核心临床研究数据更新分析

1、核心临床研究数据更新分析肝活检 (4年贺维力研究组的肝脏组织学基线)肝活检肝活检(4年贺维理研究组的第一年肝脏组织学结果)肝活检* 贺维力10 mg/日组的患者在48周时按2:1的比例重新随机分组* 患者转入普通开放标签研究 可选的肝组织活检048周96周144周贺维力 (n = 55)贺维力(n = 70)安慰剂 (n = 62)贺维力*(n = 123)贺维力(n = 60)贺维力(n = 80)安慰剂* (n = 40)贺维力治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者: 240 周肝活检240周Hadziyannis et al. AASLD 2005贺维力(n = 55)贺维力 (n = 40)贺

2、维力治疗 达5年贺维力治疗 达4年基线特征人群数据4年治疗队列(n=55)5年治疗队列(n=70)男性 (%)8481白种人 (%)6970亚裔人群 (%)2926年龄中位数 (岁)4647ALT中位数 (U/L)6299HBV DNA中位数 (log copies/mL)5.857.08基线特征: 组织学人群数据4年治疗队列(n=55)5年治疗队列(n=70)基线和治疗终点时的肝活检2224Knodell 炎症坏死评分中位数8.08.5Ishak 纤维化评分中位数2.52.0桥接纤维化或肝硬化57患者 (%) Hadzyannis SJ et al J Hepatol (Abst) 2005

3、77%010203040506070809010077%77%48 周 96 周192 周63%0102030405060708090100144 周73%83%88%91%HBV DNAALT贺维力: HBeAg阴性慢性乙肝4年研究结果HBV DNA 1000拷贝/mL和ALT正常化(Kaplan Meier方法评估)N= 79 79 70 69贺维力: HBeAg阴性慢性乙肝5年研究结果(患者脱落等于治疗失败)68%75%71%72%77%67%78%75%020406080100 患者 (%)血清HBV DNA 1000 拷贝/mL30%HBV DNA 3 log1070% HBV DN

4、A 3 log1070% HBV DNA 3 log10在这30%（34位）患者中, 10位(29%) 在144周时发生了贺维力耐药阿德福韦酯治疗发生耐药的预测因素Locarnini et al. EASL 2005. Abstract 36. 贺维力：HBeAg阴性慢性乙肝治疗5年的应答评价指标第5年的结果HBV DNA 103 拷贝/ml37/5567%ALT 复常38/5569%Ishak纤维化评分改善 (下降 1分 )17/2471%A181V 和/或 N236T 变异29%血清肌酐较基线升高0.5mg/dL 4/553%Hadziyannis et al AASLD 2005结 论H

5、BeAg阴性慢性乙肝患者在第四年到第五年的治疗中肝脏纤维化获得持续改善贺维力长期治疗可获得:ALT持续正常化HBV DNA持久抑制耐受性良好贺维力治疗5年的累计耐药发生率为29%贺维力治疗拉米夫定耐药HBeAg阴性慢性乙肝64 例HBeAg阴性, 拉米夫定耐药的慢乙肝患者加用贺维力3个月44例继续联合治疗20例停用拉米夫定，贺维力治疗继续Manolakopoulos et al AASLD 2005贺维力治疗拉米夫定耐药HBeAg阴性慢性乙肝Manolakopoulos et al AASLD 20056m12m24m HBV DNA下降的中位数 (log copies/ml)拉米夫定耐药的慢

6、性乙肝患者发生阿德福韦酯耐药基线拉米夫定耐药的50位韩国患者47例证实YMDD变异3例rtA181T变异48周9/47 (19%) 发生对阿德福韦酯耐药1 A181V2 A181T3 N236T1 A181V + N236T2 A181T + N236TLee et al AASLD 2005拉米夫定耐药患者发生对阿德福韦酯的耐药8例对拉米夫定耐药的男性患者改用阿德福韦酯治疗单药治疗 (4例直接换药, 3例先联合治疗1个月, 1例先联合治疗7个月)，其后发生阿德福韦酯耐药:N236T (n=2), A181V (n=5), A181T (n=1)出现阿德福韦酯耐药的时间为13-19个月，1例患

7、者在第41个月发生耐药 (先联合治疗了7个月)HBV DNA 升高5 log10 copies/mL2例患者发生肝功能失代偿，1例患者死亡用恩替卡韦 (n=2)，替诺福韦(n=2), 拉米夫定(n=2), 替诺福韦+拉米夫定(n=1), 不治疗(n=1)处理阿德福韦酯耐药3例患者HBV DNA下降3 log10 copies/mLFung et al J Hepatol 2005治疗乙肝相关性肝硬化的成本效益患者 年龄50岁，慢性乙肝相关的肝硬化或失代偿性肝硬化，病毒活跃复制的假想病人队列治疗 被考虑的4种策略:不干预拉米夫定单药治疗阿德福韦酯单药治疗拉米夫定治疗出现耐药后转为阿德福韦酯治疗恩

