第27章感觉系统的化学

1、第二十七章感觉系统的化学基础The Chemistry of Sensory Systems感觉系统执行功能的一般原理Principles of Sensory System Functions 第一节一、感觉系统活动包括4个基本过程感觉系统（sensory system）是由感觉神经联系感觉器官与脑和/或脊髓组成的。感觉器官由各种可以辨别刺激的感受器细胞及其附属结构组成，包括眼、耳、鼻、舌和皮肤等，能接受特定的刺激，并启动感觉系统活动的产生。感觉器官眼耳鼻皮肤等刺激源1. 接 收 环境信号神经冲动2. 换 能3. 传送4. 感觉感觉系统活动产生知觉感觉神经二、不同的感受器细胞感受不同性质的刺

2、激（一）感受器细胞按分布可分为3种 1. 内部感受器（interoreceptors）2. 外部感受器（exteroreceptors）3. 本体刺激感受器（proprioreceptors）（二）感受器细胞按功能可分为5类 1. 机械感受器细胞感受机械刺激。如触觉小体（Meissners corpuscles）2. 化学感受器细胞感受化学刺激。如嗅觉毛发细胞 （olfactory hair cells）3. 痛觉感受器细胞感受伤害性刺激。 4. 温度感受器细胞检测温度变化 。5. 发光感受器细胞检测可见光波。如光感受器细胞 （photoreceptors）（一）G蛋白偶联受体或7次跨膜受体极

3、其普遍不同感觉系统信号传导机制不同，涉及的传导机制分子不同，但是也存在一些共性：G蛋白偶联受体介导的感觉通路是气味觉，视觉、味觉共同具有的模式机制。7次跨膜受体(seven-transmembrane receptors，7TM receptors)在嗅觉、味觉和视觉中起作用。退化素/表皮细胞钠通道(degenerins/epithelial sodium channels，DEGs/EnaCs)家族成员参与从线虫触觉到哺乳类动物的无机盐味觉传递通路。三、不同感觉系统的信号通路具有一些共性和特性（二）TRP通道和VR成员赋予感觉功能多样性人和动物的感觉系统必须能从浩瀚多样的复杂信号中编辑、区分

4、不同的信号。因此，进化论提出了两个离子通道家族来赋予这种功能的多样性。一个是在果蝇发现的瞬时受体电势(transient receptor potential, TRP)通道，传递光和触觉信号。另一个是在哺乳类动物检查有害热中起直接作用的VR1（vaniloid receptor）家族成员。视 觉 系 统The Visual System第二节眼的光受体细胞（photoreceptor cells）吸收光是产生视觉的基础。光受体细胞只能感知300850nm之间的光波，即可见光。眼底有两种光受体细胞：视杆细胞（rods） 感弱光视锥细胞（cones） 感颜色一、视杆细胞和视锥细胞依靠不同的光受体

5、蛋白感知光觉或色觉（一）感光分子视紫红质由视蛋白和视黄醛组成视杆细胞中的视色素是视紫红质(rhodopsin)。视紫红质是一种结合蛋白质，由视蛋白与辅基11-顺式-黄醛(11-cis-retinal)组成。 视蛋白顺式-视黄醛顺式-视黄醛与视蛋白的Lys296的-氨基形成席弗碱（Schiff base）视紫红质（rhodopsin） 视紫红质的光化学反应视 紫 红 质光视蛋白+11-顺视黄醛视黄醛还原酶11-顺视黄醇(VitA)全反型视黄醇(VitA)醇脱氢酶全反型视黄醛+视蛋白视黄醛异构酶(暗处，需能)异构酶视蛋白视蛋白 视杆细胞的感光换能机制 无 光 照光 照视紫红质分解变构间视紫红质(中

