镇静催眠药抗癫痫药定义和特点

1、镇静催眠药抗癫痫药定义和特点 镇静催眠药（Sedative-hypnotics）镇静药(sedatives): 对中枢神经系统有轻微的抑制作用，能消除紧张和 焦虑不安、改善睡眠。催眠药(Hypnotics): 在镇静的基础上进一步抑制CNS的功能，使之进入 睡眠状态。小剂量时可起镇静作用大剂量时可起催眠作用 催眠镇静与剂量的关系 小剂量 中等剂量 大剂量 过量 镇静 催眠 深度抑制 死亡 （麻醉） （自杀） 苯巴比妥的用法、用量 第一代 ：溴化钠、水合氯醛、巴比妥类第二代 ： 苯二氮卓类第三代：非苯二氮卓类GABA受体激动剂(唑吡坦、佐匹克隆)第一节.苯二氮 类 Benzodiazepines

2、 1960年代发展起来的 苯二氮 母核: (苯环; 七员亚胺内酰胺环) 镇静催眠作用:比巴比妥类弱，对焦虑所致的失眠 有特效。抗焦虑抗癫痫中枢肌肉松弛抗惊厥毒副作用:成瘾性、记忆障碍、精神和运动功能损害 毒副作用、成瘾性比巴比妥类小，安全范围大 目前几乎已完全取代了巴比妥类镇静催眠药物 一.作用;毒副作用:二.苯二氮 类结构类型 氯氮卓（利眠宁) 是本类中第一个用于临床 的药物 地西泮(安定) R1 R2 R3 R44321675 1、2或4、5位并联杂环， 稳定性，作用时间延长 与受体的亲和力 ，作用 、位并联三氮唑 艾司唑伦（舒乐安定）：1，2位上并合三唑环 作用为地西泮的20倍，有效剂量

3、和致死量相差大，安全性好 阿普唑伦：作用比地西泮强30倍。 三唑仑（甲基三唑氯安定）： 作用 ,短效催眠药，吸收快，服用后1520min起效， t1/2 4h 、位并联二氮唑、位并联四氢噁唑环， 体内代谢,开环生成4,5位双键,产生药效 -前体药物P77 以噻吩代替苯环，保留安定作用P77苯二氮卓类的拮抗剂：苯二氮卓类的解毒剂氟马西尼为特异性苯二氮卓类拮抗剂单独使用时无活性，与激动剂合用时，它能与苯二氮卓受体结合，阻断药物的所有药理作用三.作用机制:作用于GABA系统: GABA系统: 通道 GABA-R BZS-R GABA调控蛋白等 P75GABA （氨基丁酸） :中枢神经抑制性递质作用于

4、GABA受体，使与其偶联的Cl-通道开放增多， Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制苯二氮卓类药物（BS）与S结合时，增强GABA受体与GABA的亲和力 使Cl-通道开放增多，Cl-进入细胞内增加 产生超极化而致中枢神经系统抑制四.构效关系（SAR）1. A环7位引入吸电子取代基，活性增强， 顺序为NO2CF3BrCl在6、8或9位引入这些取代基则活性降低苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性(依替唑仑)C2H5*环是活性必需结构 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、 环丙甲基等基团 2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降 3位引入羟基使毒性下降 4, 5位双键饱和

5、，活性下降 5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低 1, 2位或4, 5位拼合杂环可提高稳定性和活性环是活性必需结构 2位引入吸电子基，活性增强 ClFBrNO2CF3H 其他取代基无论引入到3或4位，均使活性降低4. 3位手性中心与B环构象，对映体活性强弱OHHOH强弱H奥沙西泮(消旋体)右旋体的作用 左旋体P76稳定 五.苯二氮卓类药物的体内代谢去甲基化氧化(羟基化)水解(1,2位;4,5位)结合反应(羟基) 六.典型药物: 地西泮 (安定)（精）麻醉药品：对中枢有麻醉作用；依赖性；成瘾性 中枢性镇痛药：吗啡等精神药品：作用于中枢，抑制作用或兴奋作用 一类精神药品（精）： 氯胺酮、麻黄

