血脂异常及其治疗措施Dyslipidemia and Therapy

1、血脂异常及其治疗措施Dyslipidemia and Therapy主要内容临床基础血脂异常的治疗血脂异常的治疗原则治疗性生活方式改变（TLC）血脂异常的药物治疗临床上可供选用的调脂药物调脂药物的合理应用2血脂异常的临床基础血脂异常的概念血脂与脂蛋白的分类及临床意义血脂异常的危害，调节血脂的意义血脂异常的分型，病因，检出，表现3血脂异常现状我国18岁及以上成人血脂异常患病率为18.6% ; 1844岁、4559岁和60岁人群的患病率分别为17.0%、22.9%和23.4%;男性为22.2% ,女性为15.9 %;城市为21.0% ,农村为17.7%。4赵文华,张坚,由悦等.中国18岁及以上人群

2、血脂异常流行特点研究J.中华预防医学杂志,2005,39(5):306-310.血脂异常Dyslipidemia血脂异常（Dyslipidemia），指血浆中一种或多种脂质成分的增高或降低、脂蛋白量和（或）质的改变等，主要表现为高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高密度脂蛋白水平低下或脂蛋白代谢紊乱。5血脂异常Dyslipidemia脂质不溶或微溶于水，在血浆中必需与蛋白质结合以脂蛋白的形式存在血脂异常实际上表现为脂蛋白异常血症（Dyslipoproteinemia）6血脂（blood-lipid）血脂是血浆中脂类物质的总称7中性脂肪：甘油三酯和胆固醇类脂：磷脂、糖脂、固醇、类固醇游离脂肪酸血脂脂蛋

3、白（lipoprotein）血浆脂蛋白是由蛋白质载脂蛋白（apoprotein, Apo)和脂质组成的球形大分子复合物。组成： 蛋白质（载脂蛋白） 甘油三酯 磷脂 脂质 胆固醇 胆固醇酯8脂蛋白（lipoprotein）9脂蛋白的分类应用超速离心法将脂蛋白分为六大类：乳糜微粒（CM）极低密度脂蛋白（VLDL）中密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）脂蛋白(a) （Lp(a)）高密度脂蛋白（HDL）10脂蛋白的分类11脂蛋白的分类12脂蛋白的主要特性脂蛋白主要来源主要脂质主要功能CM小肠合成甘油三酯将食物中的TG和CH从小肠转运至其他组织VLDL肝脏合成甘油三酯转运TG至外周组织，经脂酶水解

4、后释放游离脂肪酸IDLVLDL中TG经脂酶水解后形成甘油三酯胆固醇LDL前体，比分经肝脏摄取LDLVLDL分解代谢胆固醇胆固醇的主要载体，经LDL受体介导摄取而被外周组织利用，与冠心病直接相关HDL肝脏、小肠合成，CM和VLDL脂解后表面物衍生磷脂胆固醇促进胆固醇从外周组织移去，转运胆固醇至肝脏或其他组织再分布，HDL-C与冠心病负相关Lp(a)肝脏合成后与LDL形成复合物胆固醇可能与冠心病相关13胆固醇逆转运血液中胆固醇60%在LDL内血脂异常的危害血脂异常在动脉粥样硬化（AS）的发生发展及其引起的心血管事件（CVE）中起非常重要的作用列队研究表明，血清总胆固醇（total choleste

5、rol, TC）或低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoproten-cholesterol, LDL-C）升高是冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素之一。14Wu YF, Liu XQ， Li X, et al. for the USA-PRC collaborative study of cardiovascular and cardiopulmonary epidemiology research group and the China multi center collaborative study of cardiovascular epidemiology( China

6、 MUCA) research group.Estimation of 10-Year risk of fatal and nonfatal ischemic cardiovascular diseases in Chinese adults, J. Circulation, Nov.21,2006:2215-2225.血脂水平与冠心病患病风险相关性Crundy SM，Cleeman JI, Merz CN, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program

