替诺福韦(TDF)简介和作用研究

1、替诺福韦(TDF)简介和作用研究 内容TDF简介TDF临床疗效TDF治疗CHB III期临床研究5年数据(102和103研究)TDF在单药、多药应答不佳或耐药患者中的疗效TDF在肝硬化患者及妊娠期女性中的应用 内容TDF简介TDF临床疗效TDF治疗CHB III期临床研究5年数据(102和103研究)TDF在单药、多药应答不佳或耐药患者中的疗效TDF在肝硬化患者及妊娠期女性中的应用 韦瑞德（Viread） 替诺福韦酯 (TDF)2001年10月：FDA批准TDF治疗HIV-12008年：FDA批准TDF治疗成人慢性乙型肝炎（CHB）目前，包括中国在内的100多个国家已批准TDF用于艾滋病的治疗

2、美国等30多个国家和地区已获得了TDF治疗CHB的适应症TDF是替诺福韦的酯类前体药物，口服后快速水解为替诺福韦替诺福韦是脱氧腺苷-磷酸（dAMP）的无环核苷膦酸酯（核苷酸）类似物抑制HIV-1逆转录酶和HBV DNA聚合酶5替诺福韦：细胞内的代谢抑制HIV或HBV逆转录酶与dATP竞争结合至病毒DNA终止病毒DNA链阻止病毒复制dAMP类似物dATP类似物替诺福韦 替诺福韦一磷酸 替诺福韦二磷酸替诺福韦已经在中国上市HIV替诺福韦（商品名：韦瑞德）已经于2011年10月14日在中国上市 HIV自费市场，届时病人可以通过部分传染病医院或药店购买希望替诺福韦早日在中国取得慢乙肝治疗的适应症，使广

3、大慢乙肝病人尽早获益内容TDF简介TDF临床疗效TDF治疗CHB III期临床研究5年数据(102和103研究)TDF在单药、多药应答不佳或耐药患者中的疗效TDF在肝硬化患者及妊娠期女性中的应用 TDF治疗CHB III期注册临床研究:比较TDF与阿德福韦酯（ADV）用于CHB患者的随机、双盲、多中心、优效性III期临床研究研究102HBeAg阴性CHB患者(n=357)研究103HBeAg阳性CHB患者(n=266)在北美洲（31个中心）、欧洲（60个中心）和亚太地区（15个中心）共15个国家和地区的100多个临床中心进行Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M,

4、et al. N Engl J Med 2008;359:24422455.研究设计102研究HBeAg(-)和103研究HBeAg(+)2:1随机分配TDF 300 mg ADV 10 mg 开放标签 双盲TDF 300 mg第8年完成第5年研究的患者比例(%)：81% HBeAg - 70% HBeAg + TDF优于ADV （HBV DNA 400 copies/ml） HBeAg - ：93% vs. 63% HBeAg +：76% vs. 13%第72周HBV DNA 400 copies/ml的患者可选择加用恩曲他滨（FTC）。51例患者符合加用FTC的条件，34例患者加用FTC。

5、肝脏活检肝脏活检肝脏活检第5年（P）48周384周Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, et a1Three-Year Efficacy and Safety of Tenofovir Disoproxil Fumarate Treatment for Chronic Hepatitis B. Gastroenterology 2011; 140(1): 132-143Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, et al. Gastroenterology 2011; 140(1): 132-143Marcellin, P, et a

6、l. AASLD 2011; Poster #1375.10102研究HBeAg(-)和103研究HBeAg(+)研究内组间基线特征相似TDF持续抑制HBeAg(-)患者HBV DNA复制5年病毒学应答结果替诺福韦治疗长期分析（资料缺失及加用FTC者= 失败）TDF-TDF 83%ADV-TDF 84%研究时间（周）实际治疗分析（资料缺失=排除）；TDF-TDF 99% ADV-TDF 99%研究102Marcellin, P, et al. 2011 AASLD, Poster #1375.Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Oral #238.HBV DNA

7、400 copies/ml的患者比例(%)TDF持续抑制HBeAg(+)患者HBV DNA复制5年病毒学应答结果研究103HBV DNA 400 copies/ml的患者比例(%)替诺福韦治疗长期分析（资料缺失及加用FTC者=失败）TDF-TDF 64%ADV-TDF 67%研究时间（周）实际治疗分析（资料缺失=排除）；TDF-TDF 96% ADV-TDF 100%Marcellin, P, et al. 2011 AASLD, Poster #1375. Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Oral #238.13TDF治疗HBeAg(+)患者HBeAg转阴率

