1重症感染、DIC诊断与治疗20121021枣阳讲座-2

1、弥散性血管内凝血及严重感染 正常凝血机制 弥散性血管内凝血（Disseminated intravascular coagulation ，DIC）是一种发生在许多疾病基础上，由致病因素激活凝血系统，导致全身广泛微血栓形成、大量凝血因子消耗并继发纤溶亢进，引起全身出血的综合征DIC的认识历史18341865196119672001首次描述将脑组织注射入动物体内，血管内形成广泛血栓恶性疾患恶病质患者有弥散性血栓形成的倾向阐明DIC出血机制消耗性凝血病去纤维蛋白综合征血管内凝血-纤溶综合征确定了DIC实验室诊断标准ISTH关于DIC的定义1986我国首次提出了DIC的定义和诊断标准 国际血栓与止血

2、学会（ISTH）于2001年对弥散性血管内凝血进行了定义：DIC是不同病因导致局部损害而出现以血管内凝血为特征的一种继发性综合征，它既可由微血管体系受损而致，又可导致微血管体系受损，严重损伤可导致多脏器功能衰竭 Taylor, FB, et al. Thromb Haemost 2001;86:1327(Porth, C.M. (2004) Essentials of Pathophysiology) & (Otto, S. (2001). Oncology Nursing)强调微血管体系在DIC发生中的地位DIC为各危重疾病的一个中间病理环节，DIC终末损害多为器官功能衰竭 DIC的纤溶属继

3、发性SYSTEMIC ACTIVATION OF COAGULATIONIntravascular deposition of fibrinDepletion of platelets and coagulation factorsThrombosis of small and midsize vesselsBleedingOrgan failureDEATHDIC的病理生理机制外源性凝血途径在DIC的发病中占主导地位还存在一些旁路激活凝血系统凝血酶的生成是DIC发病机制的中心关键环节 DIC的病理生理机制凝血酶活化是DIC病理过程的中心环节凝血酶生成灭活AT血小板聚集稳定的纤维蛋白形成因子、

4、激活因子V活性凝血酶 发 病 机 理组织因子及其类似物释放入血，激活外源性凝血系统：组织损伤、组织因子类似物进入血流：红细胞膜磷脂；白细胞颗粒内含物；肿瘤细胞。因子激活，启动内源性凝血系统血管内皮损伤；细菌、内毒素、病毒、凝血酶；活化血小板在高分子激肽原及激肽释放酶存在时；血浆中游离饱和脂肪酸、抗原抗体复合物、器械表面。血小板活化、促进凝血反应纤溶酶激活血容量血管舒缩功能失调凝血功能激活高凝期（DIC早期改变）凝血功能异常 消耗性低凝期继发性纤溶亢进期微血栓形成纤维蛋白及纤维蛋白-血小板血栓（肺、肾、脑、肝、心、肾上腺、皮肤、粘膜）病 理 及 病 理 生 理心功能微循环障碍组织缺氧、缺血、酸中

5、毒；毛细血管内血流郁滞；组织、器官功能障碍；微血管病性溶血。1、感染性疾病 2、恶性肿瘤 3、病理产科 4、手术及创伤 5、其他DIC的基础疾病2007.5-2010.5我院112例DIC分析既往资料恶性肿瘤所占的比例呈上升趋势感染性疾病 细菌感染：肺炎球菌、金葡菌、大肠杆菌、绿脓杆菌等病毒感染：流行性出血热、重症肝炎、麻疹等；立克次体感染：斑疹伤寒、恙虫病等；其他感染：脑型疟疾、钩端螺旋体病，组织胞浆菌病等感 染 分 类*根据获得感染的地域 社区感染 院内感染*根据感染程度 轻症感染 重症感染*根据感染部位：以受损组织、器官、系统命名*根据感染持续时间：急性、亚急性、慢性血流感染的现状血流感

6、染是非常危重的全身感染，对其进行病原菌检测并提供病原学诊断极为重要随着广谱和超广谱抗菌药物的大量应用，导致耐药菌、条件致病菌引起的血流感染显著增加，在各类感染中居首位，病死率高，达2050%儿童脓血症感染病原菌的构成，近年发生了较大变化，特别是MRCNS在血流感染中已居于主导地位 脓毒症（Sepsis）不同病原体：细菌、真菌，病毒等 不同年龄不同感染部位不同机理：免疫紊乱、凝血障碍、细胞凋亡不同严重程度不同预后脓毒症（Sepsis）全球：每1000人有3人发生严重脓毒症和感染性休克；每天死于脓毒症者约有1400人欧洲：每年约有15万人死于脓毒症美国：为儿童住院的第四大病因，为PICU的首位死亡