6、介物)激活盘膜上的转换蛋白(G蛋白)激活磷酸二酯酶分解cGMPcGMP cGMP依赖性Na+通道关闭外段膜Na+内流(内段膜Na+泵继续)感受器电位(超极化型)电紧张方式扩布 终 足 cGMP含量高 cGMP依赖性Na+通道开放外段膜Na+持续内流(内段膜Na+泵泵出Na+)静息电位（-30-40mv）（二）嗜色蛋白光吸收特性与视紫红质不同视锥细胞中的视色素是嗜色蛋白。人类的视锥细胞有3种嗜色蛋白，即蓝受体、绿受体和红受体。它们与视紫红质一样，同属于7TM受体超家族，3种结合蛋白质均以11-顺式-黄醛为嗜色辅基。4种蛋白质之间有40%的同源性。 最大光吸收波长：蓝受体: 426 nm绿受体:

7、530 nm红受体: 500 nm各自与光色谱的蓝区、绿区和红区对应；这些光吸收特性与视紫红质（500 nm）不同。绿受体、红受体的3个特异氨基酸残基与鉴别绿、红色调有关绿受体: Ala180、Phe277和Ala285红受体: Ser180、Tyr277和Thr285 视觉三原色学说：若红、绿、蓝三种视锥细胞兴奋程度=111白色觉;若红、绿、蓝三种视锥细胞兴奋程度=410红色觉; 若红、绿、蓝三种视锥细胞兴奋程度=281绿色觉。三原色学说可以较好地解释色盲和色弱的发病机制。 色盲和色弱发病的分子生物学机制绿、红受体基因重组导致色盲和色弱绿、红受体基因相邻同位于X染色体上，有98%以上的同源性

8、，因此极易发生同源重组。重组发生在转录区内，会产生红-绿杂和受体，引起色弱。重组发生在转录区之间，会引起基因的缺失，引起色盲。如X染色体缺乏绿受体基因，则难以区分绿色与红色，这是最常见的色盲，大约占男性的5%。 二、换能通道在感光信息转导途径中起核心作用感光系统的信息转导途径主要来自果蝇和一些脊椎动物的研究结果。在无脊椎动物和脊椎动物中，换能通道（transduction channel）均具有核心作用。一些通道的基因已被克隆，是一类新型离子通道。（一）感光的信息转导级联反应从光异构化开始光异构化 GTP/GDP交换 激 活底物合成 G蛋白和效应物失活 间视紫红质失活 细胞膜脊椎类视杆细胞中的

9、感光转导级联反应 在果蝇等大多数无脊椎动物中，视紫红质激活另一种G蛋白Gq。Gq则激活一种磷脂酶C从而打开Ca2+-渗透性光敏感通道瞬时受体电势（TRP）通道和TRP样通道（TRPL）。 视杆细胞中还存在光诱导的磷脂酰肌醇代谢和IP2抑制的环核苷酸门控通道并刺激PDE。感光信息转导级联反应的失活机制光受体蛋白与遏制蛋白（arrestin)的结合。视紫红质激酶（RK）催化间视紫红质发生磷酸化 。G蛋白的GTP酶活性终止G蛋白和效应酶的活性。 微粒鸟苷酸环化酶(particulate guanylate cyclase)催化cGMP的合成而再次打开通道 。一种小的Ca2+结合蛋白鸟苷酸环化酶激活蛋

10、白(guanylate cyclase activating protein, GCAP)可调节此酶的活性。 （二）脊椎动物视杆细胞的换能通道是一种 环核苷酸门控通道 脊椎动物视杆细胞的换能通道由cGMP调控，故名环核苷酸门控通道(cyclic nucleotide-gated channel)，或CNG通道。CNG通道属于电压门控离子通道超家族CGMP结合位点目 录分布在不同部位的CNG通道由不同的CNG亚基所构成 蓝色代表cGMP结合位点 灰色代表缺失关键信号序列的残基黄色代表钙离子非依赖型CNG通道的钙调蛋白结合位点黑色代表钙离子依赖型CNG通道的钙调蛋白结合位点视杆细胞视锥细胞嗅觉细胞

11、CNG通道的最重要功能可能是高Ca2+通透性。视杆细胞和视锥细胞中的Ca2+水平受动态调控，即经CNG通道进入的Ca2+量与经Na+/Ca2+/K+交换物排出的Ca2+量保持平衡。（三）果蝇的瞬时电势通道是一种Ca2+高渗透性通道果蝇的光感受器细胞表达至少两种不同的瞬时电势通道（transient receptor potential，TRP）作为换能通道。一种由trp基因编码, 为介导光敏感电导的主要通道，具有高度Ca2+选择性。第二种为非选择性阳离子通道。此通道由同源基因trpl编码，可能与最近发现的同系物trp-组成异多聚体。trp、trpl和trp-的预测序列具有6跨膜螺旋结构，代表多