8、逐年增加实际处理分析（TDF-TDF；研究103）HBeAg消失 HBeAg血清转换Heathcote EJ et al., AASLD 2010; Poster #477.Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Poster #1375.年 1 2 3 4 5例数 250 220 210 201 186 年 1 2 3 4 5例数 250 220 210 201 186 TDF治疗HBeAg(+)患者累积HBsAg消失率达11% 10.8%8.5% TDF-TDF ADV-TDF 进入TDF开放标签试验研究103 HBeAg（+）患者HBsAg消失：14例基因型A；

9、7例基因型D；1例基因型B；1例基因型F5年累积抗HBs血清转换率：TDF-TDF组：8% Heathcote EJ et al., AASLD 2010; Poster #477.Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Poster #1375.5年累积HBsAg消失率：TDF-TDF组：11% ADV-TDF组：8.5%TDF对亚洲患者亦有良好疗效(4年结果） 99 %97 %79 %77% Asians Non-Asians Gane E et al., AASLD 2010; Poster #481.Study 102 & 103ITT 分析Weeks on

10、Study HBV DNA 400 copies/ml的患者比例（%）双盲开放标签 Asians Non-Asians 实际处理分析双盲16TDF对亚洲患者亦有良好疗效(5年结果）102、103研究 TDF治疗5年，亚洲患者中的疗效与非亚洲患者相当患者比例（%）Gane EJ, et al. AASLD 2011. Abstract1402.ITT 分析 TDF对高基线病毒载量患者亦有良好疗效(4年结果） 98%95%Study 102 & 103 (TDF-TDF only)双盲开放标签Gordon S et al., AASLD 2010; Oral# 137.基线HBV DNA 9 lo

11、g10 copies/ml基线HBV DNA 9 log10 copies/ml实际处理分析 HBV DNA 400 copies/ml的患者比例（%）TDF持续治疗5年，未出现耐药426389（91%）364（85%）348（82%）00000501001502002503003504004501234年受试患者数患者总数出现耐药患者* 包括分别在第3年和第4年使用FTC+TDF的7例和5例患者。Gordon S et al., AASLD 2010; Oral# 137.Marcellin P et al.AASLD 2010; Poster #476.Marcellin, P, et a

12、l. AASLD 2011; Abstract #1375.50323（76%）19开放标签期肾脏终点证实的血清肌酐超过基线0.5mg/dl证实的PO42mg/dl证实的肌酐清除率50ml/min(C-G)da.括号内的缩写指最初随机化后进入的治疗组，结果是患者数（%）例为1级，2例为正常上限c.所有均为2级，一过性且未经中断或剂量调整后改善d.C-G=Cockcroft-Gault;，经剂量减小后改善所有TDF治疗者（开放标签期）4(1)%02(0.5)%TDF-TDF (n=389)ADV-TDF (n=196)3(1.5)%1(0.5)%3(1.5)%7(1.2)%c1(0.2)%e5(

13、0.9)%bMarcellin, P, et al. AASLD 2011; Poster #1375.20第4年至第5年髋骨和腰椎平均骨密度无显著改变4年和第5年间未观察到T评分（下图）或Z评分（未显示）持续改变的趋势 T评分骨质疏松骨量减少骨量减少正常骨量减少骨质疏松正常骨量减少T评分范围：正常-1，骨量减少，骨质疏松；(n=266)(n=276)Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Poster #1375.患者比例(3/266)(2/266)(7/276)(8/276)(1/276)(2/276)TDF是一种抗HBV活性好、耐药屏障高的核苷(酸)类药物 TD

14、F强效持久抑制病毒98%TDF经治患者HBV DNA低于可检测限（400 copies/mL）TDF保持病毒学和生化学持续应答持久病毒学应答维持5年绝大部分患者ALT维持复常TDF治疗5年有11%的患者证实HBsAg消失（8%血清转换）5年期间未检测到TDF耐药102和103研究：HBeAg（-）和HBeAg（+）患者结论：5年的结果Marcellin P et al.AASLD 2011; Poster #1375.安全性和耐受性仍然持续进入开放标签期的患者中，有84%在第5年继续研究1.5%的患者因不良事件中止TDF治疗肾脏事件罕见（24周但 1000 copies/ml）。目前或曾经使用

