并且病人年龄60岁，只有FSH和雌激素达到绝经期

39、水平，才可界定为绝经。化疗常导致绝经前期病人闭经这主要决定于化疗方案组成和病人的年龄有的研究发现化疗引起的闭经，并不意味着卵巢功能的障碍，不少化疗所致的闭经病人，其雌2醇水平仍处于绝经前水平。AIs用于绝经前病人时，会反馈性引起病人促性腺激素的分泌，在月经周期后应用来曲唑3-7d就可有效诱发卵巢排卵。一项相关研究发现接受来曲唑治疗的22例病人中，4例出现意外妊娠。2、Her-2在内分泌治疗中的作用Her-2表达状态指导内分泌治疗的选择目前尚在探讨中。对于Her-2过度表达的激素受体阳性的绝经后病人，AIs较TAM可获得更高的临床缓解率，研究的样本还相对较小；专家组认为还不宜推荐应用Her-2状

40、态来指导辅助性内分泌治疗方案的设计；不少临床医生还是倾向于对Her-2过度表达的绝经后病人，选择应用AIs.3、AIs辅助治疗的合理时间?ATAC和MA-17这两个辅助应用AIs最长的试验，目前都还未提供完整的治疗参数评价.目前已有两项试验拟对AIs的治疗时限进行评价NSABPB 33(依希美坦)和MA-17(来曲唑)两个随机对照研究项目，将在AIs继续用至10年后，继续应用该药至11-15年，并与交慰剂进行比较，以评价AIs辅助应用的合理时限。4、AIs可否用于受体阴性乳癌？目前几乎所有的试验研究均支持AIs用于激素受体阳性的绝经后乳癌；AIs辅助治疗激素受体阴性的绝经后乳癌病人未见研究报道

41、,因此对于激素受体阴性的绝经后乳癌病人，辅助性AIs治疗不宜采用；专家组认为由于不同检测单位之间，激素受体检测技术存在一定差异，假阴性结果的确存在，因此,检测技术的准确性和评价指标的标准化，是一项非常迫切需要解决的问题。5、TAM、甲地孕酮、雄激素仍是内分泌治疗的重要选择尽管A工s治疗阶段已经提前用到一线解救甚至术后辅助治疗，但是还没有解决乳腺癌的复发转移问题；治疗失败仍在所难免根抓我们倡导的“排除既往，选择解救用药的原则；在AIs失败后，TAM及甲(地)孕酮仍属首选之列。虽然目前尚无AIs失败后，应用TAM或甲(地)孕酮的材料，但我们相信今后肯定是这么一种用药趋势，别无其他选择。6、内分泌治

42、疗的骨质疏松问题月经初潮晚、绝经早、钙剂摄入低、维生素D缺乏，吸烟、酒精摄入过多、活动少等者应用辅助性AIs治疗应注意骨质疏松问题；对绝经前病人同时应用AIs和LH-RH类似物是导致骨质疏松的高危因素。内分泌治疗的骨质疏松的对策已经有骨质丢失或者-骨质疏松，而乳腺癌复发转移风险相对较小，则更宜选用TAM,而不用Ais;TAM具有“双刃剑 作用，虽然对绝经前病人可增加骨质疏松的危险，但对绝经后病人则有保护作用；长期用AIs者，不管是否用双磷酸盐，都建议服用钙剂500-1OOOmg/d、维生素D400-8OOIU/d,适当进行体育锻炼;食含钙丰富的食品：牛奶、排骨汤、虾皮、芝麻、扁豆等；虽然菠菜、毛豆含钙不少，但因含草酸钙而不易吸收；乳腺癌内分泌治疗还存在的问题：AIs为一线或TAM后序贯用药是最有效的方案吗? TAM切换到AIs的最佳时间?AIs应用的长期毒性反应? 有无解决的方法?哪些病人可从AIs治疗中获得最大的益处?如何筛选获益人群?哪些病人接受辅助性AIs治疗会面临最大的药物毒性危险?辅助性AIs治疗的合理时限是多长?辅助治疗阶段，第三代AIs之间可否切换应用，毒性有何差别？总结：来自美国临床肿瘤学协会的推荐“对于HR+晚期乳腺癌患者，内分泌治疗应当是标准的一线治疗，而非化疗，除非存在威胁患者生命或对内分泌耐药有顾虑的情况” 原