7、原因我国：估计每年患病300万人，死亡2.6万100万人发病率：在过去10年中严重感染的发生率增加了91.3% （每年1.5%-8.0%）病死率：居高不下，严重脓毒症病死率30%-70% 重症感染的发病过程全身炎症反应综合征（SIRS）脓毒症（Sepsis）ARDS多器官功能障碍综合征 （MODS）脓毒症性休克（Septic Shock）重度脓毒症（Severe Sepsis)中心温度38.5或同年龄组正常值2个标准差以上（无外界刺激、慢性药物或疼痛刺激），或不可解释的持续性增快超过0.5-4.0h，或1岁出现心动过缓，平均心率各年龄组正常值2个标准差以上；或因急性病程需机械通气（无神经肌肉疾

8、病，也与全身麻醉无关）；或未成熟嗜中性粒细胞10%两项以上诊断(必须一项体温或白细胞异常) Pediatr Crit Care Med.2005,6:2-8儿童SIRS标准（2005）严重脓毒症(Severe sepsis)定义：合并有器官功能障碍、低灌注或低血压。器官功能障碍: 动脉氧分压低(氧合指数PO2/FIO2 300)；急性少尿(尿量2.0mg/dl；凝血功能异常(INR1.5或APTT60秒)；血小板减少(血小板计数2.0mg/dl或35mmol/L)组织灌注指标:高乳酸盐血症(2mmol/L)血液动力学指标:动脉血压过低(收缩压SBP 90 mm Hg,平均动脉压MAP 40 m

9、m Hg) 代偿期（早期）符合以下6项中之3项意识改变：烦躁不安或萎靡，表情淡漠，意识模糊，昏迷惊厥皮肤改变：面色苍灰，唇周指趾紫绀，皮肤花纹，四肢凉（暖休克者可有面色潮红，四肢温暖，皮肤干燥）心率脉搏：外周动脉搏动细弱，心率、脉搏增快毛细血管再充盈时间3”尿量减少 3脓毒性休克诊断标准脓毒性休克诊断标准失代偿期(晚期):符合其中一项即可 1.代谢性酸中毒或动脉血乳酸增加，同时有休克代偿期表现 2.血压下降：收缩压该年龄第5百分位或100 0 100 1 50 2 PT(s) 延长6s 2 SF/FDPs 不升高 0 中度升高# 1 显著升高# 2 FIB(g/L) 1.0 0 1.0 14.

10、计算分值5.判断标准 分值5分. 判为DIC; 每天计算一次积分值 分值5分 .提示非显性DIC; 1-2天内重复计分值 #各实验室可根据具体情况和需要选择合适的指标并确定本室升高程度的判断标准或界值显性DIC积分系统（ISTH2001）中国DIC诊断标准-2001年全国第八届血栓与止血会议标准1、存在易于引起DIC的基础疾病，如感染、恶性 肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等2、有下列两项以上临床表现 多发性出血倾向 不易用原发病解释的微循环衰竭或休克 多发性微血管栓塞症状、体征，如皮肤、皮 下 、粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、脑 等脏器功能不全 抗凝治疗有效 一般诊断标准3、实验室检查符合下

11、列标准： 同时有以下三项以上异常 血小板低于100109/L或进行性下降。 纤维蛋白原1.5g/L或呈进行性下降， 或4.0g/L 3P试验阳性或FDP20mg/L或D二聚体水平 升高（阳性） 凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态 性变化或APTT延长10秒以上。 疑难或其他特殊患者，可考虑行抗凝血酶、 因子：C及凝血、纤溶、血小板活化分子 标记物测定肝病合并DIC的实验室诊断标准 1、血小板50109/L或有两项以上血小板活化产物 升高（-TG，PF4，TXB2，GMP-140）2、纤维蛋白原1.0g/L3、血浆因子:C活性50（必备）4、凝血酶原时间延长5s以上或呈动态性变化5、3P试验

12、阳性或血浆FDP60mgL或 D-二聚体水平升高 白血病并发DIC实验室诊断标准 1、血小板50109/L或呈进行性下降或血小板 活化、代谢产物水平增高。2、血浆纤维蛋白原含量1.8g/L。3、血浆因子:C活性50。4、凝血酶原时间延长5s以上或呈动态性变化。 5、3P试验阳性或血浆FDP60mgL或D二聚体 水平升高。 基层医院DIC实验室诊断参考标准 同时有下列三项以上异常：1、血小板100109/L或呈进行性下降2、血浆纤维蛋白原含量1.5g/L，或进行性下降3、3P试验阳性或血浆FDP20mg/L4、凝血酶原时间缩短或延长3s以上或呈动态性 变化5、外周血破碎红细胞比例10%6、血沉低