7、Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation, 2004, 110:227-239.15血脂异常的分型按血脂异常的表型分型（WHO分型法）按临床简易分型按病因分类16血脂异常的分型按血脂异常的表型分型（WHO分型法）17分型CM（TG）VLDLLDL发生率易发疾病（）（）罕见胰腺炎a（）（）常见冠心病b（）常见冠心病（）少见冠心病（）（）常见冠心病（）少见胰腺炎血脂异常的分型按临床简易分型18血脂异常的分型-病因原发性血脂异常：家族性高胆固醇血症家族性apoB缺陷症家族性混合性血脂异常家族性异常-脂蛋白血症多基因家族性高胆固醇血症家族性脂蛋

8、白(a)血症家族性高甘油三酯血症19血脂异常的分型-病因继发性血脂异常继发于某些疾病：糖尿病肝脏疾病肾脏疾病甲状腺疾病环境因素：饮酒、肥胖及生活方式等20血脂异常的检出建议20岁以上成年人至少每5年测量1次空腹血脂：包括TC，LDL-C，HDL-C和TG；缺血性心血管病及其高危人群应每36个月测定1次血脂；因缺血性心血管病住院治疗的患者应在入院时24小时内检测血脂21血脂异常的检出受检者在血脂检查前的最后一餐，忌进高脂肪食物及饮酒，并应空腹12小时以上首次检查发现血脂异常，应在23周内复查复查仍属异常，可确立诊断22血脂异常重点检测对象已有冠心病、脑血管病或周围动脉粥样硬化疾病者有高血压、糖尿

9、病、肥胖、吸烟者有冠心病或周围动脉粥样硬化疾病家族史者，尤其是直系亲属中有早发病或早病死者有黄色瘤或黄疣者有家族性血脂异常者 建议40岁以上男性和绝经期后女性每年均应进行血脂检查23血脂水平分层标准LDL-C浓度通过Friedewald公式计算得到：LDL-C(mg/dl)=TC-(HDL-C+TG/5)LDL-C(mmol/l)=TC-(HDL-C+TG/2.2)24血脂异常的临床表现许多患者无任何症状和异常体征，往往在血液生化检验时被发现。并发高血压、糖尿病、动脉硬化等多伴有脂肪肝和肥胖角膜弓脂血症眼底改变化验值改变25TC或LDL-C升高是冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素之一，对血脂异

10、常的防治必须及早给予重视血脂异常的治疗血脂异常心血管病综合危险的评价全面评价心血管病的综合危险是预防和治疗血脂异常的必要前提危险分层考虑因素：冠心病及冠心病等危症冠心病：急性冠状动脉综合征、稳定性心绞痛等。冠心病等危症：非冠心病者10年内发生主要冠状动脉事件的危险与已患冠心病者同等，新发和复发缺血性心血管病事件的危险15%，包括:有临床表现的冠状动脉以外的动脉粥样硬化;糖尿病;有多种危险因素，发生主要冠状动脉事件危险相当于已确诊冠心病，心肌梗死或冠心病死亡10年危险20%.27血脂异常心血管病综合危险的评价危险因素高血压其他心血管危险因素：年龄（男45岁，女55以上）吸烟HDL-C（120Cu

11、rrent Smoker32ATP Risk EstimatorFramingham points score 33Framingham points score 血脂异常的治疗原则34血脂异常的治疗原则基础措施：饮食治疗和改善生活方式根据血脂异常的类型及治疗目的，选择合适的调脂药物定期进行调脂疗效和药物不良反应监测35治疗性生活方式改变(therapeutic life-style change, TLC)控制血脂异常的基本和首要措施恰当的生活方式改变对多数血脂异常能起到与降脂药相近似的治疗效果有效控制血脂同时可以有效减少心血管事件的发生36TLC主要措施减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入选择能够

12、降低LDL-C的食物（如植物甾醇、可溶性纤维）减轻体重增加有规律的体力活动采取针对其他心血管病危险因素的措施如戒烟、限盐以降低血压等。37肉（肥肉、内脏）、蛋、煎炸食品、奶油糕点全谷类、水果、蔬菜TLC实施方案38TLC实施方案TLC达到满意疗效后，定期监测患者依从性：第1年：每46个月随诊1次以后：612个月随诊1次加用药物治疗的患者，增加随访次数39TLC的治疗效果依从性良好的情况下，可与他汀类药物媲美具有更好的成本效果对于缺血性心血管病的一级预防或二级预防，TLC均可作为血脂异常患者的首选治疗措施40血脂异常的药物治疗血脂异常患者开始调脂治疗的时机与目标血脂异常患者开始调脂治疗的TC和L

