失眠患者的药物选择

1、失眠患者的药物选择失眠患者的药物选择内容内容 常用镇静催眠药物概述 失眠患者药物选择的指南推荐 唑吡坦治疗失眠的优势198019601900巴比妥类巴比妥类苯二氮卓类苯二氮卓类非苯二氮卓类非苯二氮卓类 苯巴比妥 异戊巴比妥 司可巴比妥 地西泮 劳拉西泮 阿普唑仑 艾司唑仑 扎来普隆 佐匹克隆 唑吡坦镇静催眠药物发展史镇静催眠药物发展史镇静催眠药物发展的重要时间点镇静催眠药物发展的重要时间点1904第一个商品化的巴比妥类药物巴比妥上市1912苯巴比妥上市1970s巴比妥类药物占据主导巴比妥类药物占据主导1960第一个苯二氮卓类药物氯氮卓投入临床使用1963地西泮投入 临床使用苯二氮卓类药物占据主

2、导苯二氮卓类药物占据主导1988第一个非苯二氮卓类药物唑吡坦上市1996唑吡坦在中国上市1987佐匹克隆上市2005右佐匹克隆上市2008右佐匹克隆在中国上市非苯二氮卓类药物异军突起非苯二氮卓类药物异军突起1999扎来普隆上市常用失眠治疗药物常用失眠治疗药物苯二氮卓类非苯二氮卓类褪黑素受体激动剂抗抑郁药物u 艾司唑仑、阿普唑仑、 地西泮、劳拉西泮等u唑吡坦、佐匹克隆 扎来普隆、右佐匹克隆u阿米替林、多塞平 文拉法新、度洛西汀u雷美尔通、阿戈美拉汀 特斯美尔通苯二氮卓类和非苯二氮卓类合称为苯二氮卓受体激动剂(BZRAs)中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012

3、. 苯二氮卓类镇静催眠药概述苯二氮卓类镇静催眠药概述u20世纪60年代后相继问世的一类具有镇静、催眠及抗焦虑等作用的药物，以其明显优于巴比妥类药物的特性而被广泛应用于失眠的治疗u作用机制与巴比妥类药物相似，同为GABA受体激动剂u药理学作用包括镇静、催眠、抗焦虑、肌松和抗惊厥作用u除镇静催眠以外也用于抗焦虑和抗癫痫的持续治疗苯二氮卓类药物的作用机制苯二氮卓类药物的作用机制 GABAa受体非特异性作用于1、2、3或5亚基氯离子通道开放氯离子流入细胞内u苯二氮卓在GABAa受体上具有与巴比妥类不同的作用靶点u与巴比妥增加氯离子通道开放时间不同，苯二氮卓通过增加氯离子通道开放频率使大量氯离子进入神经

4、元细胞 镇静催眠开放频率增加杨世杰. 药理学. 第二版. 2010: 115.苯二氮卓类作用于GABAa受体苯二氮卓类药物对睡眠结构的影响苯二氮卓类药物对睡眠结构的影响大部分苯二氮卓类药物均会对睡眠结构造成如下改变大部分苯二氮卓类药物均会对睡眠结构造成如下改变u缩短睡眠潜伏期u减少觉醒次数u常减少非快速眼动期第一阶段时间u增加非快速眼动期第二阶段时间u显著减少非快速眼动期第三、四阶段时间(慢波睡眠)u增加从入睡到第一次快速眼动期睡眠的时间u减少快速眼动期睡眠苯二氮卓类增加睡眠总时间主要是通过增加非快速眼动期睡眠第二阶段实现的，长期使用常会使其对睡眠结构的影响减弱Hobbs WR, Rall T

5、W, Verdoorn TA. Hypnotics and sedatives; ethanol. In: Gilman AG, consulting ed.; Hardman JG, Limbird LE, eds-inchief; Molinoff PB, Roddon RW, eds. Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th ed. New York, NY: McGraw-Hill Book Co.; 1996:361396.苯二氮卓类药物的不良反应苯二氮卓类药物的不良反应苯二氮卓类药物对GABA

6、a受体非特异性的作用机制导致明显的不良反应GABAa受体1亚基 氯离子通道开放 镇静催眠13亚基2亚基5亚基 抗焦虑、肌松1认知和记忆功能损害1抗焦虑21.Paul J. Whiting, et al. DDT. 2003; 8(10): 445-450. 2. Rebecca Dias, et al. The Journal of Neuroscience. 2005; 25(46): 10682-10688.3. The American Psychiatric Press Textbook of Substance Abuse Treatment.1994; 179-190. 4. Lo

