维甲酸类药物和皮肤病新

1、维甲酸类药物和皮肤病新1920s 维生素A1970s 维甲酸1986 tRA 白血病1990s 维甲酸受体 抗肿瘤 抗衰老2皮肤科治疗学的三个里程碑1945 抗组胺药苯海拉明首次合成1952 皮质类固醇药物在皮肤科临床应用1970s 维甲酸类药物的应用 目前人工合成维甲酸类药物约2500余种，对约120余种皮肤病有效3-胡萝卜素 天然维生素A 维甲酸全反式 tRA顺式 9ciRA, 13ciRA4维甲酸类药物分类第一代维甲酸类药物非芳族维甲酸 维甲酸tretinonin) 异维甲酸isotertinoin) 维胺酯viatninati) 5第二代维甲酸类药物单芳族维甲酸 阿维A酯etretin

2、ate,Tigason) 阿维A acitretin)第三代维甲酸类药物多芳族维甲酸 芳香维甲酸arotinoid) 芳香维甲酸乙酯arotinoid ethylester) 甲磺基芳香维甲酸(arotinoid methylsulfone) 他扎罗汀tazarotene) 阿达帕林adapalene)6维甲酸治疗指数毒性量/治疗量毒性量引起维生素A过多症的最低药物剂量治疗量50%乳头瘤消退的药物剂量 药物 治疗指数 TRA 0.2 13-顺维甲酸 0.5 阿维A酯 2.0 阿维A 2.0 芳香维甲酸乙酯 2.07维甲酸类药物的作用机理 受体 二类六种 RAR：.(87%) RXR：(90%)

3、. . 8受体为二聚体 三种形式：RAR-RAR 未证实 RXR-RXR 未证实 RAR-RXR 异二聚体9配位体维甲酸受体特异性 TRA RAR 顺式维甲酸 RXR TRA与顺式维甲酸为几何异构体，在体内可互相转化10 配位体维甲酸+ 特异受体 DNA反响元件 靶基因表达 调控细胞增殖、分化等11 配位体维甲酸+ 特异受体 影响 AP-1 转录因子 抗炎、抗增生等12维甲酸类药物对细胞增殖的影响标志物 调节表皮生长因子及其受体EGF，-R 下调AP-1转录因子 下调K：67 下调PCNA 下调13维甲酸类药物对细胞分化的影响 标志物 调节转谷酰胺酶Tgnase-I) 下调 转移抑制相关因子蛋

4、白MPR-8 下调抗白细胞蛋白酶SKALP 下调封膜蛋白involucrin) 下调小脯氨酸蛋白Spr) 下调K6、10、16 下调丝聚合蛋白Filaggrin) 上调 14维甲酸类药物的抗炎作用 标志物 调节 HLA-DR 下调 ICAM-1 下调 IL-6 下调15维甲酸类药物的双向调节对一些细胞因子的调节生理状态 上调病理状态 下调16维甲酸类药物的作用非受体调节其它作用17维甲酸类药物的生物效应调控表皮细胞增殖、分化 影响增殖，终未分化、凋亡免疫调节 辅助抗体产生， 抑制淋巴细胞增殖抑制皮脂腺分泌 延长细胞成熟过程抗炎作用 抑制花生四烯酸及其代谢物产生抗增生及抗肿瘤作用 抑制鸟氨酸脱羧

5、酶活性抗黑素作用 抑制酪氨酸酶活性抗衰老 抑制胶原纤维酶活性18维甲酸类药物对皮肤细胞的作用角质形成细胞 诱发表皮棘层、颗粒层 增厚 抑制皮脂腺导管角化过度 抑制皮脂产生成纤维细胞 刺激基质合成 抑制胶原纤维降解 刺激成纤维细胞增生19维甲酸类药物对皮肤细胞的作用黑素细胞 抑制酪氨酸酶活性 减少黑素颗粒形成、传递免疫细胞 增加郎格汉斯细胞数目 抑制T细胞增殖20维甲酸类药物在皮肤科的适应症第一代非芳族 痤疮、银屑病、鱼磷病第二代单芳族 Darrier病、毛发红糠疹 脓胞型银屑病、红皮病型 银屑病、鱼磷病等第三代多芳族 银屑病、鱼磷病、 Darrier病 角化棘皮瘤、SCC、T淋巴 细胞癌、扁平

6、苔藓等21维甲酸类药物在皮肤科的临床应用内用以阿维A为例适应症 各型银屑病 角化异常性皮肤病 毛襄角化病、鱼磷病、毛发红糠病、 汗孔角化病、毛发苔藓、红斑角化病等 其它皮肤病 红斑狼疮、扁平苔藓、天疱疮、疮疹样皮 炎、大疮性表皮松解、皮肤乳头瘤病等22皮肤肿瘤辅助治疗 BCC、SCC、淋巴瘤、黑素瘤、粘膜白斑、日光角化等病毒性疣 扁平疣泛发、寻常疣、跖疣、 疣状表皮发育不良、巨大锋利湿疣等。23推荐剂量及疗程 病 名 剂量mg/天) 疗程周重症寻常型银屑病 10-50 8泛发脓疱型银屑病 30-35 12红皮病型银屑病 10-50 12毛囊角化病 10-30 12鱼磷病 10-50 8掌跖角化