13、于10mm/h评 价优点 规范、标准和科学性强 敏感性、特异性高 适用范围广缺点 某些情况下对实验室检查要求 较高，不适用于我国基层医院 忽视了临床表现对诊断的重要性优点 强调临床表现的重要性 实用性强，适用于我国基层医院 强调肝病与白血病在DIC诊断中 的特殊性 缺点 对于非典型、慢性、早期的诊断 仍然存在一定难度 有待精确量化中国DIC诊断标准 2001DIC积分系统（ ISTH 2001）制定一套既能早期诊断、又兼顾敏感性特异性与准确性、 科学性与实用性并存的DIC诊断系统 一、基础疾病必需，=2；二、临床表现 （满分为1分）不能用原发病解释的严重或多发性出血倾向=1；不能用原发病解释的

14、微循环障碍或休克=1；广泛性皮肤、黏膜栓塞，灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成，或不明原因的肺、肾、脑等脏器功能衰竭=1；三、凝血系列常规试验结果计分*血小板计数BPC100109/L=1；进行性下降=1；同时存在=2；*纤维蛋白相关产物标志物增高(如可溶性纤维蛋白单体/FDPS)3P试验阳性=1；FDPs20mg/L或DDimer升高=2；*PT延长PT缩短或延长3s以上或APTT延长10s=1；*纤维蛋白原水平1.5g/L或4.0g/L=1；进行性下降=1；同时存在=2；说明积分达7分以上可诊断DIC，5-7分临床疑诊DIC，需动态观察，重复实验室检查后重新评分。小于5分不能诊断为DIC。国内

15、DIC诊断积分方案DIC诊断流程 患者有无导致DIC的基础疾病有无不能用原发病解释的出血、栓塞及脏器功能衰竭等临床表现完善DIC相关实验室检查，并进行动态监测有有根据诊断积分系统给予患者进行评分积分达7分以上诊断DIC，进一步进行针对性诊治不能诊断为DIC，临床密切观察积分小于5分临床观察临床观察5-7分无无疑诊DIC，需动态观察，重复检查后重新评分2007.5-2010.5我院1300例出凝血指标异常患者分析分 析恶性肿瘤特别是血液肿瘤诱导的DIC比例升高2001年的诊断标准过于苛刻，容易漏诊新的积分系统对于早期DIC能够较好识别新积分系统的特异性、敏感性有待进一步阐明验证鉴别诊断 项目 D

16、IC 重症肝炎微循环衰竭 早、多见 晚、少见黄疸 轻、少见 重、极常见肾功能损伤 早、多见 晚、少见红细胞破坏 多见（50%90%）罕见F：C 降低 正常血小板活化及代谢产物 增加 多数正常FDP 明显增加 正常或轻度增加D-dimer 增加 正常或轻度增加DIC与重症肝炎的鉴别要点 小 结DIC的诊断必须包括基础疾病、临床表现和实验室依据三方面实验室依据应包括凝血因子消耗和纤溶系统激活两方面的证据 动态监测实验室结果和临床观察至关重要 单一的实验室指标诊断DIC的价值十分有限，联合应用多个指标可能明显改善DIC的诊断DIC的主要治疗措施 积极治疗DIC的基础疾病，祛除诱因阻断血管内凝血及继发

17、性纤溶亢进过程 恢复正常血小板与血浆凝血因子水平（补充血小板和凝血因子）纠正休克和控制出血抗凝治疗抗纤溶治疗溶栓治疗对症和支持治疗 个体化治疗 出血部位及程度 血栓部位及程度 病情缓急 血流动力学状态 年龄 其他临床情况去除触发因素 切除子宫 抗生素治疗 控制休克 补充血容量 维持血压 辅助通气 激素治疗 抗肿瘤治疗其他相应治疗终止血管内凝血 普通肝素 低分子量肝素 抗凝血酶制剂 活化蛋白C治疗 抗血小板制剂 静脉肝素 水蛭素补充凝血因子和血小板 血小板 洗涤红细胞 抗凝血酶制剂 新鲜冰冻血浆 凝血酶原制剂 冷沉淀抑制纤溶 -氨基己酸 氨甲环酸 DIC的治疗（一）基础疾病治疗重症感染：主张“重

