48抗恶性肿瘤药物

1、第四十八章 抗恶性肿瘤药物Antineoplastic Drugs1概 述恶性肿瘤的传统治疗方法 手术 放疗 化疗（药物治疗） 中医治疗2化疗适应证 造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、 恶性淋巴瘤 某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、 睾丸癌、小细胞肺癌 实体瘤术后或放疗后的稳固治疗，或有复发和播散者 实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者3化疗的两大障碍 毒性反应 耐药性4恶性肿瘤治疗的新方向 生物治疗：免疫治疗、细胞因子治疗 基因治疗：将目的基因、抑癌基因导入 靶细胞5恶性肿瘤治疗的新药物 生物反应调节药（如干扰素、Gleevec） 肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸） 肿瘤

2、细胞凋亡诱导药 抗肿瘤侵袭及转移药 新生血管生成抑制药（Avastin，04-02-26） 肿瘤耐药性逆转药 纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性） 6第一节 抗肿瘤药物的分类 及作用机制 一、分类 1. 根据药物化学结构和来源分类 烷化剂 抗代谢药 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药 激素 其它（铂类、酶） 7 2. 根据抗肿瘤作用的生化机制分类 干扰核酸生物合成的药物 影响DNA结构与功能的药物 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 干扰蛋白质合成与功能的药物 影响激素平衡的药物 8二、作用机制 1. 细胞生物学角度 肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制无限增殖状态 机制：

3、抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡 9细胞增殖周期动力学生长比率（growth fraction，GF）控制点（check point）2001年生理学或医学奖：1. Leland Hartwell (1939-, USA); 2. Paul Nurse (1949-, UK);3. Timothy Hunt (1943-, UK)123102. 生物化学角度 干扰核酸生物合成 直接影响DNA结构与功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能 调节激素平衡 11第二节 常用抗恶性肿瘤药物一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药） 1. 二氢叶酸复原酶抑制剂 甲氨蝶呤（methotrex

4、ate）：儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。 2. 胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶（fluorouracil）：消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。卡培他滨（capecitabine) 3. 嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤（mercaptopurine)：儿童急淋（维持治疗）、绒癌。硫鸟嘌呤 4. 核苷酸复原酶抑制剂 羟基脲（hydroxycarbamide）： 慢粒；同步化（G1期）。 5. DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷（cytaraabine）：急非淋（急粒、单核细胞白血病）。P55112二、影

5、响DNA结构与功能的药物1. 烷化剂 特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。 作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌呤DNA链断裂或复制时碱基配对错码DNA结构和功能损害/细胞死亡 13 分类及代表药（1） 氮芥类 氮芥 (chlormethine, HN2)：恶性淋巴瘤；高效、速效。 环磷酰胺 (cyclophosphamide, CTX)：P450 醛磷酰胺磷酰胺氮芥；广谱；恶性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细胞瘤；免疫抑制；丙烯醛 化学性膀胱炎。（2）乙撑亚胺类 塞替哌 (Thiotepa, TSPA)：较

6、广谱；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔内给药。（3）甲烷磺酸酯类 白消安 (busulfan; 马利兰, myleran)：慢粒、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症；久用可致肺纤维化（马利兰肺）、闭经、睾丸萎缩。（4）亚硝脲类 卡莫司汀 (carmustine)、洛莫司汀 (lomustine)、司莫司汀(semustine)：脂溶性高，易透过BBB；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。142. 破坏DNA的抗生素类 博来霉素 (bleomycin)：含多种糖肽的复合抗生素；G2和M期；在A-T配对处与DNA结合DNA链断裂复制受阻；鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌；肺间质纤维化。

7、丝裂霉素 (mitomycin)：含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基团，具有烷化作用（与DNA双链交叉联结，抑制其复制；使DNA断裂）；广谱；消化系统癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌。153. 破坏DNA的铂类配合物 顺铂 (cisplatin, DDP)：Pt2+与碱基（G、A、C）交叉联结；睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌；肾和耳毒性。卡铂 (carboplatin)4. 拓朴异构酶（I或II）抑制药 喜树碱 (camptothecine)和羟喜树碱：I；S期，G2M；胃肠癌、绒癌、急慢粒、肝癌、头颈部癌。 鬼臼毒乙叉苷(etoposide)和鬼臼毒噻吩苷(teniposide)：II；

8、S和G1期；睾丸癌、肺癌、儿童白血病(婴儿单核白）。16三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 共性：抗癌抗生素；嵌入DNA碱基对，干扰转录过程，阻止RNA合成；周期非特异性。 放线菌素D (dactinomycin)：G1期； G1S；肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病。 柔红霉素 (daunorubicin)和多柔比星(doxorubicin):S和M期；急淋、急粒、恶性淋巴瘤、实体瘤；心脏毒性。 普卡霉素 (plicamycin)：降低血钙；睾丸胚胎瘤。17四、干扰蛋白质合成与功能的药物 1. 微管蛋白活性抑制药 影响微管装配和纺锤丝形成有丝分裂停止 (M期) 长春碱 (vi

9、nblatine)和长春新碱 (vincristine)：急性白血病、恶性淋巴瘤、绒癌；外周神经炎。 紫杉醇 (paclitaxel)：紫杉烷二萜；转移性卵巢癌、乳腺癌；周围神经病变、过敏反应。182. 干扰核蛋白体功能的药物 三尖杉酯碱 (harringtonine)和高- (homo-)：抑制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出新生肽链，抑制有丝分裂；急粒、急单（急非淋）；心肌损害。 3. 影响氨基酸供给的药物 门冬酰胺酶 (asparaginase)：急淋；过敏反应、精神表现。19五、调节体内激素平衡的药物 补充或拮抗调节平衡 糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋 雌激素：前列腺癌、绝

10、经期乳腺癌 雄激素：晚期乳腺癌 选择性雌激素受体调节药：如他莫昔芬 (tamoxifen)，乳腺癌 20第三节 抗恶性肿瘤药的用药原则、毒性反应和耐药性一、用药原则 1. 从细胞增殖动力学考虑 （1）招募作用：序贯使用周期特异和非特异性药物；（2）同步化作用：序贯使用周期特异性药物。 2. 从生化机制考虑 MTX + 6-MP 3. 从毒性考虑 减少毒性重叠；降低毒性 4. 从抗瘤谱考虑21二、毒性反应 1. 近期毒性 （1）共有反应 骨髓抑制：除外激素类、博来霉素、门冬酰胺酶 消化道反应：恶心、呕吐 脱发 22（2）特有反应 心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱 呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX 肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类 肾和膀胱毒性：CTX、顺铂 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶 过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇232. 远期毒性 第二原发性恶性肿瘤 不育和致畸 三、耐药性 天然耐药性 (natural resistance)：G0期 获得性耐药性 (acquired resistance) 多药（向）耐药性 (mutildrug -，pleiotropic -)24Best Wishes for Your Success in Final Examination 长 春