13、DL-C值以及目标值mmol/L(mg/dL)危险等级TLC开始药物治疗开始治疗目标值低危：10年危险5%TC6.22(240)LDL-C4.14(160)TC6.99(270)LDL-C4.92(190)TC6.22(240)LDL-C4.14(160)中危:10年危险5%10%TC5.18(200)LDL-C3.37(130)TC6.22(240)LDL-C4.14(160)TC5.18(200)LDL-C3.37(130)高危:CHD或其等危症，或10年危险性10%15%TC4.14(160)LDL-C2.59(100)TC4.14(160)LDL-C2.59(100)TC4.14(16

14、0)LDL-C2.59(100)极高危：急性冠脉综合征或缺血性心血管病合并糖尿病TC3.11(120)LDL-C2.07(80)TC4.14(160)LDL-C2.07(80)TC3.11(120)LDL-C2.07(80)42血脂水平升高血脂水平升高血脂水平边缘升高血脂水平升高到 一定水平血脂水平不要升高血脂控制在正常水平血脂控制在相对较低水平血脂控制在低水平积极监控血脂水平（TC160mg/dl，LDL-C 100mg/dl ）更加积极地监控血脂水平（ TC120mg/dl，LDL-C 80mg/dl ）更加积极地监控血脂水平（ TC160mg/dl，LDL-C 80mg/dl ）心血管病

15、的危险性越高，采取的降脂治疗策略更积极思考案例1和案例2的患者是否需要药物治疗？案例1和案例2的患者的调脂治疗目标值？43临床上可供选用的调脂药物44主要降低血中胆固醇的药物胆酸螯合剂（树脂类）考来烯胺、考来替泊等45HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等胆固醇吸收抑制剂依折麦布主要降低血中甘油三酯的药物烟酸及其衍生物烟酸、烟酸肌醇酯、阿西莫司等46贝特类及其衍生物（苯氧芳酸、纤维酸衍生物）氯贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、非诺贝特多不饱和脂肪酸类（PUFAs）-6型（亚油酸、月见草油等）-3型（多烯康、脉乐康、鱼油烯康等）具有不同程度降脂作用的其他药物普罗布考

16、（丙丁酚）泛硫乙胺（潘特生）粘多糖和多糖类（降脂宁、硫酸软骨素等）雌激素类47他汀类（statins）羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA）抑制剂抑制体内胆固醇合成过程中的限速酶（HMG-CoA还原酶）的活性，使肝脏胆固醇的合成减少触发肝代偿性增加LDL受体的合成，使肝对LDL的摄取增加，最终使血胆固醇和LDL水平降低48他汀类降脂特点使血中TC和LDL-C显著降低使VLDL和TG中等程度降低轻度升高HDL在治疗血脂异常的同时可降低冠心病和心肌梗塞的发病率和死亡率49他汀类适应症他汀类药物是降低LDL-C的首选药，其适应证为：原发性高胆固醇血症继发于肾病、糖尿病的高胆固醇血症混合型高脂蛋白

17、血症，包括型高脂蛋白血症50他汀类的安全性不良反应：胃肠道反应：恶心，腹痛，腹泻，肠胃气胀等精神神经系统：头痛，失眠，眩晕肝损害：转氨酶升高值可为正常值的3倍肌病：横纹肌溶解皮肤：皮疹 对绝大部分患者而言，他汀类较安全，可耐受51他汀类的安全性-横纹肌溶解表现：肌肉疼痛，发热，乏力血磷酸激酶（CPK）含量明显升高（高于正常值的10倍）严重情况下，导致肾衰竭甚至死亡52他汀类的安全性-用药监测定期询问有无肌肉方面的症状定期监测肝功能：当ALT水平升高到正常上限的3倍或持续升高，必须停药有肌肉方面的症状时，查肌酸激酶（CK）水平：CK水平升高到正常上限的10倍以上时，必须停药53他汀类的相互作用与

