临床试验I期设计

1、I期药物临床试验的设计与操作（上）I期临床试验（phaseIclinicaltrial）系初步的临床药理学及人体安全性评价试验，为新药人体试验的起始期，又称为早期人体试验。I期临床试验包括耐受性试验和药代动力学研究，一般在健康受试者中进行。其目的是研究人体对药物的耐受程度，并通过药物代谢动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定给药方案提供依据，以便进一步进行治疗试验。山于药物不同，对I期临床试验的设计与实施的要求也有所不同。木讲主要介绍一般性要求，而具体的设计与实施尚应参阅相应药物的临床研究指导原则。1试验前的准备1.1临床试验前的研究资料当一个新药经过充分的临床前研究，在

2、动物实验中证明了安全性和有效性，可报请药品监督管理部门，经审査批准后进行临床试验。同意I,II,III期临床试验的批复常一同下达，但不可同时开始，应严格执行I期在先的原则，只有在I期试验完成并制定出安全的给药方案后方可进行其后各期的临床试验。新药进行临床试验前，一般应具备下述几项基木研究资料：综述资料、药学资料、药理学和毒理学资料等。1.2制定I期临床试验研究计划1,2新药在人体内初试，试验者对受试者负有重要责任，因此I期临床试验必须事先制定周密的研究计划。1.2.1选择受试者按照规定的技术要求，I期临床试验应选择健康成年人（经过体格检查，无严重的心、肝、肾、造血功能障碍者）及少数适宜的患者，

3、均以I'l愿为原则，男女数星最好相等（临床药代动力学研究常选择男性）。女性受试者应排除怀孕、月经期。妇产科药物的I期临床试验应选择月经规则的生育年龄妇女作为受试者。除非是儿科方而的特殊需要，儿童一般不作为受试者。国外多选用健康年轻的男性志愿者作初期人体试验，因为他们不太可能突然发生与给药无关的疾病，而试验中发生不良反应的原因也易于判定。但在某些情况下，则不宜用健康志愿者作I期临床试验，而应选择少数适宜的患者。例如抗肿瘤的化疗药物（特别足细胞毒药物），应在较晚期的癌症患者中进行I期临床试验。对于有关的检査项目，目前尚无统一标准。根据我们的经验，至少应包括下列各项：体格检査方而，身高、体重

4、不超常,无阳性体征发现，如心、肺听诊及血压正常，胸、腹部叩、触诊无异常发现，无明显的皮下淋巴结肿大等：实验室检査项EI包括血、尿常规；血液生化检査，包括胆红素、转氨酶、血浆蛋白质、血糖、肌酹、尿素氮等：心电图检查等，上述检査结果均应在正常范围内，此外，还应询问受试者的既往病史、用药史。需要指出的是，心电图检查与心功能检查非同一概念，使用中勿予混淆，心电图检査结果正常不要写为“心功能正常”。列外，有个别研制单位以检查项目无统一标准等为山，少做或不做有关的检査，这样既不符合有关的法规要求，也会因此而在试验中或结束后引出不必要的麻烦或纠纷。1.2.2受试者签署知情同意书应让志愿受试者事先对试验目的、

5、试验药物的主要药理作用、可能发生的不良反应与受试者的权益等有所了解，并签署知情同总书。1.2.3受试者排除标准不应入选的受试者包括：健康检查不符合受试者标准：经常用药、嗜烟酒，4周内参加过其他临床试验；3个月内用过已知对某脏器有损害的药物或目前正在使用药物者：有药物过敏史：试验前患过重病；有胃肠或肝、肾病史或现有上述疾病：有其他影响吸收、分布、代谢和排渕等因素。1. 2.4对研究人员的耍求I期临床试验的指导者应为有经验的临床药理医师，或受过临床药理培训的有经验的临床医师。主要研究人员均应为医师。研究人员不仅应对受试者健康情况和试验药物的药理、莓理充分了解，还应对试验药物的给药途径、给药方法和可