15、LAM治疗。双盲或开放标签Berg T, Marcellin P, Meoller B, et al. AASLD 2010; Abstract 136. （n=16）（n=9）13例LAM耐药10例ADV耐药TDF治疗ADV应答不佳者/耐药疗效显著Berg T, Marcellin P, Meoller B, et al. AASLD 2010; Abstract 136. 所有患者02040608010088%85%100%（13/13）基线LAM-r的患者 TDF 组治疗156周时HBV DNA400 copies/ml的患者比例（%）020406080100治疗156周时HBV DNA

16、400 copies/ml的患者比例（%）基线ADV-r的患者 90%（9/10）FTC/TDF组TDF治疗后未见肾脏实验室检查异常 Berg T, Marcellin P, Meoller B, et al. AASLD 2010; Abstract 136. TDF（53例）TDF + FTC（52例）证实血磷 水平 2mg/dl00证实肌酐水平升高 0.5 mg/dl00证实肌酐清除率降低至103copies/ml的患者 TDF组（n=13）TDF/LAM组（n=72） 95.8%患者基线时耐药56.3% LAM-R46.5% ADV-R9.9% A181T9.9% ETV-R Levr

17、ero M, Cimino L, Lampertico P, et al. AASLD 2010; Abstract 138. 研究终点为治疗24周时的HBV抑制情况，早期和长期HBV抑制，HBsAg和HBeAg血清学转换，病毒耐药以及安全性监控TDF治疗ADV或ADV+LAM应答不佳者疗效显著020406080 100 0%4 31% 51%2412 62%基线83857874(患者数) 82%7148 88%6396患者比例（%）病毒学应答 (HBV DNA 105copies/ml HBeAg(-)：HBV-DNA 104copies/mlTDF组（n=38）TDF/LAM组（n=22）

18、 77%男性；67%HBeAg(+)59例患者基线时耐药研究主要终点为治疗96周的HBV DNA水平较基线的变化；次要终点包括治疗96周的HBV DNA阴转率、病毒学突破率、耐药率、HBeAg血清学转换率及肾功能等安全性指标LAM R rtM204I/V33.9%(20/59)ADV-R rtA181T/V23.7%(14/59) rtN236T2.9%(7/59) rt181T/V+rtN236T (已包含在以上两组中)Patterson SJ. Gut 2011;60:247e254.多中心、开放标签、前瞻性研究33TDF治疗LAM耐药且对ADV应答不佳者疗效明显总人群HBV DNA水平(

19、log10 IU/ml)HBV DNA15 IU/ml的患者比例周Patterson SJ. Gut 2011;60:247e254.12、24、48、96周HBV DNA水平较基线平均下降分别为、和log10IU/ml治疗96周64%的患者达到HBV DNA15 IU/ml34TDF治疗15个月平均HBV DNA降至检测下限检测下限病毒载量（log IU/ml)Lim LY, et al. Tenofovir disoproxil fumarate rescue therapy following multi-drug resistant chronic hepatitis B.IDD.检测

20、下限：（HBV DNA 20 IU/ml）354年结果：TDF疗效不受耐药类型的影响单环磷酸耐药（ADV）、 L-核苷耐药（LAM、LdT）、 181共享通路突变（ LAM/LdT/ADV）及无耐药患者的病毒学应答情况无显著差异，说明TDF疗效不受耐药情况的影响HBV DNA转阴： HBV DNA = 20 IU/ml不能获得HBV DNA阴转的风险HBV DNA转阴率（%）左旋核苷类(LAM/LdT)无环磷酸酯(ADV)181共享通路(LAM/LdT/ADV /TDF)无耐药无环磷酸酯左旋核苷类181共享通路野生株Lim LY, et al. Tenofovir disoproxil fum

21、arate rescue therapy following multi-drug resistant chronic hepatitis B.IDD.内容TDF单药与FTC/TDF联合治疗ADV应答不佳患者的疗效比较(106研究/Optib研究等)TDF用于ADV耐药的CHB患者的疗效TDF用于ETV应答不佳CHB患者的疗效TDF用于NUC经治或初治患者中的疗效比较37TDF用于核苷/核苷酸类药物治疗失败患者的疗效131例核苷(酸)类药物经治患者*93% 曾接受LAM治疗85% 曾接受ADV治疗19% ADV耐药，62% LAM耐药HBV DNA水平10 copies/ml平均年龄，42岁H