18、抗凝药合用可使凝血酶原时间延长与CYP3A4/CYP2C19抑制剂或者经CYP3A4/CYP2C19代谢的药物/食物合用时，不良反应加重非二氢吡啶类钙拮抗剂咪唑类抗真菌药环孢素葡萄柚汁考来烯胺、考来替泊可使其生物利用度降低，间隔4小时服用54他汀类的禁忌症胆汁郁积、肝病、肝功能异常；孕妇；哺乳妇女55他汀类（statins）洛伐他汀（Lovastatin）辛伐他汀（Simvastatin）普伐他汀（Pravastin）氟伐他汀（Fluvastatin）瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）西立伐他汀（Cerivastatin）-撤市阿托伐他汀钙（Atorvastatin）56洛伐他汀（Lova

19、statin）艾乐汀，美降之，都乐，乐福欣57洛伐他汀（Lovastatin）1987年上市，第一个他汀类脂溶性无活性内酯，在肝脏中代谢为活性抑制物而发挥作用半衰期约3小时起始剂量20mg，QD，晚餐期间服用停药后药效持续46周，剂量调整必需间隔4周以上，最大剂量80mg/d与环孢素等免疫抑制剂合用时剂量减半（国外）58辛伐他汀（Simvastatin）舒降之，赛夫丁，京必舒新59辛伐他汀（Simvastatin）脂溶性无活性内酯，在肝脏中代谢为活性抑制物而发挥作用半衰期约3小时起始剂量10mg，QD，晚餐期间服用停药后药效持续46周，剂量调整必需间隔4周以上，最大剂量40mg/d与环孢素等免

20、疫抑制剂合用时剂量减半（国外）60普伐他汀（Pravastin）普拉固，美百乐镇，福他宁61普伐他汀（Pravastin）水溶性，药物本身具有活性半衰期约小时起始剂量1020mg，QD，晚餐或睡前服用剂量调整必需间隔4周以上，最大剂量40mg/d62氟伐他汀（Fluvastatin）来适可63氟伐他汀（Fluvastatin）水溶性很好，药物本身具有活性半衰期约小时推荐剂量2040mg，QD，晚餐或睡前服用；胆固醇极高或者对药物反应不佳者，增至一次40mg剂量调整必需间隔4周以上，最大剂量80mg/d64瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）可定65瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）具有一

21、个有极性的磺酰胺甲烷基团，亲水性强，高选择性被肝细胞摄入半衰期约1320小时肾脏损害大，显著增加蛋白尿起始剂量10mg，QD；不需要迅速使胆固醇水平下降或有肌病易患因素：5mg剂量调整必需间隔4周以上，最大剂量20mg/d66阿托伐他汀钙（Atorvastatin）立普妥，阿乐67阿托伐他汀钙（Atorvastatin）药物本身及代谢物均有活性半衰期长达2030小时起始剂量10mg，QD；剂量调整必需间隔4周以上，最大剂量80mg/d68他汀类作用比较69贝特类（Fibric acids）激活过氧化物酶增殖活性受体（PPAR-,是一种调节基因表达的转录因子)，刺激脂肪酸氧化，促进载脂蛋白和LD

22、L受体合成。从而增加VLDL 清除，减少VLDL的合成和分泌。通过激活PPAR-，刺激载脂蛋白合成，使HDL水平增加。降低血纤维蛋白原，增加纤维蛋白溶酶的活性，减少血小板的聚集性。70贝特类（Fibric acids）氯贝特（Clofibrate）苯扎贝特（Bezafibrate）吉非贝齐（Gemfibrozil）非诺贝特（Fenofibrate）环丙贝特（Ciprofibrate）苄氯贝特（Beclobrate）利贝特（Lifibrate）双贝特（Simfibrate）30多个71贝特类的降脂特点临床用于高甘油三脂血症、以甘油三脂升高为主的混合性血脂异常。使血中VLDL和TG显著降低不同程度

