羧酸及其衍生物三稿药学

1、第10章 羧酸及其衍生物羧酸及其衍生物三稿药学10.1 羧酸的结构,命名,分类,物性 p296羧基 COOH136pm123pm醇的CO 143pm 2羧酸及其衍生物三稿药学游离羧酸的 p- 共轭 羧酸根负离子的 p- 共轭 127pm127pm136pm123pm3羧酸及其衍生物三稿药学 键长 平均化 羰基的正电性 降低, 亲核加成变难 羟基 H 的酸性 增加 -H 的活性 降低p- 共轭 导致:122pm143pm136pm123pm4羧酸及其衍生物三稿药学羧酸的IUPAC命名法与醛相似。简单脂肪酸用 、 表示取代基的位次；羧基作为C-15 4 3 21 g b a3-甲基戊酸-甲基戊酸4

2、 3 2 1g b a2-甲基-4-溴丁酸-甲基-溴丁酸5羧酸及其衍生物三稿药学2-甲基-3-丁烯酸 3-硝基-4-氯苯甲酸 邻苯二甲酸(酞酸) 反-1,4-环己烷二甲酸-萘甲酸 1-萘甲酸 命名举例： 6羧酸及其衍生物三稿药学二十 四烯酸己二酸 5,8,11,14-(花生四烯酸)3-羧甲基10C 的不饱和酸在碳数后加“碳”字！碳命名举例： 7羧酸及其衍生物三稿药学 CH3CH3-C-CO2H C2H5-CO2HCO2HClCl COOH CH2HCCO2H CHOH CH2CO2H1.2.3.4.2,2-二甲基丁酸环丙基甲酸2,4-二氯苯甲酸12453-羧基-4-羟基己二酸命名下列化合物8羧

3、酸及其衍生物三稿药学 羧酸的分类 饱和一元脂肪酸的通式：CnH2n+1CO2H9羧酸及其衍生物三稿药学一元酸 系统命名(IUPAC) 普通命名HCOOH 甲酸 蚁酸CH3COOH 乙酸 醋酸CH3CH2COOH 丙酸 初油酸CH3CH2CH2COOH 丁酸 酪酸CH3(CH2)16COOH 十八酸 硬脂酸羧酸及其衍生物三稿药学 二元酸 系统命名(IUPAC) 普通命名HOOCCOOH 乙二酸 草酸HOOCCH2COOH 丙二酸 缩苹果酸HOOC(CH2)2COOH 丁二酸 琥珀酸(Z)-HOOCCH=CHCOOH 顺丁烯二酸 马来酸(E)-HOOCCH=CHCOOH 反丁烯二酸 富马酸羧酸及其

4、衍生物三稿药学低级脂肪酸: 液体，可溶于水，气味刺鼻中级脂肪酸: 液体，部分溶于水，气味难闻高级脂肪酸: 蜡状固体, 在水中溶解度不大, 无味液态脂肪酸以二聚体形式存在羧酸的沸点比烷烃高二元酸-结晶化合物物 理 性 质羧酸及其衍生物三稿药学10.2 羧酸的化学性质 p341 *3.-H 的反应1. 酸 性2.亲核加成-消除13羧酸及其衍生物三稿药学 HCOOH C6H5-COOH CH3COOH pka 3.37 4.20 4.7310.2.1 羧基中氢的反应 10.2.1.1 酸 性 p341羧酸及其衍生物三稿药学 Pka 2.98 4.08 4.57苯甲酸 pka 4.20取代基: -C时

5、，酸性 邻 对 间取代基: +C时，酸性 邻 间 对羧酸及其衍生物三稿药学10.2.1 羧基中氢的反应 p34110.2.1.2 羧酸盐RCOOH + NaHCO3 RCOO-Na+ + CO2 + H2OArONa + CO2 + H2O ArOH + NaHCO3pKa羧酸及其衍生物三稿药学+ CH3COO-Na+HOAc 120oC羧酸及其衍生物三稿药学+ N2SN2羧酸及其衍生物三稿药学反应条件温和，产率高（定量）贵、毒、易爆炸CH2N2 25oC羧酸及其衍生物三稿药学10.2.2 羧酸衍生物的生成 -羧羰基的反应 derivatives of carboxylic acid酰卤(Ac

