肺动脉高压研究进展(20090814)

1、1z名词概念z分类z流行病学z发病机制z诊断策略z治疗23z肺循环高压（Pulmonary pulmonary hypertension，肺高压）是由多种心、肺或肺血管本身疾病所引起，表现为肺循环的压力和阻力增加，包括肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH），肺静脉高压和混合性肺动脉高压，可引起一系列临床表现，最终导致右心功能衰竭45症状症状(NYHA）超声心动图超声心动图（sPAP）心导管术（心导管术（mPAP）轻度I3555mmHg2140mmHg中度II55mmHg40mmHg重度III右心功能下降SvO260极重度IV右心功能下降SvO250

2、%6目前我国在肺高压诊断中主要存在问题目前我国在肺高压诊断中主要存在问题z 诊断术语混乱，概念不清晰z 缺乏规范的诊断流程及标准z 不重视右心导管检查和急性药物试验z 基本没有开展6分钟步行距离（6MWD）试验7z静息状态下肺动脉平均压大于25mmHg，运动状态下大于30mmHgz动脉型肺动脉高压的诊断还需满足 肺小动脉楔压15mmHg 肺血管阻力3wood单位 心排血量正常或降低89 10 z肺动脉高压z肺静脉高压z与呼吸系统疾病或缺氧相关的肺循环高压z慢性血栓和/（或）栓塞性肺循环高血压z混合性肺循环高血压 其中各大类总共又分为21个亚类111、肺动脉高压： 2、左心疾病性肺动脉高压 特发

3、性肺动脉高压 3、肺疾病和/或低氧血症性肺动脉高压 家族性肺动脉高压 4、慢性血栓形成和/或栓塞性疾病所引 相关性：结缔组织病 引起的肺动脉高压 HIV感染 5、影响肺血管结构的其他肺动脉高压 药物和毒素 （如结节病） 门脉高压 节食药 先心病 新生儿持续性肺动脉高压 明显的肺静脉和/或肺毛细血管受累12 13 1415 1617z 发病率 特发性肺动脉高压 1535人/百万人口 左向右分流性先天性心脏病13 结缔组织病（全身硬化症）16 慢性阻塞性肺疾病20 睡眠呼吸暂停综合征2027 肺血栓栓塞性疾病3.15.0 肝硬化25 HIV感染0.518z阜外心血管病医院19962005年统计资料

4、 10年间住院人数为106640例，其中肺动脉高压患者为7085例，占住院患者的6.63 20042005年肺动脉高压患者住院构成比 较以往明显增加（P0.0001）19z 阜外心血管病医院10年各类肺动脉高压构成比 先心病性肺动脉高压65.93 左心疾病性肺动脉高压22.61 血栓性肺动脉高压5.66 特发性肺动脉高压3.77 呼吸性肺动脉高压0.89 胶原血管病性肺动脉高压0.61 肺血管炎性肺动脉高压0.51 肝病门脉高压性肺动脉高压0.0320z 自然病程 美国NIH 194例特发性肺动脉高压患者：平均生存期仅2.8年，1年、3年和5年生存率分别为68、48和34 结缔组织疾病并发肺动

5、脉高压患者中位数寿命仅为1年，其中系统性硬化症所致的肺动脉高压2年生存率为40%55 WHO功能分级I和II级患者平均生存时间为58.6月，而III级为31.5月21z苏格兰调查死亡率 胶原血管疾病相关的肺动脉高压1年病死率为25，而5年病死率则升至70 慢性栓塞性肺动脉高压患者，肺动脉平均压30mmHg者3年病死率达902223 24z BMPR-II基因编码细胞表面II型骨形成蛋白受体（bone morphogenetic protein type II receptor -II ,BMPR-II）z BMPR-II配体先结合于II型受体，然后聚集到I型受体，通过调控基因转录，抑制血管生长

6、z BMPR-II杂合子突变是家族性肺动脉高压的基础， BMPR-II杂合子突变导致细胞增殖和血管重塑z 大约60%家族性肺动脉高压和26%散发病例有BMPR-II基因杂合子突变 25 26低氧激活基质金属蛋白酶平滑肌细胞增殖迁移，基质积聚肺血管重塑抑制钾通道表达和激活肺动脉平滑肌细胞内钾积聚，激活钙通道Ca离子进入细胞内导致血管收缩并使平滑肌细胞增殖27 282930 3132内皮损伤血管舒张因子表达下降（PGI2、NO、肝素样物质）血管收缩的因子过度表达（ET-1、TXA2、5-HT血管收缩、重塑和原位血栓形成 33 34 3536373839 4041 评估评估病因病因确诊确诊疑诊疑诊4

7、2呼吸困难6098乏力1973胸痛747接近昏厥541昏厥836下肢水肿337心悸53343P2亢进93三尖瓣返流40右心第4心音38外周型水肿32右心第3心音23紫绀20肺动脉瓣关闭不全1344疑诊疑诊-心电图心电图z电轴右偏z右心室肥厚：V1导联出现大R波和小S波，R/S比值1。V5或V6导联出现大S波和小R波，R/S比值2.5mm） 45 464748 49血清标记物 50疑诊-肺功能检查 轻度限制性和阻塞性通气功能障碍51 5253 z 右心导管检查仍然是测定肺动脉压力的金标准z 肺毛细血管楔嵌压，以排除肺静脉高压z 测试肺血管反应性，用于肺动脉高压治疗前的急性血管扩张试验z 测定心腔