23、地升高HDL使LDL-C轻度降低，但有的药物在型高脂蛋白血症患者中可能使LDL增高（吉非贝齐）72贝特类的药代动力学特点口服吸收完全或良好与血浆蛋白结合率均很高（9699）绝大多数经肾脏排泄（7095），少数从粪便中排除73吉非贝齐的安全性不良反应：胃肠道：胃肠道症状， 如腹胀、恶心、食欲不振；血液：偶有贫血及白细胞减少皮肤：皮疹等禁忌症：患胆囊疾病、胆石症禁用肝功能不全或原发性胆汁性肝硬化的患者禁用严重肾功能不全患者禁用74贝特类的药物相互作用可以增强香豆素抗凝血药的作用与其它高蛋白结合率的药物合用时，可将它们从蛋白结合位点上替换下来，导致其作用加强：甲苯磺丁脲及其它磺脲类降糖药苯妥英呋塞米

24、等75贝特类的适应症高甘油三脂血症以甘油三脂升高为主的混合性血脂异常76氯贝特（Clofibrate）1962年发现其降脂作用能抑制CH和TG的合成，增加CH的排泄，其降TG的作用较降CH作用强副作用大：有特异臭味，对胃肠道刺激大肝毒性对人类有潜在致癌的危险性可能与非心脏性病因死亡率增多有关仅限于采用吉非贝齐治疗无效的家族性异常-脂蛋白血症77非诺贝特（Fenofibrate）力平脂，利旨平78非诺贝特（Fenofibrate）竞争性地与白蛋白结合的部位释放出甲状腺素，存进胆固醇分解代谢，目前较为理想的降脂药具有显著降低血胆固醇及甘油三酯的作用，能明显降低VLDL，也能降低LDL，并能使HDL

25、升高清除血管壁内沉积的胆固醇，防止动脉粥样硬化临床可用于a、b、及型高脂蛋白血症，也可用于血脂异常伴有糖尿病、高血压或其他心血管病的患者79烟酸类（Nicotinic acid）烟酸：广谱有效的降脂药能显著降低TG，并能使HDL浓度轻度至中度升高临床可用于、及型高脂蛋白血症，也可用于低HDL-C血症所需剂量大、不良反应发生率高，现很少用80烟酸衍生物能抑制脂肪组织的分解，减少游离脂肪酸自脂肪组织释放，从而降低TG在肝中的合成通过抑制VLDL和LDL的合成，使血液中TG和TC的浓度下降抑制肝脏脂肪酶的活性，减少HDL的分解具有良好的降脂作用，能有效地降低CHD的危险81烟酸衍生物代表药物：维生素

26、E烟酸酯：威氏克阿西莫司：益平不良反应少相互作用较少82胆酸螯合剂（Resins）考来烯胺（Colestyramine）:消胆胺，降脂树脂号考来替泊（Colestipol）:降胆宁，降脂树脂号83胆酸螯合剂/树脂类（Resins）强碱性阴离子交换树脂在肠内与胆汁酸形成螯合物而经粪便排出，阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收；促进胆固醇的降解，有效地降低血液中的胆固醇触发肝代偿性增加LDL受体的合成，使肝对LDL的摄取增加，最终使血胆固醇和LDL水平降低84胆酸螯合剂降脂特点降低TC及LDL-C不能降低、甚至升高TG主要用于高胆固醇血症85胆酸螯合剂的缺点有明显的胃肠道反应，服药量大且气味难闻。影响同时服

27、用的其他药物、脂溶性维生素(A、D、K)及钙盐的吸收，减少了肝肠循环伴有高TG血症的患者服用后会使血中TG更高86受胆酸螯合剂影响的药物噻嗪类利尿药、普萘洛尔、地高辛和其它生物碱类药物、洛哌丁胺、保泰松、巴比妥酸盐类、雌激素、孕激素、甲状腺激素、华法林及某些抗生素为避免药物相互作用的发生，可在本品服用前1小时或服用后46小时再服用其它药物。87胆固醇吸收抑制剂依折麦布选择性胆固醇吸收抑制剂附着于小肠绒毛刷状缘，局部作用于小肠上皮细胞选择性抑制胆固醇的吸收，降低小肠中的胆固醇向肝脏中的转运，增加血液中胆固醇的清除88依折麦布的作用特点用于高胆固醇血症不增加胆汁分泌(如胆酸螯合剂)不抑制胆固醇在肝