6、yl halide) 酸酐(Anhydride) 酯(Ester)酰胺(Amide)20羧酸及其衍生物三稿药学1酰卤的生成 p348mp. 112 bp. 197 bp. 77 21羧酸及其衍生物三稿药学2酸酐的生成 p349 羧酸(除甲酸外)在脱水剂(如乙酰氯、乙酸酐、P2O5等)作用下或加热，分子间失去一分子水生成酸酐(acid anhydride)。 甲酸与脱水剂共热，分解为一氧化碳和水：酐键22羧酸及其衍生物三稿药学马来酸 马来酸酐 5、6员环的环状酸酐易通过加热相应二元羧酸得到23羧酸及其衍生物三稿药学3. 酯化反应 p346CH3COOH + C2H5OH CH3COOC2H5 +

7、 H2O 1 ： 1 67% 1 ： 10 97%H+羧酸及其衍生物三稿药学机 理(1) 加成-消除 p347-H2O-H+羧酸及其衍生物三稿药学26羧酸及其衍生物三稿药学羧酸及其衍生物三稿药学反应速率： CH3OHRCH2OHR2CHOH HCOOHCH3COOHRCH2COOHR2CHCOOHR3CCOOH羧酸及其衍生物三稿药学(2) 碳正离子机理 p348(CH3)3C-OHH+(CH3)3COH2+-H2O-H+ (CH3)3COH+ H2O羧酸及其衍生物三稿药学(2) 形成酰胺和腈 p350室温-H2OP2O5RCN + H2O羧酸及其衍生物三稿药学机理-H2O-H2ORCN 羧酸及

8、其衍生物三稿药学尼龙66nHO2C(CH2)4COOH + nH2N(CH2)6NH2270oC 1MPa+ nH2O例羧酸及其衍生物三稿药学1. 通常的脱羧 （1）加热 （2）碱性 （3）加热和碱性A-CH2-COOHACH3 + CO2A=COOH， CN， C=O， NO2， CX3， C6H5 时，易失羧加热 ,碱10.2.3 脱羧反应 p352羧酸及其衍生物三稿药学*(1) 环 状 T.S 机 理机 理-CO2互变异构羧酸及其衍生物三稿药学 RCH=CH-CH2COOH RCH2CH=CH2 + CO2羧酸及其衍生物三稿药学(2) 羧酸负离子机理Cl3CCOOH-H+H2OCl3C-

9、 + CO2+H+Cl3CH pka=6.6羧酸及其衍生物三稿药学10.2.3 脱羧反应 p353RCOOHRCOOXRCOOMRCOO-CO2RRR-R能提供X 的试剂X2RX2. 特殊条件下的脱羧羧酸及其衍生物三稿药学特殊脱羧反应KolbeHunsdieckerCristol Kochi 名称反 应 式2CH3COONaC2H6 + CO2 + NaOH + H22H2O电解RCH2COOHRCH2COOAgRCH2BrAgNO3 KOHBr2 CCl4RCH2COOHRCH2COOHgRCH2BrHgOBr2 CCl4RCOOHRCOOPb(OAc)3Pb(OAc)4 I2LiCl C6

10、H6RCl羧酸及其衍生物三稿药学HOOC(CH2)4COOHCH3OOC(CH2)4COOAgBr2 CCl4CH3OOC(CH2)4Br 例CH3OH , H+AgNO3 KOH羧酸及其衍生物三稿药学10.2.4 羧酸与有机金属化合物的反应RCOOMgX + RHRCOOLiH2OH2O羧酸及其衍生物三稿药学RCOOHRCH2OHLiAlH4or B2H6H2O10.2.5 羧酸的还原羧酸及其衍生物三稿药学* 反应不能得到醛(1) 用LiAlH4还原机 理RCOOH + LiAlH4RCOOLi + H2 + AlH3-LiOAlH2R-CH=OAlH3RCH2OAlH2RCH2OHH2O1