18、锤出击”、 “降阶梯”和“抢先治疗”的 抗感染策略和原则 病理产科：终止妊娠 急性白血病： APL使用ATRA、三氧化二砷 “高白”者应采用白细胞单采术或羟基脲将 白细胞降至50109/L以内DIC分期的判定 项目 早期 中期 晚期 血小板计数正常或升高降低（进行性）降低（非进行性） 纤维蛋白原正常或升高降低（进行性）降低（非进行性） PT正常或缩短延长（进行性）延长（非进行性） 3P试验阴性或弱阳性阳性强阳性 D-二聚体正常中度升高显著升高DIC分期分层治疗 消耗性低凝期 充分抗凝基础上补充血小板和凝血因子 弥散性微血栓形成期以抗凝为主 不宜单纯补充血小板和凝血因子不宜抑制纤溶 继发性纤溶亢

19、进期 补充血小板和凝血因子适量应用抗纤溶药物 早期中期晚期 近年来，有人对肝素等抗凝治疗DIC是否有效提出了怀疑 Carrigen等认为肝素治疗并不能终止DIC病理过程，降低死亡率，反而有加重出血的可能 Mant等47例分析亦认为肝素治疗并不能降低DIC死亡率 同济医大血研所 抗凝组有效率 71.6% 非抗凝组有效率 41.5%（二）抗凝治疗肝素治疗适应证DIC早期，血液处于高凝血状态 血小板和血浆凝血因子急骤或进行性下降 明显多发性栓塞现象 顽固性休克伴其他循环衰竭的症状和体征，常规抗休克治疗效果不明显 肝素治疗适应证 1997年Sharp等提出下列几种疾病并发DIC时，可用肝素治疗： （1

20、）不合血型输血：肝素使用多在实验室结果揭晓之前，这样可预防或减轻急性肾功能衰竭 （2）羊水栓塞：DIC可在数分钟之内发生，临床一旦发现，应立即投用肝素，不必等待实验检查结果，以免坐失良机 （3）肿瘤扩散转移：DIC多呈慢性持续状态，肝素可使其逆转 （4）急性白血病：特别是其中的APL，肝素使用可减轻其出血，如颅内出血等，但宜小剂量并与血小板输注等同时使用，二者单独使用均属相对禁忌 （5）败血症：在使用足量、有效抗生素的前提下，肝素治疗可预防DIC的发生、发展，但对此近年有人提出了质疑 （6）感染性流产：及早使用肝素甚有必要，如宫腔有组织残留，肝素可能导致阴道出血，但这是一种合理使用的危险副反应

21、，况且子宫出血的危险性，远远低于全身DIC的严重后果 （7）中暑早期给予肝素，可逆转其DIC病程 （8）死胎滞留：多为慢性DIC。在宫腔清理之后，肝素治疗有效。如在肝素治疗中自然分娩，则应及时给予适量鱼精蛋白，以防止阴道大出血 （9）暴发性紫癜：多与严重链球菌感染有关，使用肝素可减轻组织坏死。在有些病例，如肝素与皮质激素合并使用可取得良效 （10）重症病毒性肝炎：长期以来认为大剂量肝素治疗有效，但近来的资料不能证实 我们的经验表明，以上所列基本符合实践情况，有较大的参考价值 （1）诱发DIC的原发病已控制或缓解 （2）临床上病情改善明显，如出血停止、休克纠正、紫绀消失、尿量大于30ml/小时，

22、有关脏器功能恢复正常 （3）PT缩短至接近正常，纤维蛋白原升至1.01.5g/L以上，血小板数逐渐回升或至少不再下降 （4）试管法CT超过肝素治疗前2.5倍以上或超过30分钟，或APTT延长超过治疗前1.5 倍以上 （5）出现肝素过量的其它症状、体征及实验检查异常。 （6）AT-活性恢复至80%以上肝素减量及停药指征肝素治疗的原则选择性应用早期应用小剂量 ：首次标准肝素0.5-1mg/kg，随后每0.5-1mg/kg，根据病情连续使用35d 优化给药途径：皮下注射替代静脉注射或持续静脉滴注尽可能使用低分子量肝素由标准肝素裂解或分离出的低分子碎片，分子量在30006000道尔顿之间 优点： （1