28、脏中的合成(如他汀类)和他汀类合用，能增加他汀类的作用，使LDL-C进一步降低10%-20%89依折麦布(Ezetimibe)益适纯口服迅速吸收，食物不影响其口服生物利用度代谢：有明显肠肝循环90依折麦布的安全性不良反应少：肌肉骨骼系统神经系统肝功能胃肠道有临床意义的药物相互作用较少与环孢素合用升高其血药浓度91不饱和脂肪酸类代表药物：-6型（亚油酸、月见草油等）-3型（多烯康、脉乐康、鱼油烯康等）天然海洋鱼油制剂促进脂肪酸氧化，降低血液黏度，改善某些狭窄血管组织内氧的供给，降低冠心病发病率抑制血小板聚集，延缓血栓形成降TG,TC,LDL,VLDL,升高HDL92其他粘多糖及多糖类：藻酸双酯钠

29、（多糖硫酸酯，PSS）由促使血管内皮释放脂蛋白酯酶（LPL），改善脂质代谢雌激素替代治疗（ERT）：对于伴有胆固醇（特别是LDL-C）升高的绝经后妇女，如其他治疗方案无效，在充分顾及禁忌证后，可考虑雌激素或雌激素加孕激素替代治疗93调脂药物的调脂效果比较DrugLDL（%）HDL（%）TG（%）树脂类10-303-50-50依折麦布18-201-55-11他汀类*20-632-157-30烟酸类5-2515-3520-50贝特类0-20; 10-206-3520-503脂肪酸0-450-920-5094调制药物的合理应用简易分型首选药物其他可选药物可考虑的药物高胆固醇血症他汀类胆酸螯合剂贝特类

30、或烟酸高甘油三酯血症贝特类烟酸海鱼油制剂混合型高脂血症TC和LDL-C升高为主他汀类烟酸贝特类TG升高为主贝特类烟酸阿伐他汀TC、LDL-C和TG均显著升高胆酸螯合剂贝特类或烟酸他汀类贝特类或烟酸低HDL血症贝特类、阿昔莫司 他汀类 海鱼油制剂95联合用药对于难治的、脂质代谢异常严重的患者，需要联合使用几种不同机制的降脂药物多由他汀类药物与另一种调脂药组成：他汀类+依折麦布他汀类+贝特类他汀类+烟酸类他汀类+-3脂肪酸他汀类+胆酸螯合剂96他汀类+依折麦布降脂疗效大大提高，但无大剂量他汀类药物发生不良反应的风险患者耐受性好联合治疗不增加肝脏毒性、肌病和横纹肌溶解97他汀类+贝特类适用于混合型血

31、脂异常患者合用时不良反应可能性增多，应高度重视其安全性老年、女性、肝肾疾病、甲状腺功能减退的患者慎用尽量避免与大环内酯类抗生素、抗真菌药物、环孢素、HIV蛋白酶抑制剂、地尔硫卓、胺碘酮等药物合用与他汀类药物合用时，吉非贝齐比其他贝特类药物发生肌病的危险性相对较多98他汀类+贝特类开始合用时宜用小剂量，晨服贝特类药物，晚服他汀类药物密切监测有无肌痛、肌无力等症状和肝脏酶学及肌酶变化，如无不良反应，可逐步增加剂量99他汀类+烟酸类可显著升高H DL-C, 而不发生严重的不良反应。需要监测肝脏酶学和肌酸激酶（CK)、血糖及肌病症状100他汀类+-3脂肪酸可用于混合型血脂异常服用大剂量3多不饱和脂肪酸，可能有增加出血的危险在糖尿病和肥胖患者中增加了热卡摄入101他汀类+胆酸螯合剂协同降低LDL-C不增加各自的不良反应减少用药剂量，减少不良反应的风险由于胆酸螯合剂服用的不便，仅用于其他治疗无效或者不能耐受的患者102调脂治疗患者的药学监护？103药学监