11、0.2.5 羧酸的还原羧酸及其衍生物三稿药学（2）用乙硼烷还原 RCOOH + BH3机理反应活性-BH2(OH)RCHO BH3RCH2OBH2H2ORCH2OH-COOH C=O -CN -COOR -COCl羧酸及其衍生物三稿药学CH2=CH-CH2-COOHCH2=CH-CH2-CH2OHCH2=CH-CH2-COOHCH3CH2CH2CH2OHB2H6H2OH2OLiAlH4羧酸及其衍生物三稿药学10.2.6 羧酸-H的反应 p351 Hell-Volhard-Zelinsky反应RCH2COOH + Br2PBr3 RCHCOOHBr羧酸及其衍生物三稿药学机理RCH2COOHPBr

12、3+ Br -HBrRCH2COOH羧酸及其衍生物三稿药学Ka1 5.910-2 1.610-3 6.810-5Ka2 4.010-5 1.410-6 2.310-610.3 二元羧酸的性质10.3.1 酸 性47羧酸及其衍生物三稿药学 10.3.2 二元羧酸的热分解 p354HOOC-CH2-COOH CH3COOH + CO2 HOOC-COOH HCOOH + CO2 160180羧酸及其衍生物三稿药学OCH2-C=CH2COOHCH2COOH-CH2-C=O+ H2O300 OCH2=CH2-COOHCH2-COOHCH2CH2-CCH2-CO=+ H2OOO羧酸及其衍生物三稿药学CH

13、2-CH2-COOHCH2-CH2-COOH-CH2-CH2CH2-CH2C=O+ CO2 + H2OCH2CH2CH2CH2CH2C=O + CO2 + H2OCH2CH2COOHCH2CH2CH2COOH羧酸及其衍生物三稿药学羧酸及其衍生物三稿药学（1） 氧化法10.4 羧酸的制备 p355RCN （2） 羧酸衍生物的水解烯、炔、芳烃、醇、醛、酮（卤仿反应）的氧化羧酸及其衍生物三稿药学（3） 有机金属化合物的反应RX RMgX RCOOMgX RCOOHCO2H2OMg 无水醚羧酸及其衍生物三稿药学RLi + CO2 RCOOLi RCOOH RLi H2OH2O羧酸及其衍生物三稿药学LD

14、A/THF-78oCCH3(CH2)3BrH2OCO2-78oCH2O羧酸及其衍生物三稿药学 酰 卤 酰基加卤素普通命名 -溴丁酰溴 对氯甲酰苯甲酸IUPAC 2-溴丁酰溴 4-氯甲酰苯甲酸 10.5 羧酸衍生物的命名 p368羧酸及其衍生物三稿药学 酸 酐 p369羧 酸 + 酐普通命名 醋酸酐 乙丙酸酐 丁二酸酐IUPAC 乙酸酐 乙丙酸酐 丁二酸酐羧酸及其衍生物三稿药学 酯 p369羧酸名 + 烃基名 + 酯字内酯: 用“内酯”代替酸字,并标明羟基的位置普通命名 醋酸苯甲酯 -甲基-丁内酯IUPAC 乙酸苯甲酯 2-甲基-4-丁内酯羧酸及其衍生物三稿药学 酰 胺 p368羧酸名放在前,将

15、相应的酸字改为酰胺普通命名 异丁酰胺 N,N-二甲基戊酰胺IUPAC 2-甲基丙酰胺 N,N-二甲基戊酰胺(CH3)CHCNH2 CH3CH2CHCH2CN(CH3)2OO2-Methylpropanamide dimethylpentanamideN,N-羧酸及其衍生物三稿药学 腈 p369普通命名 -甲基戊腈 -氰基丁酸 己二腈IUPAC 3-甲基戊腈 2-氰基丁酸 己二腈羧酸及其衍生物三稿药学10.6 羧酸衍生物的反应 p373氧的碱性-H的活性羰基的活性离去基团羧酸及其衍生物三稿药学W的离去能力减小羰基的活性减小-H的活性减小羧酸及其衍生物三稿药学 羧酸及其衍生物的转换关系腈酸酐羧酸酰