7、病 10-35 7毛发红糠疹 10-75 12扁平苔藓 20-50 424推荐用法银屑病 开始： 20-30mg/天，单剂，同主餐 4周后：可据疗效及不良反响，最大 剂量70mg/天 维持： 每天20-50mg 停药： 皮损消退 联合： PUVA，疗效高，复发低， 不良反响少 用皮质类固醇制剂，提高疗效， 减少不良反响。25角化性皮肤病开始：20mg/天，单剂，同主餐4周后， 最大剂量50mg/天维持：每天10mg停药：皮损消退26药动学 亲水性：主要与血浆蛋白结合98%去除快：原药半衰期约49小时不易蓄积：停药三周后，完全排出体外27毒性作用一般毒性 无致突变与致癌作用特殊毒性 致畸明显，孕

8、妇、哺乳妇女禁用 避孕：治疗期间及2年内 男性：对精子、精液数量及质量 均无影响长期毒性 骨、韧带组织不可逆损害28其它不良反响及解决方法不良反响 解决方法血脂升高 定期检测、升高停药或应 用降脂药、低脂饮食肝功能异常 定期检测、如异常大于2倍 以上，停药、忌酒、低脂饮 食，禁止同时应用四环素、 MTX等合用骨、韧带系统 儿童不用，长期维持者定期 监测骨生长指标29其它不良反响及解决方法不良反响 解决方法皮肤、粘膜枯燥 一般可耐受，必要可内服生脉养津 中药，外用保湿剂，需防止暴晒， 过度洗烫，不戴隐形眼镜中枢神经系统改变 头痛、步态不稳等眼 疼痛、流泪、夜视差等消化道 恶心、腹痛、消化不良等全

9、身病症 不适、发热、无力等血、尿常规改变 血象升高或下降、尿酸等 以上均为轻、中度可逆反响，停药后可肖失，如病症严重可对症处理。30维甲酸类药物在皮肤科的临床应用外用(以他扎罗汀为例) 31适应症主要治疗型斑块型银屑病也治疗痤疮鱼鳞病角化异常等32高受体选择性受体亲和力:RARRARRAR选择性结合占人皮肤优势的RAR几乎不与RXRS结合降低毒副作用提高治疗指数33主要作用机制 下调分化标志物,抗分化异常 下调增生标志物,抑制过度增生 抑制炎症标志物,抗炎作用34临床疗效 用药1周见效,12周达峰值 有效率 0.1 %他扎罗订70% 0.05%他扎罗订59% 维持 12周 疗效与肤轻松、大力士

10、相仿35复 发 率停药24周后随访 药名 复发率 0.1 %他扎罗汀 18% 0.05 %他扎罗汀 37% 肤轻松 55%Weinstein, Br J Dermatol.1996,135:32-3636联合用药与皮质类固醇制剂联用 提高有效率 延长缓解期 减少复发率 抗不良反响表皮萎缩等与UVB联用 第14天始UVB照射，每周三次 皮损厚度减薄优于单用UVB 不良反响仅为轻微刺激37不良反响系统毒性实验阴性特殊毒力实验阴性主要表现为可逆、轻微、局部反响38不良反响及解决方法不良反响 解决方法致畸 妊娠及哺乳女性禁用，停 药一年内避孕皮肤、粘膜刺激 一般可耐受，低剂量，小红斑、烧灼感 面积开始

11、，涂少量润肤剂皮肤枯燥，脱屑 隔日用药或暂停用药 治疗开始后2、3天发生39推荐用法每日一次，临睡前清洗患处，待枯燥后用药均匀涂布 后轻轻揉擦用药面积20%，20mg/10cm2不要搔抓、包扎防止接触正常皮肤，用药后洗手减少日晒，不使用易使皮肤枯燥的化装品患其它急、慢性皮肤病者勿用40阿维A与MTX治疗泛发性脓疱型银屑病的疗效比较西安交通大学第二医院皮肤科41材料与方法 病例入选标准入院诊断为泛发性脓疱型银屑病无心、肝、肾等脏器疾病主要同时应用激素地塞米松或泼尼松和MTX或皮质激素与阿维A进行系统治疗治愈出院，随访1月者42病例来源我科自1995年1月至2001年10月的泛发性脓疱型银屑病的住

12、院病历激素合用阿维A的病例10例，激素合用MTX的病例20例以皮损受累体外表积估算病情严重程度，平均受累面积 阿维A组69.00+/-8.54%) MTX组(72.45+/-7.06%) P0.0543治疗方案系统用药中，激素合用MTX组，激素平均用量为泼尼松57+/-12.3mg)或当量的地塞米松，MTX用量为5mg每周2次静脉滴注。激素合用阿维A组，激素平均用量为泼尼松58+/-14.8mg),或当量的地塞米松，阿维A用量为10mg，每天3次外用药以单纯乳为主 两组激素用量统计处理 t=0.20, P0.0544统计指标发热、红斑和脓疱的完全消退时间随访1月的复发病例数统计方法t检验两组病症平