6、能发生的不良反应及其防治措施有充分把握：必须|'|始至终对受试者的安全与健康负责，必须准备好应付总外的急救措施，对用药后发现的不良反应要给予有效的治疗与补偿。1.2.5研究场所的要求必须在能够进行细致观察，并能对紧急情况采取及时和必要的一切医疗措施的环境和条件下进行试验。药品临床研究基地应组建专用的I期临床试验病房并配备具有资格的医护人员和必要的抢救设备、药品，应有严格的管理规范。2耐受性试验耐受性试验在健康志愿者中进行。试验前应检査定否有国家药品监替管理局批准进行临床试验的批文，定否有药检部门对准备用于人体试验的该批新药出具的质戢合格批件。试验者事先应对可能出现的不良反应有充分的认识

7、和佔计，准备好处理意外的所有条件、仪器等。受试者在试验前后均应按规定要求检査各项生理、生化指标，以有助于判定机体对试验药物的耐受程度。2. 1试验设计2. 1.1目的及总义研究人对新药的耐受程度并通过研究提出新药安全有效的给药方案。2. 1.2受试者及分组国家药品监替管理局颁发，1999年5月1口开始施行的新药审批办法耍求I期临床试验所需要的受试者例数为2030例，一般选1850岁健康成年人，男女各半，志愿受试。从最小剂筮到最大剂虽之间设35组，每组68人。有经验的临床药理基地单位在进行低剂呈耐受性试验时，有时每组仅设23人，接近治疗虽时，每组才试68人。2. 1.3初试剂虽的确定确定新药的初

8、试剂呈必须十分慎重，以保证安全为原则。如无人休试验数据文献资料，可以参考动物试验的剂呈（如ED50（半数有效虽），LD50（半数致死呈）和慢性毒性剂虽以及药代动力学参数等），估计出一个预测剂呈，然后以不大于该预测剂虽十分之一的剂呈为人用的初试剂呈。初试剂呈也可以用改良的Blackwell方法计算：算出2种动物LD50的1./600,算出2种动物（啮齿类与非啮齿类动物各1种）'II；急性毒性试验中出现毒性剂竝的1/60。以上述4种剂星中最小的剂虽作为人用初试剂竝（按kg体重折算）。还可用Dollery法，采用最敏感动物最小有效呈的理2%。现有资料表明，药物消除速率与动物体表面积成正比。在

9、实际应用中，亦可按体表而积换算动物与人的有效剂欤，以此剂呈的1/10为人的起始用虽。需要指出的是，山于药物的不同，选择初试剂呈的方法也不一样，没有固定模式，应视具体情况而定。对那些有明显药理活性的新药，起始剂虽还应更小。切不可机械地按动物的剂虽折算为人用剂虽。2.1.4剂虽的递增当初试剂呈应用后如无不良反应，就可逐步递增剂呈，以尽快找出最大耐受剂呈。莓性小的药物町成倍增试，毒性较大的药物递增幅度应小些：初期增加幅度可较大，后期则应较小。列外，也可按改良Fibonacci法递增，即当初试剂虽为n（g/m2）时，其后按顺序递增的剂虽分别为2n,3.3n,5n.7n.此后则依次递增前一剂呈的1/3。

10、2.1.5最大耐受剂呈试验开始前，应规定耐受性试验的最大剂虽，即临床应用该类药物的单次最大剂呈。一般用动物在长期莓性试验中引起功能或脏器可逆性损害剂嚴的1/10作为估计的最大耐受虽，或根据同类药品的临床最大耐受虽作出估计。Dollery法估计的最大剂竝为不大于动物最大耐受呈的1/51/2。从初试剂呈到最大剂呈之间分几个剂呈级别，需视药物的安全范围大小，根据需要而定。一般可分35个剂呈组，对一些未知性较大的药物可分58个剂虽组。在达到最大剂呈仍无不良反应一般即可终止试验并以此为最大耐受呈。反之，如果在剂星递增过程中出现了某种不良反应，虽未达到规定的最大剂呈，亦应中止试验，并以此前的剂虽为最大耐受

