化疗所致血液学毒性及相关处理

1、关于化疗药物血液系统毒性及相关问题的探讨关于化疗药物血液系统毒性及相关问题的探讨眉山肿瘤医院眉山肿瘤医院 王鑫和王鑫和 化疗是恶性肿瘤的主要治疗方法之一，但也有其相关毒副作用，主要表现为血液系统方面的骨髓抑制骨髓抑制。 骨髓抑制不仅延缓化疗的进行而影响治疗效果，而且可能导致并发症而危及患者生命。一些恶性肿瘤患者或许不会很快死于疾病本身，却可能由于骨髓抑制致命。因此，及时发现及时发现骨髓抑制并给予相应处理给予相应处理是化疗的重要环节。 据美国的统计，因化疗副反应及并发症引起的死亡率为3%10%。骨髓抑制定义骨髓抑制定义 骨髓抑制：骨髓中的血细胞前体的活性下降。血细胞前体即为造血干细胞（HSC）。

2、 血液里的红细胞和白细胞都源于骨髓中的造血干细胞。血液里的血细胞寿命短，常常需要不断补充。为了达到及时补充的目的，作为血细胞前体的造血干细胞必须快速分裂。 放化疗以及许多其它抗肿瘤治疗方法，都是针对快速分裂的细胞，因而常常导致正常骨髓细胞受抑制。血细胞生成简化模式图血细胞生成简化模式图血液形成血液形成1 1淋巴细胞库淋巴细胞库多能干细胞库多能干细胞库原红细胞原红细胞原粒细胞原粒细胞原巨核细胞原巨核细胞血小板血小板（1 1000010109 9/L/L-3-3000010109 9/L/L）红细胞红细胞（4.30-5.804.30-5.8010101212/L/L3.80-5.103.80-5.

3、1010101212/L/L）网织红细胞网织红细胞白细胞白细胞（3.503.5010109 9/L/L- -9.9.505010109 9/L/L）从骨髓中释放从骨髓中释放血液形成血液形成2 2白细胞白细胞吞噬细胞吞噬细胞粒细胞粒细胞中性粒细胞中性粒细胞 （1.80-6.301.80-6.3010109 9/L/L） 嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞（0.02-0.520.02-0.5210109 9/L/L） 嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞（0.00-0.060.00-0.0610109 9/L/L） 单核细胞单核细胞（血液）（血液）巨噬细胞巨噬细胞（肝、脾、骨髓）（肝、脾、骨髓）淋巴细胞淋巴细胞T T细

4、胞细胞（胸腺，细胞免疫）（胸腺，细胞免疫）B B细胞细胞（骨髓，体液免疫）（骨髓，体液免疫）骨髓抑制临床表现规律骨髓抑制临床表现规律粒细胞平均生存时间最短，约为6-8小时，因此骨髓抑制常最先表现为白细胞下降血小板平均生存时间约为5-7天，其下降出现较晚较轻红细胞平均生存时间为120天，受化疗影响较小，下降通常不明显 骨髓抑制的诊断骨髓抑制的诊断 多数化疗药物所致的骨髓抑制，通常见于化疗后1-3周，约持续2-4周逐渐恢复，并以白细胞下降为主，可有伴血小板、血红蛋白等下降，少数药如健择、卡铂、丝裂霉素等则以血小板下降为主。所以在化疗前、中、后期可动态检测血常规了解相关血细胞数量来判断是否发生了骨髓

5、抑制。骨髓抑制的分级骨髓抑制的分级( (据据1979年WHOWHO化疗毒副作用分级标准化疗毒副作用分级标准) )血液学血液学 0 0度度 度度 度度 度度 度度 血红蛋白血红蛋白(g/L) (g/L) 110 110 9595109 109 808094 94 656579 79 65 65 白细胞白细胞( (10109 9/L) /L) 3.53.5 3 3.0.03.3.4 4 2.02.02.9 2.9 1.01.01.9 1.9 1.0 1.0 粒细胞粒细胞( (10109 9/L) /L) 2.0 2.0 1.51.51.9 1.9 1.01.01.4 1.4 0.50.50.9 0