16、卤酸酐酯酯酰胺H2O羧酸羧酸及其衍生物三稿药学碱催化机理：10.6.1 羰基的亲核加成-消除 (酰化反应） p374 催化剂10.6 羧酸衍生物的反应羧酸及其衍生物三稿药学酸催化机理可逆反应羧酸及其衍生物三稿药学HClNH3NH3室温加热长时间回流 （1） 羧酸衍生物的水解反应羧酸及其衍生物三稿药学HNO2-H+CH3COOHH2SO4，H2O35oC羧酸及其衍生物三稿药学 酯的水解反应 p375 *1. 碱性水解羧酸及其衍生物三稿药学机理:BAc2 p375慢快羧酸及其衍生物三稿药学 CH3COOCMe3 Me3CCOOEt CH3COOEt ClCH2COOEtV相对 0.002 0.01

17、 1 296羧酸及其衍生物三稿药学*2. 酸性水解:AAc2 p377机理羧酸及其衍生物三稿药学在RCOOR1中， R对速率的影响： 一级 二级 三级 R1对速率的影响： 三级 一级 二级CH3COOR1在HCl中，25OC时水解 R1 CH3 C2H5 CH(CH3)2 C(CH3)3 v 1 0.97 0.53 1.15羧酸及其衍生物三稿药学 酯的酸性水解和碱性水解的异同点不 同 点: 1. 碱催化不可逆，酸催化可逆 2. 吸电基对碱催化有利。对酸催化没有明显的影响 3. 碱性催化：1oROH 2oROH 3oROH 酸性催化：3oROH 1oROH 2oROH相同点: 1. 加成消除机理

18、2. 酰氧键断裂3oROH的水解: 新的机理羧酸及其衍生物三稿药学*3. 3o醇酯的酸性水解历程-AAL1 p377 羧酸及其衍生物三稿药学(2) 羧酸衍生物的醇解 p379酸催化为主酸催化Cat: 吡啶、三乙胺、N , N-二甲苯胺,等Cat.Cat.Cat.Cat.Cat.羧酸及其衍生物三稿药学*RCN醇解 p380H+亚胺酯的盐羧酸及其衍生物三稿药学 例例1：CHCH + CH3COOHH+CH3COOCH=CH2聚合CH3OHCH3O-CH2O维尼纶例3：例2：将乙醇不断蒸出。+ CH3CH2CH2OH CH3CH2CH2O-CH3CH(OH)CH2CH2COOCH2CH2CH3羧酸及

19、其衍生物三稿药学(3) 羧酸衍生物的氨（胺）解（碱催化） 3o 胺不能发生酰基化反应羧酸及其衍生物三稿药学羧酸及其衍生物三稿药学10.6.2 羧酸衍生物与有机金属化合物的反应 p384羧酸及其衍生物三稿药学R1MgXR1LiR12CuLiR2CdRCOOHRCOOMgRRC=ORCOXRR12C-OHRRC=ORRC=ORRC=ORRC=ORRC=ORR12C-OHRCHO1oROH2oROH3oROHR2C=ORCOOR”RCN同左同左（慢）同左（慢）同左同左（慢）同左（慢）2oROH3oROH同左同左羰基化合物与有机金属化合物的反应羧酸及其衍生物三稿药学91%88%羧酸及其衍生物三稿药学1

20、0.6.3 羧酸衍生物的还原反应 1. 一般还原反应(1) 酸酐还原+ NaBH40-25oCDMF, 1h羧酸及其衍生物三稿药学(2) 酰胺还原LiAlH4LiAlH4LiAlH4LiAlH4LiAlH4LiAlH4H2OH2ORCH=NHRCH=NRRCH=NR2+RCH2NH2RCH2NHRRCH2NR2H2OH2OH2ORCH=ORCH=ORCH=O(好控制）(不好控制）(不好控制）羧酸及其衍生物三稿药学(3) 酰氯的还原 - K. W. Rosenmund羧酸及其衍生物三稿药学2.特 殊 还 原 法 （1）酯的单分子还原-Bouveault-Blanc RCOOR1RCH2OH +