11、呈。耐受性试验时，每名受试者只能接受一个剂戢的试验，不得对同一受试者进行剂虽递增与累积耐受性试验，以确保受试者安全。每个剂虽需要一组受试者，要在一个剂虽组试验结束后才能进行下一个剂虽组的试验。以上初试剂呈及最大耐受剂竝的估计主要是针对一类新药而言。对系国外已批准生产的二类新药，其剂呈、疗程乃至药代动力学数据大多有文献资料，一般可参照国外报道的剂呈进行耐受性试验，但需注意药物反应的种族差异。2. 1.6设置安慰剂对照组I期临床试验中要不要设安慰剂对照组一直能个有争议的问题。对此我国没有作具体要求，实际工作中通常要根据具体情况而定。有时为了判明临床试验中出现的某些不良反应确是山于药物所引起，而不是

12、受试者的心理作用或其他非药物性因素(如环境或生理性波动等)所致，设置安慰剂对照则有助于说明问题。安慰剂本身也可引起“不良反应”。但也有人认为山于I期试验受试者人数较少，有时即使设置安慰剂对照组也不一定都能说明问题，反而增加了受试者数戢和经费开支等。国内也有学者认为I期临床试验还是应尽可能设置安慰剂对照组，因为I期的主要目的是观察不良反应，而健康志愿者往往易受到各种暗示作用而产生一些假性不良反应，如设置安慰剂对照组则可予以排除。2. 1.7给药途径根据新药的药理及用药13的选择合适的给药途径。常用口服法，根据需要也可采用注射法或其他给药途径。口服给药者，一般应在禁食12h后空腹服药。2.1.8观

13、察指标依各类药物的药理特征而定。一般应包括神经、呼吸、泌尿、消化等系统的症状和体征以及肝、肾功能，血、尿常规，血小板计数，心电图以及各类药物所需的特殊检查项目。对H觉症状描述应客观，切勿诱导与暗示，客观指标应在与试验前同条件下进行复查，有异常发现应重复检査，以便确认。2.2试验评价耐受性试验可分为急性、亚急性两个阶段，前者为单次给药后观察2448h,后者则根据需要而观察多日。按新药审批办法规定，目前只需进行急性耐受性试验。评价人对药物的耐受性可采用主观症状，以及体征、生理、生化、血液7等检查的客观指标。近来己经发展了有测呈各种普通症状的定呈方法如多种“问卷”及目视模拟标尺法，用以评价受试者的自

14、我感觉及副作用。结构明确的问卷法测验在实践中应用较为广泛。问卷法所用的工具为各种戢表(scales),这些虽表是根据测验的性质及用途的不同而编制，并经过统计啓处理(信度、效度及项目分析)的标准化的测验表(inventory),也称问卷(questionnaire)o测验表的结构明确，包括很多具体问题，这些问题从不同角度来了解受试者的情况。受试者对每个问题按实际情况作答，并据此换算为数呈予以评定。问卷法用于自已作答的称为门陈呈表(self-reportinventory),它又可分为：是非式，对问题回答“是”或“否”：二择一式，对两个内容相反的问题，让受试者选择其一；等级式，对某一问题分为不同等

15、级作答3。目视模拟标尺(visualanaloguescale,VAS)又称视觉模拟评分法，足受试者针对某种主观感觉的程度作自我判断的方法。实际操作中有二种方法，一绘事先将某种主观感觉分出等级(如03级，共4级)，山受试者白己选择；二是山受试者在事先给定带有刻度的标尺上划一记号来表达某种感觉的程度。3临床药代动力学研究3.1研究目的和一般要求研究的目的是了解新药在人体内的吸收、分布与消除的规律，为制定合理的给药方案提供依据。一般要求作单剂给药的药代动力学。应尽虽采用灵敏、专一的检测技术测定药物的血（或尿）浓度。按给药途径，选择推荐临床治疗用的剂呈，确定用药后1272h内（视具体药物而定）的血药