7、ngo LP, et al. Am Fam Physician. 2000;61:21212128.此外，苯二氮卓类停药可引起反跳性失眠和撤药反应3，并有导致滥用的倾向4非苯二氮卓类镇静催眠药概述非苯二氮卓类镇静催眠药概述对苯二氮卓类药物不良反应的日益关注促成了新一代非苯二氮卓类镇静催眠药的问世。自上个世纪80年代末期以来，该类药物发展迅速，目前投入临床使用的有唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆、右佐匹克隆唑吡坦的化学结构佐匹克隆的化学结构扎来普隆的化学结构右佐匹克隆的化学结构非苯二氮卓类药物的作用机制非苯二氮卓类药物的作用机制GABAa受体1亚基 氯离子通道开放 神经细胞 氯离子进入神经细胞镇静催眠

8、镇静催眠 细胞膜超极化 细胞兴奋性降低与苯二氮卓类相比，非苯二氮卓类特异性的作用于GABAa受体的1亚基，因此不良反应更少1. Darcourt G, et al. J Psychopharmacol. 1999; 13(1): 81-93. 2. Paul J. Whiting, et al. DDT. 2003; 8(10): 445-450.非苯二氮卓类内容内容 常用镇静催眠药物概述 失眠患者药物选择的指南推荐 唑吡坦治疗失眠的优势失眠治疗应避免药物的负面效应失眠治疗应避免药物的负面效应恢复社会功能提高生活质量减少或消除躯体疾病相关风险改善睡眠质量增加有效睡眠时间避免药物干预的负面效应失

9、眠治疗目标中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012. 治疗药物选择的关键在于把握获益与风险的平衡治疗药物选择的关键在于把握获益与风险的平衡在选择干预药物时，需考虑药物的不良反应药物的不良反应、症状的针对性、既往用药反应、患者一般状况、当前用药的相互作用以及现患的其他疾病1半衰期过短过长唑吡坦T1/2：2.4小时4扎来普隆2右佐匹克隆2苯二氮卓类3无法维持睡眠宿醉1.中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012. 2. Clinical Guideline for Evaluation and Management of Chr

10、onic Insomnia in Adults, 2008. 3. Heather Ashton. Benzodiazepines: How They Work & How to Withdraw. Revised Edition, 2002.4. 黄薛冰, 等. 临床精神医学杂志. 2000; 10(4): 253-254. 5. 数据来源：药智数据.T1/2：1小时5T1/2：6小时5失眠药物治疗策略失眠药物治疗策略中国成人失眠诊断与治疗指南中国成人失眠诊断与治疗指南失眠药物治疗策略推荐失眠药物治疗策略推荐u失眠继发于或伴发于其他疾病时，应同时治疗原发或伴发疾病u药物治疗同时应帮助患者建立

11、健康的生活习惯u治疗开始后监测并评估治疗反应u如条件具备，应在药物干预的同时进行认知行为治疗u原发性失眠首选短效BZRAs，如唑吡坦u如首选药物无效或无法依从，更换为另一种短中效BZRAs或褪黑素受体激动剂u添加具有镇静催眠作用的抗抑郁药，尤其适用于伴焦虑和抑郁症状的失眠患者uBZRAs或褪黑素受体激动剂可与抗抑郁药联用u老年患者推荐应用非苯二氮卓类或褪黑素受体激动剂u抗组胺药物、抗过敏药物或其他辅助睡眠的非处方药不宜用于治疗慢性失眠中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012. 苯二氮卓受体激动剂的不良反应评价苯二氮卓受体激动剂的不良反应评价日间困倦日间困倦头

12、昏头昏肌张力减退肌张力减退认知功能减退认知功能减退反跳性失眠反跳性失眠药物滥用药物滥用苯二氮卓类苯二氮卓类非苯二氮卓类非苯二氮卓类VS半衰期短，次日残余效应被最大程度地降低，一般不产生日间困倦，产生药物依赖的风险较传统苯二氮卓类低，治疗失眠安全、有效，长期使用无显著药物不良反应中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012. 慢性失眠应使用非苯二氮卓类药物间歇治疗慢性失眠应使用非苯二氮卓类药物间歇治疗对于慢性失眠患者，从安全角度和服药的依从性方面考虑，提倡非苯二氮卓类药物间歇治疗，即每周选择数晚服药而不是连续每晚用药中国成人失眠诊断与治疗指南中国成人失眠诊断与治疗

13、指南间歇治疗(每周给药35次)患者根据睡眠需求按需服用u 预期入睡困难时：于上床睡眠前510分钟服用u 根据夜间睡眠的需求：于上床后30分钟仍不能入睡时服用u 夜间醒来无法再次入睡，且距预期起床时间大于5小时，可以服用(仅适合使用短半衰期药物)u 根据白天活动的需求(次日有重要工作或事务时),于睡前服用中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012. 共病精神障碍失眠患者的药物治疗共病精神障碍失眠患者的药物治疗精神障碍患者常存在失眠症状，应由精神科医师治疗和控制原发病，同时治疗失眠症状精神分裂症合并失眠：抗精神病药物治疗为主必要时辅以镇静催眠药物治疗失眠抑郁障碍合