6、素、三唑伦 等 二类精神药品（精）：苯二氮卓类 巴比妥类等 1.性质:酸性碱性酸性1,2位内酰胺4,5位烯胺遇酸或碱，水解P79体内的水解与开环 在胃酸作用下，4，5 开环进入碱性肠道，又闭环,形成原药-作用时间长2.合成 -HClNH2 奥沙西泮:地西泮的代谢物 C-3为手性中心，具旋光;右旋体的作用 左旋体水解产物:芳伯氨基重氮化-偶合反应合成第二节.非苯二氮卓类GABAA受体激动剂 第三代镇静催眠药:诱导自然睡眠, 对机体副作用小 唑吡坦、佐匹克隆 作用机制：激活GABA受体第一代 ：溴化钠、水合氯醛、巴比妥类第二代 ： 苯二氮卓类第三代：非苯二氮卓类GABA受体激动剂(唑吡坦、佐匹克隆

7、)一.吡咯酮类佐匹克隆 Zopiclone：短效催眠 S-佐匹克隆:活性R-佐匹克隆:毒性毒副作用:焦虑;精神错乱;恶梦等 停药会产生戒断症1P82二.咪唑并吡啶类唑吡坦 Zolpidemt1/2作用靶点：选择性与苯二氮卓1受体亚型结合较强的镇静、催眠作用，对呼吸系统无抑制作用，抗惊厥和肌肉松弛作用较弱。在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性。 P83三内源性促睡眠物质促睡眠肽 Delta sleep inducing peptide, DSIPTrp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu美乐托宁（褪黑素 Melatonin）调节昼夜节律镇静催眠作用第三节.抗癫

8、痫药一.概述1.癫痫: 发作性的神经症状 ；意识消失;大脑功能失调综合症 特点: 突发性、短暂性、反复性2.癫痫病理: 由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高 产生阵发性放电，并向周围扩散 3.抗癫痫药作用机制(1). 与GABA系统的调节有关：激活GABA受体：巴比妥类（苯巴比妥）苯二氮卓类（地西泮、氯硝西泮）抑制GABA代谢：GABA通过转氨酶代谢失活 丙戊酸钠;氨己烯酸拟GABA的活性：卤加比(2).调节离子通道 离子通道的改变，膜内外离子浓度变化，会导致神经元的过度放电，最终引起癫痫发作。苯妥英：阻断Na+通道卡马西平：阻断Na+通道苯琥胺：调节Ca+通道抗癫痫药:主要用于防止和控制癫痫发作

9、， 不能根治癫痫。镇静药: 能抑制过度兴奋的神经中枢， 防止癫痫发作。 4.抗癫痫药结构类型：巴比妥类及其同型物:苯巴比妥乙内酰脲类及其同型物:苯妥英苯二氮卓类：地西泮、硝西泮、氯硝西泮二苯并氮杂卓类:卡马西平脂肪羧酸类:丙戊酸钠类似物:卤加比 其他 二.巴比妥类 及其同型物 （Barbiturates ） 基本结构： 丙二酰脲 巴比妥巴比妥酸巴比妥类药物P85长效 4-12h 镇静、催眠、抗癫痫 中效 2-8h 镇静、催眠短效 1-4h 催眠、麻醉前给药 超短效 1h 催眠、静脉麻醉药 作用和作用机制作用：镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫毒副作用：成瘾性；耐药性；抑制呼吸中枢作用机制：激活GABA

10、受体3.构效关系(SAR) （1）.酸性解离常数与药效的关系 （2）.脂水分配系数与药效的关系 （3）.体内代谢与药物作用时间的关系（1）.酸性解离常数对药物作用的影响：以分子形式透过生物膜以离子形式产生作用药物的解离常数pKa大，未解离的分子愈多， 起效快，作用强。pKa pKa pKa 为什么巴比妥酸无活性？巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用 pKa 未解离百分率巴比妥酸 苯巴比妥酸 分子态易于吸收及进入中枢发挥作用苯巴比妥、 海索比妥未解离的分子分别 为50% 和 90.91% ,可进入中枢产生活性Hexobarbital 的作用

11、比 Phenobarbital快 (2).脂水分配系数对药物作用的影响? 什么是脂水分配系数？lgP脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后P = C0/CwlgP脂水分配系数与药效的关系：应有合适的的脂水分配系数 脂溶性 利于透过细胞膜水溶性 利于在体液中转运保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 巴比妥类:lgP值 脂水分配系数lgP ，脂溶性，易透过血脑屏障, 起效快，但也可能会导致惊厥的副作用。 5位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子 总数为410 酰胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性；若两个酰胺N上均引入烷基，则转为惊