16、浓度，并计算药代动力学参数。有条件时可研究多次给药后的药代动力学。对于可供静脉与肌肉两种途径注射的制剂，应分别作两种给药途径的研究。单供肌内注射的制剂，最好能与国外的相同品种药物进行比絞，并求出试验药品的相对生物利用度。对健康受试者的药代动力学研究，需提供以下研究资料：详细的药代动力学研究方法，受试者观察记录表（包括体检表），血（或尿药浓度测定原始数据及结果，药代动力学计算公式，药代动力学参数（包括Cmax,Tmax,tl/2,Vd,K,Cl和ACC）和对I【期临床试验给药方案的建议等。3.2药代动力学研究的实施药代动力学研究的实施，包括生物样本的分析方法，研究设计及具体的规范要求等，与生物利

17、用度研究多有类似之处。3. 2.1受试者的选择一般选择1940岁的健康志愿者男性，同一批试验受试者的年龄不宜相左10岁。体重为标准体重±10%。标准体重可查表，或用公式计算。标准体重（kg）=：身高（cm）-80X0.7或身高（cm）-170X0.6+62-3. 2.2収样点収样点的设计对实验结果的可靠性起着十分重要的作用。服药前应取空白血样。一个完整的药-时曲线应包括吸收相、平衡相和消除相。一般在吸收相及平衡相应各有23个取样点，消除相内有56个以上取样点。整个釆样时间至少应为35个半衰期，或采样持续到血药浓度为Cmax的1/101/20以后。所采血样应尽快分析或立即冷冻、冷瞰至分

18、析。取血期间应充分保证受试者的休息。总取血呈不超过300ml。3. 2.3研究过程受试者禁食过夜（10h以上），于次口早晨空腹服药（用150250ml温开水送服）。服药12h后可定时定蛰饮水，4h后方允许进统一饮食。受试者服药后，按耍求于不同时间取静脉血。服谿后应避免剧烈活动，不取卧位（特殊情况除外，如眩晕等）。収血应在有临床监护条件的室内进行。关于服药后饮水、进餐的时间、呈、种类等问题，各试验单位在实际操作中的做法不完全一致，总的原则是：尽可能保持试验条件的均衡性。我们认为，服药时的饮水虽宜相对固定。服药以后的饮水时间可在lh后进行。强调定时定呈饮水（如每小时饮水100或200ml），每一受

19、试者的饮水蛰可有少昱筮别，但饮水次数、呈应接近。试验期间，不得服用茶、咖啡及饮料等。对口服药物的体内过程有显著影响的果汁饮料如舖萄柚汁（grapefruitjuice）,也不得饮用。进统一饮食问题（主要指试验口的中餐或中、晚餐），暂时还不太可能做到楮确计算食物中各种营养素和热卡等。但应注意，进食的虽要适中，宜荤、素搭配，宁清淡而不油腻。进餐的时间，最好在给药后4h（如药物半衰期短，也可在给药后3h）。在用微生物法测定抗菌药物血浓度的试验中，进餐的菜肴中应避免含有大蒜、洋葱、蒜苗等蔬菜，否则可能会改变进餐后所釆血样的药物抑菌圈的大小，进而影响试验结果的准确性。3. 2.4临床观察观察受试者用药后

20、发生的不良反应：出现异常情况或不良反应时应采取相应的措施，有关的观察应予以记录。4生物样品的测定方法应建立生物样品中药物及其代谢产物的分离方法和灵敏专一的测试技术，同时提供不同的生物样品测定的标准曲线及制备方法，高、中、低3个剂呈的回收率，口间、口内变异系数。4. 1灵敏度用最低限jii（limitofquantitation,LOQ）表示。LOQ是标准曲线上的最低浓度，要求至少能检测出35个半衰期或能检出Cmax的1/101/20浓度。4.2特异性必须证明所测的物质为原型药物或需测的代谢物，内源性物质和相应的代谢物应不得干扰样品的测定。对于色谱法至少要提供空白样木图和用药后的样木图。要做到所