21、R1OHNa-无水乙醇羧酸及其衍生物三稿药学 酯单分子还原机理羧酸及其衍生物三稿药学（2）酯的双分子还原：酮醇反应（偶姻反应）Na惰性溶剂H2O羧酸及其衍生物三稿药学 2Na2NaH2O 酯双分子还原机理羧酸及其衍生物三稿药学酯双分子还原反应的应用 制备-羟基酮 羧酸及其衍生物三稿药学10.6.4 酰胺的特殊反应 (1) 酰胺的酸碱性 CH3CH3 CH2=CH2 NH3 CHCH C2H5OH H2OpKa 50 40 34-35 25 16 15.7pka 10 9.62 8.315.1弱酸性羧酸及其衍生物三稿药学Br2KOH+ H2OHBr +羧酸及其衍生物三稿药学羧酸NH3铵盐酰胺10

22、0o200oC -H2OH2O 40o50oC -H2O腈H2O (2) 酰胺的脱水羧酸及其衍生物三稿药学（3） Hoffmann重排 p387羧酸及其衍生物三稿药学机理异氰酸酯胺基甲酸酰基氮宾氮宾 (Nitrene)羧酸及其衍生物三稿药学例羧酸及其衍生物三稿药学10.6.5 酯的热消除反应 CH3COO-CH2CH2-HCH3COOH + CH2=CH2400-500oC1. 酯的热消除羧酸及其衍生物三稿药学CH3COOH + 机理羧酸及其衍生物三稿药学500oC500oC(主)羧酸及其衍生物三稿药学CH2=CHCH2CH2CH3 + CH3CH=CHCH2CH3500oC(主)羧酸及其衍生

23、物三稿药学eg .CH3COCl-H+500oCH+重排+ CH3COOH羧酸及其衍生物三稿药学2. 黄原酸酯的热消除 黄原酸 烷基黄原酸盐 烷基黄原酸甲酯 制备ROH + CS2 + NaOHCH3I羧酸及其衍生物三稿药学黄原酸酯的热消除 (Chugaev)170oCCH3SH + O=C=S +羧酸及其衍生物三稿药学1. Claisen 缩合反应 10.6.6 酯缩合反应 羧酸及其衍生物三稿药学 机理羧酸及其衍生物三稿药学羧酸及其衍生物三稿药学2. 混合酯缩合 （1）甲酸酯羧酸及其衍生物三稿药学羧酸及其衍生物三稿药学3. 酮 酯 缩 合羧酸及其衍生物三稿药学egNaH/Et2O40-55o

24、C51%9%羧酸及其衍生物三稿药学4. Dieckmann 酯缩合反应 羧酸及其衍生物三稿药学羧酸及其衍生物三稿药学5. Reformatsky反应Zn羧酸及其衍生物三稿药学机理H2O+羧酸及其衍生物三稿药学用不超过4个碳的醇合成例羧酸及其衍生物三稿药学10.7.1 酰卤的制备SOCl2 PCl3PCl5+ SO2 + HCl+ H3PO3+ POCl310.7 羧酸衍生物的制备羧酸及其衍生物三稿药学10.7.2 酸酐的制备(2) 混合酸酐法(1) 羧酸的脱水（甲酸除外）-制备单纯的羧酸COOH(CH3CO)2OC)2OO+ CH3COOH（羧酸及其衍生物三稿药学(4) 乙酸酐的特殊制法700