23、）抗因子a作用更强，其抗因子a与抗凝血酶活性之 比例为4:1，而标准肝素为1:1 （2）较少诱发血小板减少及功能障碍 （3）用量较小，对AT-的依赖性较低，且不诱发AT- 水平下降，此点在DIC治疗中特别具有重要意义 低分子量肝素（LMWH）（4）皮下注射吸收率高达90%，(标准肝素50%)，抗因子a作用可持续24小时(标准肝素0.68小时)，每日皮下注射一次即可满足抗凝治疗需要，用药方便（5）促内皮细胞释放t-PA作用强，促纤溶活性高于标准肝素，此对早、中期DIC治疗有利（6）与内皮细胞的亲和力较弱，诱发HITT者较标准肝素少（7）与鱼精蛋白结合速度较快，且结合后仍保持其抗因子a之活性（8）

24、尚未见引起骨质疏松之报道其他抗凝及抗血小板药物 （1）复方丹参注射液 可单独应用或与肝素联合应用，具有疗效肯定、无须严密血液监护等优点 （2）右旋糖酐40有辅助治疗价值 （3）AT-III 与肝素合用，可减少肝素用量，增强疗效、降低肝素停用后的血栓发生率*AT-III:首剂40-80 IU/kg/日, 静滴，每天2-3次,逐日递减，维持AT-III活性80-160%，疗程5-7日 （4）基因重组水蛭素 高致出血风险 ，尚未开展随机对照临床试验 （5）噻氯匹定（ticlopidine）为抗血小板药物，通过稳定血小板膜抑制ADP诱导的血小板聚集原则：替代治疗应在充分抗凝治疗基础上进行 新鲜血浆：是

25、DIC患者较理想的凝血因子的补充制剂，还有助于纠正休克和微循环 血小板：PLT低于20109/L或疑重要脏器出血时补充，维持PLT计数大于30-50109/L冷沉淀或纤维蛋白原：有明显低纤维蛋白原血症或出血极为严重者输注，维持Fbg含量达到1.0g/L以上凝血酶原复合物：具有容量小的优点，但缺少因子，有发生血栓栓塞风险，应谨慎使用 （三）替代治疗补充血小板及凝血因子 成分 注意事项新鲜全血 需加肝素 5-10IU/ml新鲜血浆 需加肝素 5-10IU/ml,凝血因子含量高血小板悬液 BPC20 109/L或重要脏器出血纤维蛋白原 首剂2.0-4.0g，8.0-12.0g/24h，1次/3d适用

26、于：（1）DIC基础疾病，诱因已控制或去除 （2）有明显纤溶亢进，临床及实验证据 （3）DIC晚期，继发性纤溶亢进（四）纤溶抑制药物-不宜作为首选 DIC是出血性疾病中唯一的溶栓治疗适应证 适应证 （1）血栓形成为主型DIC，经前述治疗未能有效纠正者 （2）DIC后期 凝血及纤溶过程已基本终止，而脏器功 能恢复缓慢或欠佳者 （3）有明显血栓栓塞临床及辅助检查证据者（五）溶栓治疗（六）其他治疗手段及进展1、活化蛋白C（APC）人体内重要的生理性抗凝物质 Bernard GR, Vincent AL, Laterre PF, et al. Efficacy and safety of recomb

27、inant human acti-vated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001;344:699-709.增强纤溶抑制凝血酶形成抑制炎症因子活化蛋白C（APC）可以干扰病理过程的发生，抑制DIC的进展Bernard GR, Vincent AL, Laterre PF, et al. Efficacy and safety of recombinant human acti-vated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001;344:699-709.APC可提高严重败血症患者的存活率

28、Bernard GR, Vincent AL, Laterre PF, et al. Efficacy and safety of recombinant human acti-vated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001;344:699-709.APC可降低严重败血症患者的D-二聚体含量美国FDA已批准使用重组APC制剂（xigris）治疗严重败血症 降低死亡率 24.7% vs 30.8% 增加出血风险 3.5% vs 2.0% 颅内出血 0.3% vs 0.1% PLT 低于30109/L的DIC患者禁用接受创伤性诊疗前暂停使用，结束后数小时再开始使用由于安全性问题，目前FDA已停止APC在儿科的应用研究2、抗凝血酶(AT) 重要的生理性抗凝物，DIC时水平降低 在内皮细胞水平防止损伤及进一步的高凝状态 可改善DIC患者的实验室参数，但却不能降低死亡率 因此不推荐使用抗凝血酶3、重组组织因子途径抑制物( TFPI) 抑制在DIC凝血启动中起关键作用 TF治疗败血症的临床研究中 期 得出令人期待的结论 期 未能显示出明显的生存优势 4、重组的