12、聚体通道的假定亚基。这些通道与CNG通道同属于一个超家族。味 觉 系 统The Taste System第三节产生5种基本味觉的味觉分子为：甜（sweet）：碳水化合物如葡萄糖、有些化合物如天冬氨酸，简单的多肽衍生物，甚至某些蛋白质 咸（salty）：NaCl鲜（umami）：谷氨酸苦（bitter）：碱类 酸（sour）：H+ 一、舌的不同部位感知不同的味觉分子人舌的不同部位对各种味觉分子的敏感性不同咸甜酸酸苦味觉由味蕾的味觉细胞感知各种味觉通过味蕾孔到达里面的味觉细胞 二、激活味觉受体引起换能级联反应味觉分子味觉受体蛋白引起换能级联反应激活神经突触神经冲动传入中枢引起味觉味觉细胞纤毛部的细

13、胞膜上分布有味觉受体蛋白（taste receptor proteins）。 味觉细胞内钙离子浓度的增加是产生神经兴奋所必需的。 三、甜味受体是一种G蛋白偶联受体（一）甜味受体是个二聚体甜味受体属于T1R, 主要分布在舌间苦味受体属于T2R, 主要分布在舌后T1R与T2R都为GPCR。但是T1R含有长氨基末端结构域（ NTD）T2R含有短NTDT1RNTDT2RNTD甜味受体是个二聚体实验发现只有当味觉细胞同时表达T1R3和T1R2时，方可对甜味剂发生应答，说明有功能甜味受体是一个二聚体。 （二）甜味换能途径通过G蛋白偶联受体传递糖类甜味剂通过G蛋白偶联受体激活环化腺苷酸级联反应，从而导致cA

14、MP水平上升，激活环化核苷酸-门控通道（CNG）引起膜去极化和Ca2+的摄入。非糖类甜味剂则通过G蛋白偶联受体激活IP3级联反应，IP3与内质网上的IP3受体结合，导致细胞内储存的Ca2+被释放到胞浆中，引起膜去极化。甜味反应味觉细胞受激素的修饰调节 瘦素（leptin）由脂肪细胞分泌，与味觉细胞上的瘦素受体结合，可打开K+通道，使细胞膜超极化来抑制味觉细胞的功能。因此瘦素可通过钝化传递甜味的神经信号来降低食物对动物的吸引力。从而实现对机体营养、体重和能量平衡等方面的调节。 GP四、苦味受体可以是G蛋白偶联受体也可以是G蛋白不仅GPCRs可作为苦味受体，一些具有两性解离特性的苦味肽能绕过受体，

15、直接与G蛋白相互作用，使后者激活，引起苦味反应。味素细胞中的G蛋白被称为味觉蛋白或味觉素（gustducin）。 （一）苦味受体可以是G蛋白偶联受体也可以是G蛋白（二）苦味换能途径涉及环核苷酸水平瞬时下降同时伴有IP3升高苦味剂与受体结合后，-味觉蛋白激活味觉特异的磷酸二酯酶(taste-specific phosphodiesterase)，导致细胞内cAMP的浓度下降。引起K+通道的关闭，使细胞去极化。味觉蛋白的亚基(G3)和亚基(G3)可激活磷脂酶C2(PLC2)，从而生成第二信使-IP3和DAG。IP3与内质网上的IP3受体结合，导致细胞内储存的Ca2+被释放到胞浆中，膜电位随之被调整

16、。GPCRs还可激活其它G蛋白如Gq和Gi。 五、咸味受体和酸味受体是阳离子门控通道（一）咸味受体是一种Na+-门控通道Na+选择性通道被称为内皮细胞钠通道(epithelial sodium channels，ENaC)ENaC是一种由3个亚基组成的寡聚体。可被Na+通道阻断剂amiloride阻断 。 （二）多种阳离子门控通道可充当酸味受体哺乳动物的酸味受体可分为两组：第一组由引导质子内流的通道组成；第二组由H+-门控通道组成，包括ENaC/Deg家族的MDEG1、非特异H+-门控阳离子通道、HCN和超极化激活环化核苷酸-门控阳离子通道等。目前发现了多种酸味换能机制，这更突出了味觉换能机制