8、内血氧含量，有助于诊断先天性分流性心脏病 54z包括既往史、个人史、婚育史和家族史 特别是肺部病史、心脏病史、肝病史、结缔组织疾病史、睡眠呼吸障碍、静脉血栓病史、HIV感染、血吸虫疫区居住史等z家族有无任何类型的肺动脉高压患者等z服用特殊药物史，如减肥药物的应用55 56 z 血常规、血生化常规检查z 血清学检查某些自身抗体对于诊断结缔组织病相关性肺动脉高压意义较大z 在家族性肺动脉高压患者，应对病人和亲属进行遗传学检查（BMPR2基因突变）57病因病因-肺功能测定肺功能测定 z肺功能检查对于肺动脉高压的分类也有作用，了解患者有无各种通气障碍 58 z可诊断睡眠呼吸障碍相关肺动脉高压 59 z

9、如果肺通气灌注扫描表现为不同程度的肺段或肺叶灌注缺损，提示存在诊断慢性栓塞性肺动脉高压（CTEPH） 60病因病因-CT-CT和和MRMR检查检查 z 肺动脉内有无占位，血管壁有无增厚及充盈缺损性改变。主肺动脉及左右肺动脉有无淋巴结挤压等z CT和MR血管造影检查用于排除CTEPH z 了解有无肺间质病变及其程度，肺及胸腔有无占位61 z轻度：2635mmHgz中度：3645mmHgz重度：45 mmHg62评估评估-靶器官损害靶器官损害 z右心结构和功能改变z超声心动图z右心导管检查63 纽约心脏学会（NYHA）心功能分级标准z I级：体力活动不受限，日常活动不引起过度的呼吸困难、乏力、胸痛

10、或晕厥z II级：体力活动轻度受限，休息时无症状，日常活动即可引起呼吸困难、乏力、胸痛或晕厥z III级：体力活动明显受限，休息时无症状，轻于日常活动即可引起上述症状z IV级：不能从事任何体力活动，休息时亦有呼吸困难、乏力等症状以及右心衰竭体征，任何体力活动后加重64 z6分钟步行试验（6-min walk test，6-MWT）z心肺运动试验 65 zBNP与肺动脉高压患者功能状态和预后相关，BNP可作为肺动脉高压病人随访评价的参数6667 68 69 70 71 72 73 74z 吸入伊洛前列环素治疗严重肺动脉高压Olschewski H等 N Engl J Med 2002；347（

11、5）：322329 203例患者 NYHA III或IV级特发性肺动脉高压、胶原血管性疾病和无手术适应症的慢性血栓栓塞性肺动脉高压的患者 治疗方法及疗程：伊洛前列环素治疗组每日吸入依洛前列环素69次，每次2.5或5ug，疗程3个月75z 6分钟步行距离：治疗组步行距离平均增加36米z NYHA功能分级：较对照组降低I-II级z Malher呼吸困难指数：较对照组明显改善z 肺动脉压力：治疗组明显下降z 肺血管阻力：肺血管阻力明显下降z 临床恶化和死亡情况：与对照组相比无差异 7677 78z Bosentan治疗肺动脉高压疗效的双盲、安慰剂对照研究 Rubin N Engl J Med 200

12、2；346（12）：896903 213例患者 NYHA III或IV级特发性肺动脉高压或结缔组织相关性PAH患者，均有严重的肺动脉高压症状 所有患者随机分成安慰剂对照组以及Bosentan 125mg bid治疗组和Bosentan 250mg bid治疗组。至少治疗16周，最初4周的剂量为62.5 mg bid，随后增加至目标剂量。对照组则接受相同剂量的安慰剂 79 80 81 82 83 84z 急性血管反应性试验阳性且无右心功能衰竭肺动脉高压患者可选用钙离子拮抗剂，如地尔硫卓或氨氯地平z 地尔硫卓的起始剂量为30mg tid；如患者未出现严重副作用，如低血压、心动过缓等，则逐渐加量至1

13、20mg tid，3个月后若反应良好，可继续加量z 氨氯地平可由2.5mg qd逐渐加量至10mg qd 85z Olivier Sitbon 557例特发性肺动脉高压患者进行急性肺血管反应性试验z 70例反应阳性患者（仅占12.6）接受钙离子拮抗剂（地尔硫卓或尼群地平）治疗，其中仅38例患者长期获益（6.82）z 经（7.04.1）年观察，38例（6.9）反应良好患者有37例（6.6）存活，且NYHA功能在I或II级及血流动力学指标持续改善。而32（5.7）例钙离子拮抗剂治疗无效患者5年生存率为48 86 87z 西地那非治疗肺动脉高压随机双盲、安慰剂对照的临床研究（N Engl J Med 2005；353（20）：21 4857） 278例患者 有症状PAH患者（包括特发性PAH、结缔组织病导致的PAH及先天性体肺循环分流修复术后的PAH） 患者随机分入安慰剂组及西地那非组（分别给予20、40、80mg，每日3次口服），共计12周 88 89 90z肺动脉血栓内膜剥脱术 对于血栓累及中央性肺动脉分支（包括肺动脉主干、叶间肺动脉、段间肺动脉）的慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者，肺动脉血栓内膜剥脱术是一种可能治愈疾病的外科治疗方法，是改善血流动力学、肺功能和生存率的治疗手段91z美国加里福尼亚大学圣地亚哥