8、替卡韦作为二线敏感分析Kanwal F et al, AASLD 2005治疗乙肝相关性肝硬化的成本效益月治疗费用:拉米夫定 $158 阿德福韦酯 $528 恩替卡韦 $720阿德福韦酯较不采取治疗在每个生命调整质量年多花费$20,011首先采用拉米夫定治疗，变异后改用阿德福韦酯治疗较直接采用阿德福韦酯治疗在每个生命调整质量年多花费$107,165 由于治疗费用增加22%，恩替卡韦显示治疗回报的下降Kanwal F et al, AASLD 2005HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉米夫定3年治疗的成本效益比方法 使用公开发表的临床试验数据和西班牙公共卫生系统建立一套决策分析模型直接

9、卫生成本包括 (美元) 药物获取, 受访者, 检测病毒学应答的诊断或实验室检查以及HBV的药物耐药性Buti et al, AASLD 2005HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉米夫定3年治疗的成本效益比Buti et al, AASLD 2005拉米夫定阿德福韦酯 3年的治疗成本(美元)10,12522,1413年的病毒学应答30.677.0平均成本-效益(3年时每位患者的病毒学应答对治疗成本)33,12128,745HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉米夫定3年治疗的成本效益比阿德福韦酯治疗3年的治疗成本比拉米夫定高倍采用阿德福韦酯治疗获得病毒学应答比拉米夫定高倍因此，每

10、位采用阿德福韦酯治疗的患者获得病毒学应答的治疗成本低于拉米夫定Buti et al, AASLD 2005ADF 30001 Study第二年临床研究总结报告研究题目：阿德福韦酯片(ADV)治疗中国HBeAg阳性慢性乙肝病人 一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II/III期及延长期临床研究上海市仁济医院上海市消化疾病研究所曾民德 教授研究设计12周 筛选期 双盲期 1PLA (n=120)ADV (n=240)ADV (n=120)ADV (n=120)12周28周双盲期 2开放治疗期1ADV 开放治疗 开放治疗期2ADV (n=120)ADV (n=240)PLA (n=120)ADV (

11、n=240)ADV (n=120)ADV 开放治疗 ADV 开放治疗 4 年PAA组AAA组AAP组疗效评估指标HBVDNA104周与基线相比血清HBVDNA水平下降的对数值104周时血清HBV DNA阴转（300拷贝/毫升）的病人比例104周时与基线相比， HBVDNA有效抑制病人比例（定义为HBVDNA水平下降到105拷贝/ml或下降2log10，罗氏COBAS AMPLICORTM HBV MONITOR，最低检测限300拷贝/毫升）ALT104周时相对于基线的ALT正常化比例HBeAg/ HBeAb104周时HBeAg消失的病人比例104周时HBeAg血清转换（两因素/三因素）病人比例

12、从基线到104周期间，发生持久HBeAg血清转换的病人比例受试者人数 第一年入组病例数 480 第一年完成研究病例数 474/480(98.7%) 6例病人退出研究 第二年完成研究病例数 456/474(96.2%) 18例病人退出研究，其中3例由于不良事件退出 ，13例 自愿退出（其中10例在完成第一年研究后未接受56周随访），2例失访。疗效结果-HBV DNA水平log10log10log10log10log10log10疗效结果-HBV DNA转阴率1%28%30%45%42%41%疗效结果-HBV DNA有效抑制病人比例94%91%89%疗效结果-ALT正常化比例79%69%21%78

13、%76%71%疗效结果-HBeAg消失疗效结果-血清转换（二因素）疗效结果-血清转换（三因素）疗效结果-持久HBeAg血清转换在第二年的研究中，共有50例患者发生持久HBeAg血清转换，其中PAA组，AAA组和AAP组分别有14%(17/120)， 7%(17/240)和13%(16/120)。* 持久HBeAg血清转换定义为患者在连续3次的随访中均出现HBeAg血清转换(定义为HBeAg消失、抗-HBe出现和HBVDNA105拷贝数/mL)，每次随访至少间隔3个月，即HBeAg血清转换持续6个月以上。发生持久HBeAg血清转换的患者将停止服用ADV，但继续在研究中进行无药随访。 安全性结果

14、52-104周期间药物相关不良事件（实际治疗人群） N (%)PAA N=120AAA N=240AAP N=120发生至少1个药物相关不良事件的病例数 0 7 (3%)1(1%) 感染 鼻咽炎02(1%)0实验室异常 ALT 升高001(1%)1 AST 升高001(1%)1 胆红素升高001(1%)1 CPK 升高02(1%)0皮肤/皮下组织疾病 皮疹03(1.3%)0 脱发01(0.5mg/dL 下次随访证实2 (2%)04 (2%)02 (2%)0血磷 1.4 到2.2 mg/dL下次随访证实11 (9%)1(1%)22(9%)3(1%)8 (7%)1(1%)血磷 1.4 mg/dL下