14、并失眠： CBT-I治疗失眠同时应用 具有催眠作用的抗抑郁剂 抗抑郁剂(单药或组合)+ 镇静催眠药物(III级推荐)焦虑障碍合并失眠： 以抗焦虑药物为主 必要时睡前加用镇静催眠药物中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012. 老年失眠患者的药物治疗老年失眠患者的药物治疗12354首选非药物治疗，尤其强调接受CBT-I (I级推荐) 药物治疗：推荐非BZDs或褪黑素受体激动剂 (II级推荐) 必需使用BZDs时需谨慎，注意不良反应及 意外伤害 治疗剂量应从最小有效剂量开始 短期应用或采用间歇疗法中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组,

15、2012. 睡眠呼吸障碍合并失眠慢性阻塞性肺病、睡眠呼吸暂停低通气综合征慎用BZDs轻-中度COPD稳定期non-BZDs唑吡坦和佐匹克隆尚无呼吸功能不良反应报道老年睡眠呼吸暂停单用唑吡坦等短效促眠药物可获益高碳酸血症明显的COPD急性加重期、限制性通气功能障碍失代偿期禁用BZDs褪黑素受体激动剂雷美尔通伴呼吸系统疾病失眠患者的药物治疗伴呼吸系统疾病失眠患者的药物治疗中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012. 缺乏资料动物实验中没有致畸作用，必要时可短期服用(IV级推荐)推荐非药物干预手段(I级推荐)安全性唑吡坦哺乳期妊娠期及哺乳期失眠患者的药物治疗妊娠期及

16、哺乳期失眠患者的药物治疗中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012. 65岁以上老年失眠患者首选唑吡坦岁以上老年失眠患者首选唑吡坦唑吡坦作用时间短，减少宿醉效应，降低摔倒风险，是65岁以上老年失眠患者的首选药物工作年龄人群中唑吡坦和佐匹克隆均可使用，而佐匹克隆可影响驾驶行为，且在口腔中留下金属味道Guidelines for the Inpatient Treatment of Insomnia in Adult, Version 3. 变更药物指征变更药物指征推荐的治疗剂量无效产生耐受性不良反应严重与治疗其他疾病的药物有相互作用使用超过6个月高危人群(有成瘾

17、史的患者)中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012. NICE推荐：需考虑非苯二氮卓类药物不良反应换药推荐：需考虑非苯二氮卓类药物不良反应换药 对非苯二氮卓类药物(如唑吡坦)无反应的失眠患者不应更换为其他非苯二氮卓类，仅当患者经历药物引起的不良反应(如佐匹克隆的金属味道)时才可更换 由于佐匹克隆的宿醉风险，65岁以上现服用佐匹克隆的老年患者如需继续服药，应更换为唑吡坦 现服用佐匹克隆的工作年龄人群如经历宿醉效应和不良味道，应允许更换为其他非苯二氮卓类药物Guidelines for the Inpatient Treatment of Insomnia in

18、 Adult, Version 3. 内容内容 常用镇静催眠药物概述 失眠患者药物选择的指南推荐 唑吡坦治疗失眠的优势镇静催眠药物种类繁多，如何选择呢？镇静催眠药物种类繁多，如何选择呢？疗效疗效安全性安全性VS唑吡坦唑吡坦苯二氮卓类苯二氮卓类非苯二氮卓类非苯二氮卓类唑吡坦的药代动力学特点唑吡坦的药代动力学特点达峰时间0.53小时半衰期平均2.4小时(0.73.5)作用时间6小时口服生物利用度70%血浆蛋白结合率(92.50.1)%表观分布容积(0.540.2)L/k肝的首过效应35%代谢途径尿(56%) 粪便(37%)起效快、半衰期短、生物利用度高、无蓄积作用黄薛冰, 等. 临床精神医学杂志.

19、 2000; 10(4): 253-254.唑吡坦唑吡坦起效迅速起效迅速镇定催眠药镇定催眠药起效时间起效时间(min)奥沙西泮30-60劳拉西泮30-60氯硝西泮20-60替马西泮45-60唑吡坦30DAVID J. KUPFER et al. The New England Journal of Medicine.1997, 36(5): 341-6.唑吡坦唑吡坦半衰期短于苯二氮卓类药物半衰期短于苯二氮卓类药物镇静催眠药镇静催眠药半衰期半衰期(min)劳拉西泮11012小时地西泮11560小时阿普唑仑11012小时艾司唑仑11824小时佐匹克隆146小时唑吡坦2平均2.4小时1. WHO P