6、.9 0.5 0.5 血小板血小板( (10109 9/L) /L) 100 100 757599 99 505074 74 252549 49 25 静脉静脉 肌注肌注 腹腔腹腔 口腔口腔 胸腔胸腔 化疗药物所致骨髓抑制特点化疗药物所致骨髓抑制特点 为剂量限制性 对粒细胞系影响最大，其次为血小板，而红细胞系由于半衰期长，因此所受影响有时不易察觉 随累积剂量的增加，骨髓抑制也逐渐加重，多数患者在化疗过程中骨髓毒性逐步加重，恢复时间逐渐延长，甚至无法恢复至正常联合化疗的药物组合原则联合化疗的药物组合原则所选择药物应是在单一用药时有肯定较高疗效者，通常有效率20以上选择作用于细胞周期中不同时相或影

7、响不同代谢环节的药物药物作用机理尽量不同，药物间不能有交叉耐药现象各药物的毒性不相重叠或不在同一时间出现给药顺序应符合细胞增殖动力学的原理，以达到杀灭更多肿瘤细胞常见化疗药物的骨髓抑制特点常见化疗药物的骨髓抑制特点-1-1-药物药物抑制强度抑制强度抑制最强点抑制最强点( (天天) )恢复恢复( (天天) )抑制类别抑制类别环磷酰胺环磷酰胺- - 8-15(8-15(白白) )，10-15(10-15(巨巨) )17-2817-28白、巨、红白、巨、红异环磷酰胺异环磷酰胺- - 8-108-1014-2114-21白、巨、红白、巨、红卡铂卡铂14-2814-2835-4235-42白、巨、红白、

8、巨、红顺铂顺铂-18-2318-2313-6213-62白、巨、红白、巨、红常见化疗药物的骨髓抑制特点常见化疗药物的骨髓抑制特点-2-2-药物药物抑制强度抑制强度抑制最强点抑制最强点( (天天) )恢复恢复( (天天) )抑制类别抑制类别吉西他滨吉西他滨-8-158-1514-1714-17巨巨氟尿嘧啶氟尿嘧啶-9-14(9-14(白白) )，7-17(7-17(巨巨) )3030白、巨、红白、巨、红希罗达希罗达-3-25(3-25(白白) )3737白、巨白、巨阿霉素阿霉素10-14(10-14(白、巨白、巨) )21(21(白、巨白、巨) )白、巨、红白、巨、红常见化疗药物的骨髓抑制特点常

9、见化疗药物的骨髓抑制特点-3-3-药物药物抑制强度抑制强度抑制最强点抑制最强点( (天天) )恢复恢复( (天天) )抑制类别抑制类别紫杉醇紫杉醇10-1410-142121白白47%47%、巨、巨5%5%多西他赛多西他赛7-87-81414白、巨、红白、巨、红长春瑞滨长春瑞滨7-107-1014-2814-28白、巨、红白、巨、红伊立替康伊立替康14-2114-2121-3621-36白、巨、红白、巨、红依托泊苷依托泊苷7-14(7-14(白白) )，9-16(9-16(巨巨) ) 21(21(白、巨白、巨) )白、巨、红白、巨、红抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物的分类按细胞周期分细胞周期特异性药

10、细胞周期非特异性药按来源和药理学分 烷化剂抗肿瘤抗生素抗代谢药植物碱类其它（铂类、激素）对生物大分子的作用靶点分 抗肿瘤化疗药物的分类抗肿瘤化疗药物的分类化疗药物的细胞动力学分类化疗药物的细胞动力学分类类型作用对象作用特点代表药物细胞周期非特异性药物主 要 杀 伤包 括 G0期在 内 的 所有细胞杀伤作用快而强，疗效与剂量有关，与用药时间关系小，宜大剂量冲击治疗烷化剂、抗肿瘤抗生素等细胞周期特异性药物对 增 殖 期某 一 时 相的 肿 瘤 细胞 有 杀 伤作用杀伤作用缓慢，疗效与用药时间关系大，宜选用最大耐受量缓慢静脉滴注、肌注或口服G1期：L门冬酰胺酶、糖 皮质激素S 期：抗代谢药为主G2期

11、：博莱霉素、平阳 霉素M期：植物碱类为主细胞周期模式图细胞周期模式图1 1细胞周期模式图细胞周期模式图2 2间期：又分三期 1.G1期：长短因细胞而异 2.S 期：一般为几小时 3.G2期：11.5小时分裂期：需经前、中、后，末期，是一个连续变化过程，由一个母细胞分裂成为两个子细胞。一般需12小时G0期：暂时离开细胞周期，停止细胞分裂S S期期G2G2期期M M期期G1G1期期静止期静止期G G0 0烷化剂烷化剂抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 抗代谢药抗代谢药博莱霉素博莱霉素长春碱类长春碱类细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物细胞周期特异性药物细胞周期特异性药物自然死亡自然死亡细胞群细胞群化疗药