22、BeAg(+)，65%TDF 300mg/d单药治疗至少12个月van Bommel F. Hepatology. 2010;51(1):73-80.多中心回顾性分析*其中3例患者对ETV无应答38TDF有效抑制NAs治疗失败（LAM和/或ADV耐药）患者的病毒复制治疗期间，79%的患者获得完全病毒学应答 (HBV DNA400copies/ml)TDF中位治疗11个月的HBsAg消失率为3%未观察到病毒学突破发生van Bommel F. Hepatology. 2010;51(1):73-80.39LAM耐药对TDF治疗应答无影响TDF治疗12个月时，ADV耐药和非ADV耐药患者中，分别有

23、 33%和90%达到完全病毒学应答 (HBV DNA 107 -基线HBV DNA107 ADV经治，无耐药TDF治疗时间（月）完全病毒学应答率（%）基线HBV DNA107copies/ml的ADV耐药患者（P）基线ADV耐药类型并不影响TDF应答van Bommel F. Hepatology. 2010;51(1):73-80.41基线ADV耐药类型并不影响TDF应答van Bommel F. Hepatology. 2010;51(1):73-80.TDF治疗时间（月n=11基线平均HBV DNA水平：10 copies/ml基线平均HBV DNA水平：10 copies/mlTDF治

24、疗时间（月n=1042TDF用于ADV耐药患者ADV耐药患者换用TDF治疗时的耐药特点10例ADV耐药*患者换TDF 300mg/d单药治疗8例存在rtN236T位点突变6例存在rtA181T/V位点突变多数患者同时存在LAM耐药*ADV耐药定义为病毒学突破（HBV DNA自最低点升高1log copies/ml），且经直接测序检测到ADV相关耐药基因突破。ADV中位治疗时间，22（11-45）个月8例存在rtN236T位点突变。Bommel FV, et al. Antiviral Therapy, 2012, 17: 1049-1058.43TDF可有效抑制ADV耐药患者的病毒复制ADV耐

25、药患者换用TDF后HBV DNA持续下降，6个月和12个月，HBV DNA水平从基线的10 copies/ml分别为降至4.4 和10 copies/ml治疗期间ADV耐药株持续可检测到，但未出现新的耐药株研究结论：TDF治疗期间会进一步筛选ADV耐药株，但仅导致对TDF药物敏感性的的轻微下降，对TDF的疗效不会造成明显影响Bommel FV, et al. Antiviral Therapy, 2012, 17: 1049-1058.内容TDF单药与FTC/TDF联合治疗ADV应答不佳患者的疗效比较(106研究/Optib研究等)TDF用于ADV耐药的CHB患者的疗效TDF用于ETV应答不佳

26、CHB患者的疗效TDF用于NUC经治或初治患者中的疗效比较45TDF用于ETV应答不佳的CHB患者每天TDFETV治疗 换用TDF前6个月换用TDF12周24周36周48周60周72周换用TDF前24周HBV DNA下降小于1log10 copies/ml （n=14*）中国患者，64.3%男性85.7%HBeAg（+）71%为C型；29%为B型*ETV治疗前，12例为初治患者，1例LAM经治患者，1例干扰素经治患者换用TDF时：平均HBV DNA：3.69 (3.00-4.90)log10 copies/ml无耐药Pan CQ, et al. Journal of Viral Hepatit

27、is, 2012, 19：213-219.46TDF用于ETV应答不佳患者疗效显著中位治疗30周，HBV DNA转阴率为100% ， ALT复常率为100%治疗75周/84周，HBeAg转换率为16.7%检测下限HBeAg阳性患者，不伴HBeAg血清学转换HBeAg阳性患者，伴血清学转换HBeAg阴性患者Pan CQ, et al. Journal of Viral Hepatitis, 2012, 19：213-219.47TDF用于ETV耐药的CHB患者1例43岁男性HBeAg阳性慢乙肝患者 LAMLAMETVTDF 0100200300400500600700IFN-治疗时间（周）IFN