21、测物质与杂质及代谢物基线分离。4.3粘密度用口间和口内相对标准左RSD（即变异系数CV）表示。要求在标准曲线范鬧内至少选高、中、低3种浓度水平进行方法学粘密度研究，并分别接近标准曲线的上限、LOQ附近，穷一个为中间浓度。每种浓度水平至少要重复5次以上。关于RSD,有关的指导原则中耍求<10%,但在实际工作中有时不易做到，尤其足浓度在LOQ附近时。可以考虑参照欧美等国的做法，即RSD<15%,在LOQ附近RSD<20%o4.4准确度用回收率表示。要求用高、中、低3个浓度，每个浓度至少要重复5次。浓度的选择参照生物样品测定方法的粘密度项下要求。要求回收率大于70%,达不到要求应说

22、明原因。4.5标准曲线山58个浓度水平组成，应覆盖整个待测的血药浓度范闱，不得向两端外推，但也无必要过宽。标准曲线需经统计学分析，如进行相关与回归分析。相关系数要求：色谱法大于0.99生物法大于0.98o4.6稳定性应考核药物在标准溶液和生物样品中的稳定性，包括：在室温中的稳定性，考察的时间应超过采样至冷冻所需要的时间：样品若需低温贮存，需考察冷冻条件下的稳定性，可将样品分成小份冷冻，毎隔一定时间取样分析，确定可保存时间。同一样品需多次分析时，还应考察反复冷冻-融化后的稳定性（至少考察2个周期）。有时还需考察加入稳定剂后药物的稳定性，以及考察样品提取物的稳定性等。4.7其他指标对免疫分析方法还

23、应着重考察结构相近化合物（如内源性物质、结构相近药物与药物代谢物）的交叉免疫干扰，并尽可能用色谱法核对结果。5求算药动学参数将所得的各受试者的血药浓度-时间数据用3P87（或新版3P97）软件在微机上求算药动学参数Cmax,Tmax可用模型法求算，对于某些制剂或药物若无合适模型选择，则宜进行非房室模型分析。AUC常釆用线性梯形面积法求算，因单剂竝给药后无法得到末端tn8的药时曲线，因此需把该曲线的末端外推至时间为8,以便计算药-时|线下总面积，即:ACC0tn=£（Ci+Ci-1）（ti-ti-l）/2AUCtn°°=Cn/AzAUC=AUC0tn+AUCtn8式

24、中Cn和tn分别为最后一个可测呈点的浓度及时间，入z为末端相消除速率，通常用末端相血药浓度-时间半对数回归求得。AUCtn8为校正而积，要求（AUCtn-oo/AUC）X100%<20%,11/2=0.693/Az»Tmax和Cmax则用实测值表示。6药代动力学研究设计的注总事项6.1排除影响因素年龄、性别、体重、体表面积、健康状况、活动情况、饮食、环境及遗传因素、昼夜节律等诸多因素都会影响药物的吸收、分布和消除，致药物的体内过程有明显的个体左异。在实验设计和选择受试者时应尽虽排除那些可能引起结果明显不同的对象（如年龄左别悬殊，身长过高或过矮，体重过轻或过重等）参加药代动力学试

25、验。6.2重视预试验在正式试验开始前应在少数对象中进行预试验，对试验条件、剂呈大小、试验观察时间、収样频度等作出选择，所绘药-时曲线可作正式试验的参考，在此基础上修改后作为正式试验方案。6.3试验条件所有受试者应遵循相同的试验条件。如口服给药前的禁食时间、试验期间的进食时间、食物类型、饮水、体力活动程度等均能影响药物的吸收等过程，试验中应对这些影响因素有严格控制。6.4测定方法在选择测定方法前，必须了解药物的理化性质，如亲脂性或亲水性（以便选择有机溶剂或极性溶剂作提収），酸碱性（以便在提収前调节到适宜的pH）,挥发性及热稳定性（以便选择测定方法和条件、储存温度及时间等，或判断是否可以用气相或液