12、物在细胞周期的作用点化疗药物在细胞周期的作用点化疗后白细胞减少的治疗化疗后白细胞减少的治疗 白细胞尤其是中性粒细胞下降的程度与所用抗肿瘤药物的种类、剂量、用法、患者的一般状态以及以往接受治疗的情况等许多因素有关 中性粒细胞减少的程度和持续时间与化疗后发生感染的危险性呈正相关，最常引起感染的病原菌多为革兰氏阴性菌，感染的部位主要为消化道和呼吸道 中性粒细胞减少是化疗最常见的死亡原因，是肿瘤化疗的主要剂量限制性毒性化疗后中性粒细胞下降的处理原则化疗后中性粒细胞下降的处理原则推荐使用G-CSF（粒细胞集落刺激因子）、升白片等粒细胞下降明显或合并发热或感染等给予抗菌药物给予增强免疫治疗，必要时保护隔离

13、动态监测全血细胞计数成分输血（浓缩白细胞）：主要用于中性粒细胞减少并发感染，且抗菌药物治疗难以控制者（中性粒细胞40%时，应减少本品的剂量直到红细胞比容降至36%。当治疗再次开始时或调整剂量维持需要的红细胞比容时，应以25%的剂量减量。如果起始治疗剂量即获得非常快的红细胞比容增加（如：在任何2周内增加4%），应减量使用注意事项： A.用药期间应定期检查红细胞压积（用药初期每星期一次、维持期每两星期一次），注意避免过度的红细胞生成（确认红细胞压积36vol%以下），如发现过度的红细胞生长，应暂停用药 B.治疗期间因出现有效造血，铁需求量增加，通常会出现血清铁浓度下降，如血清铁蛋白低于100ug/

14、L或转铁蛋白饱合度低于20%，应每日补充铁剂。叶酸或维生素B12不足会降低本品疗效 肿瘤相关性贫血的治疗肿瘤相关性贫血的治疗-2-2-肿瘤相关性贫血是多因素参与发生的，EPO可纠正多数患者的贫血状态，但约40%的患者对EPO治疗无效其因素很多，包括感染、出血、铁缺乏、溶血、营养不良、叶酸和维生素B12缺乏等铁缺乏是贫血难以纠正的常见原因，包括铁储备不足和功能性铁缺乏。临床上对于难以纠正的肿瘤贫血患者应检测铁代谢指标，转铁蛋白饱和度低于20%或低色素性红细胞比例超过10%，应给予口服或静脉铁剂治疗上消化道恶性肿瘤和严重营养不良的病人可能出现叶酸和维生素B12缺乏，在进行EPO治疗时补充这两种药物

15、有助于提高这部分病人的治疗效果EPO的作用可能还与EPO受体活性有关，如EPO受体表达水平低下，则减弱EPO信号通路的活化作用，影响EPO的疗效化疗所致骨髓抑制的中医药治疗化疗所致骨髓抑制的中医药治疗-1-1-u中药汤剂口服： 在辨证的基础上侧重应用补气养血、健脾益肾药物，如黄芪、党参、白术、茯苓、当归、地黄、枸杞子、菟丝子、女贞子、补骨脂、鸡血藤、黄精、阿胶等白细胞降低：党参、黄芪、白术、当归、鸡血藤、枸杞子、菟丝子、补骨脂、石苇、女贞子血小板减少：鸡血藤、当归、大枣、紫草、茜草、茅根、仙鹤草、旱莲草、丹皮、三七粉、花生衣贫血：八珍汤、十全大补汤，加鸡血藤、首乌、阿胶、黄精、熟地化疗所致骨髓抑制的中医药治疗化疗所致骨髓抑制的中医药治疗-2-2-u中成药口服剂型：复方皂矾丸：皂矾、西洋参、海马、肉桂、大枣、核桃仁。 【用法用量】每次7-9粒，tid，饭后服。 【功能主治】温肾健髓，益气养阴，生血止血。用于再生障碍性贫血，白细胞减少症，血小