17、的复杂性。六、鲜味受体是一种与G蛋白偶联的谷氨酸受体嗅 觉 系 统The Olfactory System第四节人的嗅觉系统包括鼻腔嗅觉区的嗅细胞、嗅神经和大脑的嗅觉中枢几部分。当具有气味的微粒物质（大多数为低分子量的有机化合物，通常被称作嗅素odours）进入鼻腔，到达鼻腔深部上方的嗅觉区时，便溶于嗅觉区的分泌液中，进而刺激嗅细胞，产生神经冲动。神经冲动经嗅神经传至大脑皮层的嗅觉中枢，产生嗅觉。一、嗅觉受体是当前最大G蛋白偶联受体超家族嗅觉（odour receptors, ORs）位于嗅觉感觉神经元，也属于G蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptors, GPCRs

18、）超家族。哺乳动物基因组中编码 ORs 的基因有1000种之多。这使得嗅觉受体成为最大的 GPCRs 家族，而且可能是整个基因组中最大的基因家族。在人类基因组中，60的OR基因似乎是假基因（pseudogenes）。 嗅觉受体特征脊椎动物的嗅觉受体具有其它GPCRs的许多特征。嗅觉受体独特的特征：第二个细胞外环非常长并含有一对额外的保守半胱氨酸。在第三、第四和第五跨膜区域处存在一个超变区。这3个-螺旋彼此面对面排列并形成一个口袋，可能是配体的结合位点。这为解释嗅觉能检测和区分具有不同气味的物质提供了分子基础。二、嗅觉信号传导将化学能转变为神经信号嗅觉受体与气味分子结合后，经信号转导过程将化学能

19、转变为神经信号，即嗅觉感觉神经细胞（OSN）的膜电位变化。实验证明：cAMP信息转导途径存在于所有OSN中 。信号传递途径 配体与受体结合后，激活一种嗅觉特异性G蛋白亚型Golf，后者激活腺苷酸环化酶（AC），AC催化细胞内丰富的ATP转化为cAMP，使细胞内cAMP浓度升高。对OSN来讲，cAMP与CNG（一种与视觉通路中的环核苷酸门控通道类似的）通道的细胞内表面结合，CNG通道开放、并将阳离子如Na+、Ca2+等引入细胞内，产生去极化电位。通常，OSN的跨膜静息电压为-65 mV；当阳离子内流发生去极化后膜电压变为-45 mV以上，产生动作电位，延嗅神经元轴突向中枢传递，产生嗅觉。 触 觉

20、 系 统 The Touch System第五节触觉是通过被毛及皮肤感知触压的轻重、冷热和疼痛等机械刺激的总称。触觉感受器分布于身体各个部分，手指和舌头大约有100个/cm2，手背则少于10个/cm2。人的皮肤位于人的体表，依靠表皮的游离神经末梢能感受温度、痛觉、触觉等多种感觉。将机械刺激转变为神经冲动的过程称为机械感觉或机械转导，其对触觉、听觉和平衡感至关重要。一、机械感觉换能系统具有共同的模式机械感觉细胞是通过打开或关闭特定的离子通道来放大机械力的信号。另外机械力还可直接通过细胞表面和细胞骨架影响细胞内基因的转录。机械感觉换能通道是用来检测外部结构相对内部结构，如细胞内骨架的偏转。这种偏转

21、可以是皮肤的变形、果蝇硬毛的颤动等。换能通道被细胞内和细胞外的锚蛋白固定在细胞骨架和一种细胞外结构上。 机械感觉换能系统的通用模型 细胞外锚蛋白转换通道细胞外连接细胞内连接细胞骨架细胞膜 适应性 在持续刺激的条件下，作用于换能通道的张力通过一种重新调整机制而减弱。适应可通过外部偶联结构的变形、外部或内部支撑物变长、内部支持物相对细胞骨架的滑动或者通道内部的变化而得以产生。二、机械受体复合物与机械敏感性钠通道组成触觉换能装置从线虫筛选出一些机械感觉缺陷突变体(mec mutants)，从中确定了一些与机械感觉相关的基因。其中，有些基因产物参与6种触觉神经元的生长发育，但大多数基因产物参与构建一种