26、相色谱法分离测定），吸收光谱、荧光和电化学性质（以便选择测定方法和高效液相色谱仪上所用的检验手段）等。6.5统计分析在药代动力学参数计算中，模型的选择足否恰当直接影响结果的准确性。如果把三室模型用二室处理，或把二室模型用一室处理，所求的药物消除半衰期可能明显偏低。但也非房室越多、计算越复杂，所得结果的临床实践意义也越大。虽然药物作为外来化合物很少是单室分布的，但在给出某些特定假设的前提下，用一室模型求得的药动学参数对于估算给药方案、预测人体内血浓变化情况仍有很大参考价值。模型的选择还与収样时间、频度、时间长短等因索有关。同一药物在収样频率高时可表现为符合二室模型，取样稀疏时则可表现为一室模型，

27、这在试验设计中应加以注意。7I期临床试验申报资料整理纲耍新药申报生产时，I期临床试验的资料整理上报需按照一定规范进行，根据有关要求及通行做法，现列举I期临床试验资料的整理纲要如下，供参考。7.1耐受性试验资料7.1.1资料封面试验项目、名称；试验负责人（签字：试验参加者；试验起止口期；原始资料保存地点：联系人姓名、电话：试验单位（盖章）；登记备案代码。7.1.2摘要：综述研究的内容及结果。7.1.3试验目的7.1.4试验设计受试者选择：a.入选标准：应提供来源、年龄、性别、体重、健康检查及要说明的间题，b.淘汰标准:受试药物：a.名称，b.介竝及规格，c.批号，d.提供单位：给药途径：剂呈设置

28、（包括设置依据）：a.初试剂呈，b.最大试验剂虽，c.剂虽分组；观察指标：a.症状与体征，b.实验室检査，c.特殊检查：观察表。7.1.5试验结果及分析受试者一般状况及分析，各剂筮组间可比性分析：各项观察指标的结果及分析。7.1.6结论7.1.7参考文献7.2药代动力学研究资料7.2.1资料封面试验项目、名称；试验负责人（签字）；试验参加者：试验起止口期；原始资料保存地点;联系人姓名、电话：试验单位（盖章）：登记备案代码。7.2.2摘要：综述研究的内容及结果。7.2.3试验目的7.2.4试验设计研究对象：a.年龄，b.性别，c.体重，d全面体检情况，e.結神状态，f.试验前停用药物情况，g.禁

29、忌烟酒情况，h.签署知情同意朽情况：研究例数：试验设计：试验药物：a.研制单位，b.批号，c.含呈及规格，d.检验报告：对照药物：a.研制单位，b.批号，c.含呈及规格，d.检验报告：给药剂晶给药途径；研究期限；研究条件：a.对于受试者的要求，b.危急情况的抢救措施，c.其它。7.2.5生物标木采集样木名称：収样频度：处理方法：其它。7.2.6生物样木的测定方法：楮密度（变异系数）；准确度（回收率）：检测限及最低检测浓度；标准曲线及详细制备方法（回归方程及相关系数）：其它。7.2.7研究数据提供受试者的各项检査记录表；不同时间血或尿等样木中药物浓度测定原始数据；药物浓度-时间曲线：药代动力学的

30、计算方法及结果，包括软件名称及来源：有关的药代动力学参数：其它。7.2.8结果分析受试者实验数据、模型、参数、曲线：对药代动力学的特点作出判断；建议的给药方案。作者：acrp发布时间：2008-9-2517:08:44一期临床试验及药代动力学测试的主要内容I期临床试验足新药人体试验的起始阶段。I期临床试验目的：1. 在健康志愿者中，对通过临床前安全有效性评价的新药，从绝对安全的初始剂呈开始，考察人体对该药的耐受性;2. 对人体能够耐受的剂呈进行药代动力学研究，为研究II期临床试验提出合理的给药方案。I期临床试验工作程序1接到药政管理当局（SDA）下达的批件：2. 签订合同：3阅读有关资料及文献

31、，选择、组织试验研究小组：4. 计算并确定耐受性试验最小初始剂虽与最大剂呈：5. 制定、讨论、确定I期临床试验方案；6. 试验方案呈报伦理委员会审批：7. I期临床试验前准备工作：1）筛选志愿受试者；2）准备知惜同意书:3）准备记录表格与试验流程图：4）血药浓度监测考核：5）I期病房准备：&I期临床试验方案伦理委员会批准后，制定试验进度计划：9. 试验前受试者签署知情同意书：10. 受试者随机分组：11. 试验前24小时内完成每例受试者病例登记：体格检査、心电图检査、脑电图检査、眼科检査、血液学检査、血生化检査、尿液学分析等各项指标检查：12. 准备每例受试者试验流程图：13. 按照试