28、-治疗30周复发换用LAM治疗，HBV DNA转阴，停药后再次复发LAM继续治疗230周，病毒载量高于108copies/ml ，发生病毒学突破，LAM耐药联合治疗96周后，停用LAM，ETV单药继续治疗144周，HBV DNA 病毒载量低于103copies/ml 持续达70多周，HBeAg再次阳性，病毒载量增长到6copies/ml，ETV耐药换用TDF治疗加用ETV治疗48周， HBV DNA病毒载量下降到104copies/ml，ALT水平接近ULNLeemans WF, Niesters HG, van der Eijk AA, et al. European journal of

29、gastroenterology & hepatology. 2008;20:773-777.48TDF用于ETV耐药疗效显著TDF治疗25天， HBV DNA病毒载量下降，并低于103copies/ ml，随后HBV DNA病毒载量出现轻微的升高，但治疗63天， HBV DNA病毒载量再次低于103copies/ ml直至治疗106周维持病毒学应答TDF治疗第6周，患者出现HBeAg血清学转换HBV DNA copies/mlALT (u/l)Leemans WF, Niesters HG, van der Eijk AA, et al. European journal of gastro

30、enterology & hepatology. 2008;20:773-777.内容TDF单药与FTC/TDF联合治疗ADV应答不佳患者的疗效比较(106研究/Optib研究等)TDF用于ADV耐药的CHB患者的疗效TDF用于ETV应答不佳CHB患者的疗效TDF用于NUC经治或初治患者中的疗效比较50TDF用于NUC经治或初治患者中的疗效比较多中心前瞻性队列研究：441例CHB患者患者平均年龄45岁，74%HBeAg(+)298例经肝活检，32%有桥接纤维化或肝硬化58%42%初治NUC经治（n=257）ADV+LAM 联合经治(n=141)ADV经治(n=44)ETV经治(n=39)LAM

31、经治(n=33)Patrick Marcellin, EASL 2012 Abstract 530.51TDF用于NUC经治患者中的疗效与初治患者的疗效相当TDF治疗NUC经治 (ADV+LAM, ADV, ETV, LAM)患者的疗效与初治患者中的疗效相当 HBV-DNA 69IU/ml （%）Patrick Marcellin, EASL 2012 Abstract 530.TDF治疗时间小 结TDF是一种抗HBV活性好、耐药屏障高的核苷(酸)类药物 TDF单药或与其他核苷(酸)类药物联合用药对明确的LAM、ADV及ETV等单药、多药耐药者有效目前对初治、经治病人的研究均未检测出TDF耐药

32、。内容TDF简介TDF临床疗效TDF治疗CHB III期临床研究5年数据(102和103研究)TDF在单药、多药应答不佳或耐药患者中的疗效TDF在肝硬化患者及妊娠期女性中的应用 TDF在肝硬化患者及妊娠期女性中的应用TDF在代偿期肝硬化患者中的应用TDF在失代偿肝硬化患者中的应用TDF在妊娠期女性中的应用内容TDF在代偿期肝硬化患者中的应用TDF在失代偿肝硬化患者中的应用TDF在妊娠期女性中的应用TDF治疗CHB III期注册临床研究:比较TDF与阿德福韦酯（ADV）用于CHB患者的随机、双盲、多中心、优效性III期临床研究研究102HBeAg阴性CHB患者(n=357)研究103HBeAg阳

33、性CHB患者(n=266)在北美洲（31个中心）、欧洲（60个中心）和亚太地区（15个中心）共15个国家和地区的100多个临床中心进行Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, et al. N Engl J Med 2008;359:24422455.研究设计102研究HBeAg(-)和103研究HBeAg(+)2:1随机分配TDF 300 mg ADV 10 mg 开放标签 双盲TDF 300 mg第8年完成第5年研究的患者比例(%)：81% HBeAg - 70% HBeAg + TDF优于ADV （HBV DNA 400 copies/ml） HBeAg -

34、：93% vs. 63% HBeAg +：76% vs. 13%第1年第72周HBV DNA 400 copies/ml的患者可选择加用恩曲他滨（FTC）。51例患者符合加用FTC的条件，34例患者加用FTC。肝脏活检肝脏活检肝脏活检第5年（P）48周384周Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, et a1Three-Year Efficacy and Safety of Tenofovir Disoproxil Fumarate Treatment for Chronic Hepatitis B. Gastroenterology 2011; 140(1):