25、-800oC700-740oCAlPO4(3) 芳烃的氧化V2O5400oC+ 3 O2（空气）羧酸及其衍生物三稿药学10.7.3 酯的制备1). 酯化反应2). 羧酸盐+卤代烷3). 羧酸+重氮甲烷4). 羧酸对烯、炔的加成 （1） 酸催化 （2） 亲电加成反应机制5). 羧酸衍生物的醇解羧酸及其衍生物三稿药学CH3COOH + HCCHCH3COOCH=CH2H+, HgSO475-80oCCH2(COOH)2 + 2(CH3)2C=CH2CH2(COOCMe3)2浓H2SO4室温58 % -60%4). 羧酸对烯、炔的加成羧酸及其衍生物三稿药学(1) 羧酸铵盐的失水(2) 腈的水解羧酸N

26、H3铵盐酰胺100o200oC -H2OH2O 40o50oC -H2O腈H2O 10.7.4 酰胺的制备羧酸及其衍生物三稿药学CH3COOH + NH3CH3COO-NH4+35% HCl40o50oC100oC羧酸及其衍生物三稿药学(2) 氨（胺）解羧酸及其衍生物三稿药学10.7.5 腈的制备1) 用卤代烃和氢氰酸盐制备2) 酰胺失水羧酸及其衍生物三稿药学CH3COOHAlPO4, 700oCCH2=C=ORCH2COOHAlPO4, 700oCRCH=C=O 制备10.7.6 烯酮的制备和反应 羧酸及其衍生物三稿药学 烯酮的反应CH2=C=O +H-OHH-XHOOCRCH3COOHCH

27、3COXh:CH2 + CO羧酸及其衍生物三稿药学CH3COORCH3CONH2H2OH-ORH-NH2RMgBrCH2=C=O +羧酸及其衍生物三稿药学 储存方式-丙内酯ZnCl2Or AlCl3羧酸及其衍生物三稿药学10.8 取代酸 羧酸中烃基氢被取代后的产物取代羧酸 羧酸衍生物 129羧酸及其衍生物三稿药学10.8.1 卤代酸的反应 CH3-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -COOH 羧酸及其衍生物三稿药学1. -卤代酸的反应R-CH-COOHBrR-CH-COOHR-CH-COOHR-CH-COONaR-CH(COOH)2NaOHH2OH+

28、NH3 NaHCO3 NaCNOHNH2CNH3O+H+羧酸及其衍生物三稿药学2. -卤代酸的反应CH3CH2CHBrCH2COOHCH3CH2CH=CHCOOHCH3CH2CH=CHCOONaNaOH-H2OH+羧酸及其衍生物三稿药学10.8.2 羟基酸 命名：分类: 醇酸(,); 酚酸俗名: 乳酸(Lactic acid) 苹果酸 (Malic acid) IUPAC：2-羟基丙酸 2-羟基丁二酸 133羧酸及其衍生物三稿药学酒石酸(Tartaric acid) 柠檬酸 枸橼酸(Citric acid)2,3-二羟基丁二酸 3-羧基-3-羟基戊二酸俗名: IUPAC：水杨酸(salicyl

29、ic acid) 邻-羟基苯甲酸 没食子酸(gallic acid) 3,4,5-三羟基苯甲酸俗名: IUPAC：134羧酸及其衍生物三稿药学羟基酸的化学性质 羟基：氧化, 卤代, 脱水, 成酯, 等 酚羟基：与FeCl3显色, 等 羧基：酸性，成盐，成酯, 等 相互影响: 受热脱水, 易于氧化, 等135羧酸及其衍生物三稿药学1. 醇酸的脱水反应 （1）-醇酸的脱水：受热后，两个醇酸分子间的羟基和羧基交叉脱水，生成较稳定的六元环交酯(lactide)。-羟基丙酸丙交酯交酯多为结晶物质,在酸或碱存在下易水解成原来的醇酸。 136羧酸及其衍生物三稿药学（2）-醇酸的脱水：生成,-不饱和羧酸。 137羧酸及其衍生物三稿药学 （3）、-醇酸的脱水：在常温下可自动脱水,生成稳定的五元环内酯(lactone)。 游离的-醇酸很难存在,通常以-醇酸盐的形式保存。(麻醉剂) 138羧酸及其衍生物三稿药学 -醇酸发生分子内的脱水反应，生成六元环-内酯，但没有五元环内酯那样容易生成。 -戊内酯易开环,