22、换能机制。对突变体基因的特性及其产物相互作用蛋白的研究证明，一种机械受体复合物与一种对机械力敏感的离子通道（其与细胞内骨架成分和细胞外基质蛋白相连接）共同组成换能装置。从mec突变体中筛选出的最令人感兴趣的基因是一组退化素(degenerins，DEGs)基因。其编码产物是离子通道，与钠吸收有关。 DEGs 与脊椎动物内皮细胞 Na+ 通道(ENaCs)属于同一家族。DEGs 中的 mec-4 和mec-10 突变后使得线虫对轻微触觉不敏感，unc-8 和 deg-1 突变后引起触觉神经元退化。 DEGs 很可能是机械换能过程中的一种机械感觉换能通道(mechanosensory transd

23、uction channel)或亚单位。 听 觉 系 统 The Auditory System第六节人类听觉的分辨频率是20020000Hz，对应的时间是50.05ms。产生听觉功能最重要的因素之一是，要能检测、分辨一个声音在一侧耳朵与对侧耳朵之间的滞留时间；根据双耳距离和声速，能够感知的时间差是0.7ms。实际上，人类判别声源时的空间延迟时间可短至0.2ms。这样的时间容量意味着，听觉依靠直接传导机制，而非第二信使。声 波外耳道鼓 膜听骨链卵圆窗前庭阶外淋巴基底膜毛细胞顶端膜上的机械门控阳离子通道开放激活毛细胞底部膜电压依赖性Ca2+通道毛细胞去极化感受器电位(微音器电位)螺旋器上下振动毛

24、细胞的听毛弯曲内淋巴中K+顺电-化学梯度扩散入毛细胞内Ca2+入胞毛细胞释放递质毛细胞的听毛与盖膜发生交错的移行运动耳蜗的感音换能作用： 耳蜗的功能之一是声-电转换的换能作用。听神经动作电位听觉换能系统通道人类听觉系统的感觉蛋白和换能系统通道尚未确定。 从果蝇突变株分离的转导通道编码基因编码一种称为NompC的通道蛋白，缺乏机械受体功能。该蛋白含1619个氨基酸残基，C-端469个氨基酸残基组装成为一种离子通道蛋白，称为瞬时受体电势（TRP）通道，这段序列包括6个跨膜螺旋，第五和第六螺旋之间有一个孔样区域。N-端1150个氨基酸残基组成几乎是封闭的29个钩状重复序列。钩状重复序列由33个氨基酸

25、折叠成发卡，紧随其后的是一个螺旋-转角-螺旋结构。该结构在其它蛋白质中介导蛋白质-蛋白质相互作用，因此推测，钩状重复序列可能与其它蛋白质相互作用，偶联机械运动，产生通道构象变化。 痛 觉 The Nociception System第七节痛觉是机体对伤害性刺激的一种反应，或使机体避免危险处境、防止受到更大伤害和促进愈合过程的一种机制，具有保护性。皮层是负责处理疼痛信息的集中地，初级感觉神经元负责检测产生疼痛的刺激。 一、疼痛感受器是一类能感受伤害性刺激的初级感觉神经元与检测疼痛有关的感受器被称为伤害（疼痛）感受器（nociceptors），是一种初级感觉神经元。初级感觉神经元能被具有伤害性的热、强压或刺激性化学物质所兴奋，而无害刺激如温暖、轻微接触等不能使其兴奋。 初级传入伤害性感受器（primary afferent nociceptors）其感觉敏感度是可调节的，即伤害性感受器不仅能感受强烈的疼痛状况，而且还能感受持久和病理性的疼痛状况，这就是所谓变（别）痛觉（allodynia）。 产生变痛觉的两种不同途径增加脊髓“痛觉”传递神经元的敏感度，即 中枢致敏；降低伤害性感受器的激活阈，即外周致敏。