35、132-143Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, et al. Gastroenterology 2011; 140(1): 132-143Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Poster #1375.58基线特征：肝硬化 vs. 非肝硬化参数肝硬化患者(n=152)非肝硬化患者(n=482)P-值中位年龄(岁)47390.001男性患者比例，%81%72%0.022平均BMI (kg/m2)26.525.10.001平均血小板 (x103)1782190.001平均白蛋白 (g/dL)4.04.20.05Buti M, et a

36、l. EASL April 22-26, 2009; Oral Presentation #21Buti M. et al. EASL 2012 Abstract 50159TDF治疗肝硬化和非肝硬化患者的疗效相似2年疗效15年疗效21.Buti M, et al. EASL April 22-26, 2009; Oral Presentation #212.Buti M. et al. EASL 2012 Abstract 501PPPP=NSP=NSP=NSP=066患者比例（%）60基线、第1和第5年Ishak纤维化评分分布情况患者百分比基线第1年第5年Ishak纤维化评分344/348

37、患者具有所有三个时间点的肝活检数据Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Poster #1375.61基线时肝硬化患者在第5年时Ishak纤维化评分改变情况96例肝硬化患者（Ishak纤维化评分5）具有基线和第5年时成对的活检资料74%（N=71）患者在第5年时肝硬化逆转（Ishak纤维化评分5），73%（n=70）在第5年时下降2分；25%( n=24）无改变94例未加用FTC者，73%肝硬化逆转；26%无改变纤维化评分自基线的改变Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Poster #1375.62亚洲人群的亚组：基线和第5年时Isha

38、k纤维化评分改变情况患者百分比纤维化评分 88例亚洲患者在两个时间点均有肝活检资料，包括22例肝硬化患者（Ishak纤维化评分5） 86%（19/22）亚洲肝硬化患者（基线）至治疗的第5年时肝硬化逆转；基线时肝硬化患者无一例加用FTC基线第5年Gane, EJ, et al. AASLD 2011; Poster #1429.63TDF治疗肝硬化患者和非肝硬化患者的不良反应发生率相似肝硬化患者(n=152)非肝硬化患者(n=482)P-值发生血清肌酐(SCr)升高0.5mg/dl0%0%-肌酐清除率 (CrCL)50ml/min0%0%-血磷2mg/dl4%1%-1.Buti M, et al

39、. EASL April 22-26, 2009; Oral Presentation #212.Buti M. et al. EASL 2012 Abstract 501TDF治疗2年（96周）肝硬化和非肝硬化组的不良反应发生率1TDF治疗5年肝硬化和非肝硬化组均无患者发生肝性脑病或静脉曲张性出血，两组HCC 发生率分别为1.5% 和3.3%，P=NS2TDF是一种抗HBV活性好、耐药屏障高的核苷(酸)类药物 持久病毒抑制与组织学改善和肝纤维化逆转相关最大规模的、具有连续肝活检慢乙肝患者数据的前瞻性研究96%具有成对活检数据的患者出现组织学改善或无纤维化加重98%TDF经治患者HBV DNA

40、低于可检测限（ULN, %6060770.330中位CTP评分 (Q1, Q3)7 (6, 8)7 (6, 9)7 (6, 8)0.377中位MELD评分 (Q1, Q3)11 (9, 14)13 (10, 17)10.5 (9, 13)0.133NAs经治，% LAM经治6个月 ADV经治42.220.037.822.236.422.70.9061.000LAM耐药(n) 8103Liaw YF, Sheen IS, Lee CM, et al. Hepatology 2011;53:62-72. 缩写: ALT, 丙氨酸氨基转移酶; CTP, ChildTurcottePugh; ETV,

41、 恩替卡韦; FTC/TDF, 恩曲他滨/TDF; LAM, 拉米夫定; MELD, 终末期肝病模型; TDF, 富马酸替诺福韦酯; ULN, 正常值上限；Q1：第一四分位数；Q3：第三四分位数TDF用于失代偿肝硬化患者疗效确切Liaw YF, Sheen IS, Lee CM, et al. Hepatology 2011;53:62-72. HBV DNA400copies/ml 患者比例（%）02040608010070.5%87.8%72.7%57%76%55%21%27%0%ALT复常率 HBeAg消失率TDF 组 N=45FTC/TDF组 N=45ETV组 N=22三组Child-