15、次随访证实1(1%)0001(1%)0*如果肌酐和血磷都发生改变，同一个病例将按不同标准分别计数。病毒基因分析结果 按基线有无YMDD变异分析 -与基线相比各治疗组52-104周log10 HBV DNA降低情况(实际治疗人群) PAA N=119AAAN=236AAP N=119YMDDv非YMDDvYMDDv非YMDDvYMDDv非YMDDv基线HBV DNA 中位数8.78.68.78.88.98.852 周HBV DNA降低中位数-4.8-5.0-4.1-4.6-0.2-0.3104 周HBV DNA降低中位数-4.8-5.3-4.4-5.2-5.9-4.5病毒基因分析结果 按基线有无

16、YMDD变异分析 -各治疗组52-104周达到HBV DNA有效抑制的病人比例(实际治疗人群)PAA N=120AAAN=240AAP N=120YMDDv非YMDDvYMDDv非YMDDvYMDDv非YMDDv基线HBV DNA106拷贝/ml的病例数239352182189852周23/23 100%89/92 97%50/5296%168/179 94%3/1817%22/9723%104周21/22 95%84/90 93%47/5290%152/166 92%18/18 100%84/9688%病毒基因分析结果 按基线有无YMDD变异分析-各治疗组基线ALT升高人群52-104周AL

17、T正常化比率(实际治疗人群)PAA N=120AAAN=240AAP N=120YMDDv非YMDDvYMDDv非YMDDvYMDDv非YMDDv基线ALT升高人数228649178179352周19/2286%55/8565%40/4982%136/17578%1/176%22/9224%104周20/2195%60/8471%40/4982%124/16177%15/1788%62/9168%病毒基因分析结果 按基线有无YMDD变异分析-各治疗组52-104周达到HBeAg血清转换(2因素)的病人比例(实际治疗人群)PAA N=120AAAN=240AAP N=120YMDDv非YMDDv

18、YMDDv非YMDDvYMDDv非YMDDv基线HBeAg阳性的病例数239650187189752周0/23 0%21/95 22%4/508%15/183 8%1/18 6%7/96 7%104周1/22 5%25/93 27%5/50 10%27/169 16%5/18 28%18/95 19%病毒基因分析结果 ADV耐药相关变异0-52周治疗期间发生HBV DNA水平较治疗最低水平增高1 log10 的45例病人的104周的血清作基因分析52-104周共有141例病人在ADV治疗期间发生HBV DNA水平较治疗最低水平增高1 log10，对他们104周的血清作基因分析共有149例病人做

19、测序分析（37例病人在第一年和第二年均发生上述情况）分析发现：52周时未发现ADV相关基因耐药变异104周时N236T位点的突变3例（病人153、430和481），A181V位点的突变3例（病人159，58和110）。该6例均发生在AAA组，ADV突变发生率为1.3%(6/480)。讨论与结论-疗效结果第104周时，PAA组、AAA组和AAP组患者与基线相比HBVDNA水平对数值降低中位数分别为、 和-4.7 log10拷贝/毫升，与52周相比，104周HBV DNA水平继续降低第52周时，PAA组、AAA组和AAP组与基线相比HBVDNA水平对数值降低的中位数分别为和和-0.2 log10拷

20、贝/毫升。讨论与结论-疗效结果第104周时，PAA组、AAA组和AAP组分别仍有94、91和89的患者HBVDNA得到有效抑制。第104周时，PAA组、AAA组和AAP组HBVDNA转阴率分别为45、42和41，与52周相比，104周HBVDNA转阴率继续上升第52周时，PAA组和AAA组HBVDNA转阴率分别为30、28和1。讨论与结论-疗效结果第104周时，PAA组、AAA组和AAP组ALT正常化比例分别为76、78和71，与52周相比，104周ALT正常化比例继续上升第52周时，PAA组、AAA组和AAP组ALT正常化比例分别为69、79和 21。第104周时，PAA组、AAA组和AAP

21、组ALT中位数水平均为，仍保持在低于1xULN第52周时，PAA组、AAA组和AAP组ALT中位数水平分别为、和。讨论与结论-疗效结果第104周时PAA、AAA和AAP组HBeAg转阴率，分别为30、19和28，较52周继续升高第52周时PAA、AAA和AAP组HBeAg转阴率分别为20、13和9。第104周时PAA、AAA和AAP组HBeAg血清转换率（两因素），分别为23、15和20，较52周继续升高第52周时，PAA、AAA和AAP组HBeAg血清转换率（两因素）分别为18、8和7。第104周时PAA、AAA和AAP组HBeAg血清转换率（三因素），分别为22、15和20，较52周继续升高第52周时，PAA、AAA和AAP组HBeAg血清转换率（三因素）分别为17、8和5。 讨论与结论-疗效结果在第二年的研究中，PAA组，AAA组 和AAP组分别有14%(17/120)， 7%(17/240)和13%(16/120)的患者发生持久HBeAg血清转换。另外，AAP组患者在52104周期间重新接受ADV治疗后，能再获病毒学、血清学和生化学疗效，第1