32、验方案与进度计划进行I期临床试验；14. 数据处理、统计分析：15. 总结报告。I期临床试验方案程序1）单次给药耐受性试验（随机分组，逐组进行，有主观或其它因索影响时设安慰剂对照）；2）单次给药药代动力学研究（设高、中、低三个剂组，三向交叉拉丁方设计，确定临床有效呈和给药呈，每组均有三个剂呈，每次均有三个剂呈，以排除仪器、个体至异）：3）连续给药耐受性与药代动力学研究，要求达稳态后再继续二天，一般连续七至十天）。I期临床试验方案模式1. 首页：项EI名称、研究者姓名、单位，申办者负责人姓名、单位2. 简介：试验药物中文名、国际非专利药名、结构式、化学名、分子式、分子呈、理化性质、药理作用、作用

33、机制、临床前药理、再理研究结果摘要（如已在国外进入临床试验，介绍初步试验结果）：3. 研究£1的：在健康志愿受试者中，观察单次给药耐受性，单次给药药代动力学参数，连续给药药代动力学与耐受性：4. 试验样品：样品名称、代号、制剂与规格，制剂制备单位、制备口期、批号、有效期、药检部门检验人用合格报告、给药途径、贮存条件、数呈（剂虽总数、制剂总数）：5. 受试者选择：志愿受试者来源，入选标准，淘汰标准（根据各类具体药物制定。入选人数、姓名、年龄、性别、体重、身高、籍贯、民族。6. 受试者签署知情同意书：7. 伦理委员会报批：三个试验方案需分别报送医学伦理委员会审批；8. 试验设计与方法；9

34、. 观察指标：体检检査、心电图、脑电图、神经科检查、眼科检査、血液学、血生化及尿液分析等各项指标均需写明；10. 数据处理统计分析：事先规定数据处理方法，确定正常值和异常值确定标准，统计分析方法及单位等：11总结报告：规定试验周期、总结报告完成口期：12.末页：试验地点、研究者与申办者签名。健康志愿者耐受性试验步骤和方法试验前：首先确定主要研究者，研究者及参研相关人员1. 获取药品监督管理局同意进行试验的批文：2. 获得药品检验合格证；3. 获得临床前或/和临床研究的各种资料，并详细阅读分析研究：4. 在上述基础上制定耐受性试验方案：5. 向所屈单位伦理委员会提出申请，填写申请表，上报资料包括

35、：申请表、药品监督管理局批文、药品检验合格证、试验方案、志愿者记录表、知情情总书；6. 试验用仪器设备的详细名称、型号、EI前状态、检验负责人：7. 检查试验现场抢救措施、并呈良好状态：8. 检查试验样品、包装、规格、批号、生产口期、保存条件及期限、并指定专人管理；9. 绘制试验流程图；10. 筛选试验：1）询问过去史和现在史，近期是否参加过新药研究的志愿者与用药史；2）是否有烟酒嗜好和就；3）体检：身高、体重、主要体征、呼吸、心率、血压、体温；4）血尿常规：5）血生化；6）特殊检查：7）签署知情情总书。试验中：1. 严格按照试验方案，标准操作规程及流程图执行：2. 再次检查核对药品、编号、随机号、剂虽，研究者和药品管理者保持密切联系；3. 记录完整、准确、无误、不能随意涂改或抹左原始记录；4. 给药前24小时，再次复査筛选试验时的所有检査：5. 给药前，晚8时入住病房：6. 给药当天8点，100ml温水服药,在病房观察：7. 服药后24小时、48小时、72小时、复查全部指标;8服药当天只能吃标准早、中、晚餐，不另加其它食物和饮料；9. 试验期间禁烟酒；10. 所有