42、Pugh评分均明显改善48周时 69TDF有效改善Child-Pugh评分患者比例（%）Liaw YF, Sheen IS, Lee CM, et al. Hepatology 2011;53:62-72. TDF用于失代偿肝硬化患者安全性良好终点/不良事件TDF(n=45)FTC/TDF(n=45)TDF或TDF/FTC(n=90)ETV（n=22）P值TDF或FTC/TDF vs. ETV不耐受6.7%4.4%5.6%9.1%0.622血清肌酐水平自基线升高0.5mg/ml或血磷1.5 ULNPan CQ, et al. Dig Dis Sci. 2012 Sep;57(9):2423-9

43、. 74TDF降低母体病毒载量的疗效和安全性HBV DNA水平显著下降平均HBV DNA水平（log10 copies/ml）P55%患者分娩时HBV DNA 106copies/mlTDF治疗期间肌酐水平无明显变化分娩*的中位孕龄：39周(范围37-41周)分娩期间无患者发生产科并发症*7例为剖宫产，4例自然分娩Pan CQ, et al. Dig Dis Sci. 2012 Sep;57(9):2423-9. 75TDF降低母体病毒载量的疗效和安全性55%患者分娩时HBV DNA 106copies/mlTDF治疗期间肌酐水平无明显变化Pan CQ, et al. Dig Dis Sci.

44、 2012 Sep;57(9):2423-9. 分娩*的中位孕龄：39周(范围37-41周)分娩期间无患者发生产科并发症GA：分娩时孕龄；VA：顺产；CS：破宫产；MSAF：羊水胎粪污染；Rx：治疗76TDF的母婴阻断疗效及对胎儿的安全性所有患者出生后28-36周保持HBsAg阴性所有婴儿Apgar评分良好（9-10），无出生缺陷和先天畸形发生11例由HBV携带母亲分娩的婴儿的特征F：女性；M：男性；BW：出生体重；a出生12h内肌肉注射200IU乙肝免疫球蛋白，并在0（出生后24h内）、1和6个月注射3剂乙肝疫苗Pan CQ, et al. Dig Dis Sci. 2012 Sep;57(

45、9):2423-9. 小结TDF治疗肝硬化患者亦安全、有效TDF为妊娠期用药风险分级B级药物 总结TDF是一种抗HBV活性好、耐药屏障高的核苷(酸)类药物 TDF对于各种CHB患者均有良好的疗效TDF治疗HBeAg阳性和阴性患者抑制病毒的能力均优于ADVTDF单药或与其他核苷(酸)类药物联合用药对明确的LAM、ADV及ETV等单药、多药应答不佳及耐药者均有效TDF治疗肝硬化患者亦安全、有效TDF为妊娠期用药风险分级B级药物 TDF在中国的HIV自费市场已经上市，HBV III期注册临床进展顺利，它将给中国的患者带来新的治疗选择EndThank You80慢乙肝交叉耐药环境中抗病毒药物耐药类型和

46、途径缩写: I 中度敏感; R 抵抗; S,敏感.以细胞培养和临床应答为基础。 改于 Zoulin & Locamini. 2009. Gastroenterol; 127:1593 AND Zoulim & Locamini. 2012 J Hepatol(in press)路径RT区氨基酸替代拉米夫定替比夫定恩替卡韦阿德福韦替诺福韦野生株SSSSS左旋核酸(拉米夫定/替比夫定）M204I/VRRISS无环磷酸酯(阿德福韦)N236TSSSRI共享(拉米夫定，替比夫定，阿德福韦）A181T/VI/RRSRI双重 （阿德福韦，替诺福韦）A181T/V+236TRRSRR环戊烷(恩替卡韦）L18

47、0M+M204V/I I168 T184S202 M250 RRRSS81Combined Clinical Summary Year 6(102; HBeAg- and 103; HBeAg+)VirologicIntention to treat analysis (LTE-TDF): 102 - HBV DNA 400 copies/mL : 81 % (281/345)103 - HBV DNA 400 copies/mL : 62 % (157/251) On-treatment analysis:102 - HBV DNA 400 copies/mL : 99.6% (283/284)103 - HBV DNA 400 copies/mL : 99 % (167/169)Safety Overview80% of patients entering open label phase remained on the