医学遗传学课件：第七章 非典型孟德尔遗传

1、1第七章 非典型孟德尔遗传2本章主要内容:早现单亲二体修饰基因生殖腺嵌合体双（多）基因遗传3重点提示概念：早现、动态突变、单亲二体、修饰基因、生殖腺嵌合体、双基因遗传根据家系的具体情况判断可能受到哪种遗传方式的影响第一节 早现某些遗传病在代代相传的过程中，出现发病年龄逐代提前，临床表现逐代加重的特殊遗传现象，即早现（anticipation）4 进行性精神丧失（痴呆），发病平均年龄为35 岁。HD 基因位于4p16.3，其IT15 编码区具有(CAG)n 三核苷酸重复。正常人 9-34次，患者重复37-100次。且 CAG 重复的多少与疾病的早晚、严重程度成正比 进行性舞蹈病（Huntingt

2、on）进行性神经病变进行性不自主的舞蹈样运动可合并肌强直 肌强直、白内障、性腺功能减退、糖尿病及脑电图改变等。家系患者表现出严重的疾病表型，且发病年龄呈现逐代提前的趋势 强直性肌营养不良(myotonic dystrophy, MD)8C：先天性J：青少年AD：成年SC：无症状 父亲 母亲 未知传递亲代：(GCT) n重复数目越多，发病年龄越早先天性MD 中(GCT)n 拷贝数非常高，且均源自母亲发病年龄：9该种重复序列随着家族的世代传递不断扩增，拷贝数逐渐累积，在超过一定的阈值后，可引起基因表达和功能异常，从而导致疾病的发生，随着重复序列拷贝数的增加，疾病的发病率和病情严重程度也逐代加重动态

3、突变（dynamic mutation）第二节 单亲二体正常情况下，二倍体细胞内所有同源染色体均为一条来自父方一条来自母方。当体细胞内两条同源染色体都来源于同一亲代，或者来自父母一方的染色体片段被另一方的同源部分取代的现象，称为单亲二体（uniparental disomy, UPD）111213PWS： 轻中度智力低下、肌张力低、巨食症和过度肥胖。AS： 严重智力低下、失语、癫痫等。15q11-13微缺失父母14第三节 修饰基因修饰基因（modifier gene）是对性状主基因可以起加强和减弱等修饰作用的基因，是生物体重要的遗传背景许多单基因病家系中，同一家系携带相同突变的患者的临床表型有

4、差异，该差异就是修饰基因和环境因素的联合效应151617-地中海贫血 世界上最常见的人类单基因病之一 由-珠蛋白基因缺陷导致的常染色体隐性遗传病 临床上分三类：轻型（特征）、中间型（TI）和重型 （ TM ） 地贫杂合子具有抵抗疟疾的优势 Thalassemia Intermedia (TI)Thalassemia Major (TM)Thalassemia Minor (Trait)地贫临床表型差异与相关基因型的关系临床表型基因型修饰基因+ / N0 / N+ / +0 / + 0 / + 0 / 0链 / 非链（ or ）轻型(TT)中间型(TI) 重型(TM)HbF调节基因基因型Hema

5、tology Am Soc.2005.地贫纯合子或双重杂合子1. 合并地贫突变2. 合并HbF升高中间型地贫（TI）是否重型地贫 （TM）地贫杂合子+/+0/+0 /00/N+/N显性突变1. 合并三联体或四联体2. 合并异常血红蛋白突变3. 合并HPFH或地贫否是轻型地贫 （TT）地贫基因型与表型的关系 实用儿科临床杂志 2009.第四节 生殖腺嵌合体生殖腺嵌合体（germline mosaicism）是指基因突变只发生在部分的生殖细胞里而不出现在体细胞的现象不典型的孟德尔遗传系谱，疾病总是发生在某一对夫妇的晚辈家族成员，而在其长辈各代里的家族成员中则没有患者，这种情况下，很可能是这一对夫妇中任意一方发生了生殖腺嵌合现象，出现该现象的个体称为生殖腺嵌合体。这样的个体虽然不是患者，但是能够产生带有致病基因的配子，并向下传递而致其后代发病21在DMD中，如果第一个患者为男性，且母亲淋巴细胞无突变，则认为是患儿新发突变，其父母再生育的再发风险与一般人群一致突变发生在先证者外祖母受孕时的卵子，则突变会出现在母亲的每一个体细胞，并且在外周血中可以检测到突变基因；而如果突变发生在母亲的胚胎早期，则形成体细胞嵌合体，外周血中就可能检测不到