20、rogramme on Substance Abuse: Rationale Use of Benzodiazepines, 1996. 2.黄薛冰, 等. 临床精神医学杂志. 2000; 10(4): 253-254.唑吡坦显著缩短入睡时间唑吡坦显著缩短入睡时间l纳入60例研究对象的对照实验，分为失眠患者组(n=27)和正常对照组(n=33)，患者组给予唑吡坦治疗，通过多导睡眠图(PSG)连续监测探讨唑吡坦对失眠症患者睡眠脑电活动的影响患者组睡眠潜伏期时间(min)P0.01患者的其他睡眠指标如睡眠总时间、觉醒时间、睡眠效率与基线值相比也得到明显改善李素芳, 等. 中国神经精神疾病杂志. 2

21、008; 34(5): 303-305.治疗前后患者组睡眠潜伏期对比唑吡坦显著减少觉醒次数唑吡坦显著减少觉醒次数l纳入95例失眠患者的双盲随机对照实验，分别给予唑吡坦(n=47)和三唑仑(n=48)治疗，于第890天内评估临床睡眠指标，对比唑吡坦和三唑仑的疗效和安全性81530456075900.0-0.5-1.0-1.5-2.0-2.5-3.0*与三唑仑相比P0.05唑吡坦三唑仑与基线相比次数变化值夜间醒来次数变化.*唑吡坦三唑仑*与三唑仑相比P0.05815306090平均夜间觉醒时间(min)01020304050在第60天时唑吡坦组的夜间觉醒次数和时间均显著低于三唑仑组R. Pagot

22、, et al. Current Therapeutic Research. 1993; 53(1): 88-97.夜间觉醒时间变化(n=47)(n=48)(n=47)(n=48)治疗天数(日)治疗天数(日)唑吡坦持续有效减少入睡时间唑吡坦持续有效减少入睡时间基线第1周第2周第3周第4周睡眠潜伏期相比基线的变化值(min)l纳入178例慢性失眠患者的随机对照双盲实验，分别给予唑吡坦(15mg)、唑吡坦(10mg)和安慰剂治疗31天，评估患者的睡眠潜伏期、总睡眠时间等各项指标.结果显示，唑吡坦治疗4周持续有效唑吡坦治疗4周持续有效*与安慰剂相比P0.05Henry Lahmeyer, et al

23、. Clin. Drug Invest. 1997; 13(3): 134-144.唑吡坦唑吡坦显著改善生活质量显著改善生活质量生活质量评分改善率(%)抑郁症伴失眠患者联用唑吡坦后生活质量改善优于单独用药组l纳入229例抑郁症伴失眠患者的多中心随机对照研究，比较帕罗西汀单独用药与联用唑吡坦对患者失眠症状、抑郁症状及其生活质量的影响P=0.00季建林, 等. 中华医学杂志. 2007; 87(23): 1585-1589.失眠治疗效果失眠治疗效果唑吡坦唑吡坦 VS 阿普唑仑阿普唑仑l纳入20例各种精神障碍伴发失眠症状的患者，平均(38.5310.54)岁。采用自身对照的开放性研究方法，分别给予唑

24、吡坦和阿普唑仑各治疗一周，评估睡眠质量和安全性指标入睡时间(分)患者人数(名)睡眠持续时间(小时)P0.05P0.05行养玲, 等.中国行为医学科学杂志. 2002; 11(2): 186. 患者人数(名)患者人数(名)唑吡坦组患者醒后感觉显著优于阿普唑仑组失眠治疗效果失眠治疗效果唑吡坦唑吡坦 VS 艾司唑仑艾司唑仑l142名失眠患者随机分为唑吡坦组(n=75)和艾司唑仑组(n=67)治疗10天，分别于治疗前、治疗后第5天和第10天评估患者的睡眠状况和不良反应入睡时间的卡方检验值睡眠时间的卡方检验值治疗前后比较P0.05唑吡坦在减少入睡时间、增加睡眠时间、减少觉醒次数、提高睡眠质量等方面疗效与

25、艾司唑仑相当治疗前后比较P0.05李侃, 等. 世界临床药物. 2005; 26(12): 760-762. 失眠治疗效果失眠治疗效果唑吡坦唑吡坦 VS 佐匹克隆佐匹克隆l纳入479例慢性原发性失眠患者的双盲等效性研究，分别给予唑吡坦和佐匹克隆治疗，对比唑吡坦和佐匹克隆的疗效和安全性唑吡坦组顺利入睡的患者比例显著高于佐匹克隆组入睡时间得到改善的患者比例(%)P=0.041S TSUTSUI, et al. The Journal of International Medical Research. 2001; 29: 163-177.失眠治疗效果失眠治疗效果唑吡坦唑吡坦 VS 右佐匹克隆右佐匹克隆l纳入70名失眠患者的随机对照研究，分别给予唑吡坦(n=35)