12、厥作用 2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入CNS快，起效快；同时也易于再分布到其他组织，持续作用时间短。若为2,4-二硫或2,4,6-三硫代物，则作用降低或消失（3）.体内代谢与药物作用时间的关系 5-位取代基为直链烷烃或苯,不易氧化消除, 作用时间长 5-位取代基为支链烷烃或不饱和烃,氧化代谢迅速, 作用时间短若R1(R2)=H则无活性，为2-5 碳链的取代基或有一苯基有活性，R、R1的总碳数为4-8最好R3为甲基起效快氧改为硫起效快构效关系(SAR) 4.苯巴比妥的性质酸性水解性特征反应 .酸性 溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐， 但不溶于碳酸氢钠溶液。2钠盐水溶液与酸性药物接触或吸收

13、空气中CO2，可析出沉淀H2CO3的pKa 值，巴比妥类的pKa 7CO2.水解性水解开环速度取决于pH及温度。随pH及温度的升高，水解加速苯巴比妥钠注射液应制成粉针剂，临用时溶解。.特征反应 (1) 与CuSO4Py溶液反应，显紫色; 含量测定含S巴比妥显绿色紫色(2)与AgNO3作用 白色银盐沉淀; 定性5.苯巴比妥的合成Claisen酯缩合Claisen酯缩合6.巴比妥类同型抗癫痫药苯巴比妥 甲苯比妥 美沙比妥 扑米酮三.乙内酰脲类及其同型物乙内酰脲类 噁唑酮类 丁二酰亚胺类 苯妥英 二甲双酮 乙琥胺生物电子等排原理典型药物:苯妥英钠1.作用： 大发作和部分性发作的首选药物， 对小发作无

14、效; 抗心率失常2.作用机理: 阻断钠通道， 减少钠离子内流而使神经细胞膜稳定或 是超极化, 抑制神经元反复放电活动， 抑制癫痫发作3.苯妥英钠性质水溶液呈碱性 ：露置空气中吸收二氧化碳，出现浑浊，密闭保存。苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3，6.35 )碱性溶液中水解，放出氨气应制成粉针剂，用前临时配制苯妥英的氨水溶液与硝酸银反应，生成白色沉淀 与吡啶硫酸铜试液反应,显蓝色（巴比妥类显紫色) (含硫巴比妥类显绿色）4.合成5.苯妥英衍生物： 乙苯妥英 磷苯妥英钠 水溶性 作用降低（1/5） 毒性很小。四.二苯并氮杂卓类：(亚氨氏类） 2个苯环与氮杂卓环骈合;尿素的结构作用机制:同苯妥英,阻

15、断Na+通道卡马西平 奥卡西平胃肠道吸收副作用抗癫痫，抗躁狂、抑郁，抗心律失常肝、造血系统毒性代谢:活性活性;毒性无活性1110合成光照五.脂肪羧酸类：作用机制:抑制GABA转氨酶;抑制GABA的代谢， 提高脑内GABA的浓度 丙戊酸钠 丙戊酰胺前药GABA体内生物合成及代谢丙戊酸钠六.GABA 类似物氨己烯酸:抑制GABA转氨酶;抑制GABA代谢加巴喷丁卤加比(普罗加比)：载体部分：二苯亚甲基使药物更易进入中枢：活性部分：氨基丁酰胺 口服迅速吸收代谢，活性代谢物:GABA Schiff碱的结构 外源性-GABA的前体药物。前体药物载体联结前药 由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的 载体部

16、分联结的前药 通常在体内经酶水解释放出原药七.其他：拉莫三嗪 新型的抗癫痫药，抑制脑内的兴奋性递质 的释放，如：谷氨酸、天冬氨酸，从而产生抗惊厥作用桂皮酰哌啶：由胡椒碱结构简化得到的抗癫痫药本章小结镇静催眠药 苯二氮卓类:结构;作用机制;地西泮;性质;合成 非苯二氮卓类:唑吡坦、佐匹克隆结构 巴比妥类:构效关系;苯巴比妥;性质;合成 乙内酰脲类:苯妥英钠性质合成抗癫痫药 二苯并氮杂卓类:卡马西平 脂肪羧酸类:丙戊酸钠 类似物:卤加比前药 其他;苯二氮卓类 各类抗癫痫药的作用机制复习思考题1、苯巴比妥的性质、合成2、地西泮的性质、合成、代谢、活性代谢物3、苯妥英的性质、合成4、巴比妥类、苯并二氮杂卓类药物的构效关系。5、如何用化学方法区分地西泮和奥沙西泮？6、抗癫痫药结构类型有哪些，每类各举1例。7、苯二氮卓类的1，2位并联三唑环，有什么优点？有哪些药物？1地西泮的化学结构中所含的母核是： A 二苯并氮杂卓环 B 氮杂卓环 C 1，