有机合成课件章(基团保护)

1、第四章 有机合成反应中的基团保护 一个复杂的有机合成物有多种官能团，在反应过程中如何可以用选择性高的试剂，只对某一特定的部位或官能团进行反应，这是最理想的。但事实上常常无法找到适当满足选择性要求的试剂。这时往往需要将某些官能团保护起来，只是留下特定的官能团进行反应，然后再把保护基团除去，以便进行下一步反应。这种保护去保护(protection-deprotection)的方法是有机合成常用的方法。例如：Br+CO2CH3OHBrOHC?Br?OO第四章 有机合成反应中的基团保护 但是要说明，尽量减少使用该方法，因为这样会增加反应步骤和产品成本。选择保护基团时要综合考虑到反应试剂、反应条件、合成

2、路线中所涉及到的官能团的性质等因素。NNSNOCH3ONSCOOHCH2OCOCH3OH2NCO2HH2N+NNSNOCH3ONSCOOHCH2OCOCH3OHNH2N ROH + Na(NaH)RONa + Na(NaH)CH3I or (CH3)2SO4ROCH3第四章 有机合成反应中的基团保护一，羟基的保护 保护醇羟基的方法一般是制备成相应的醚或酯。醚对碱、氧化剂或还原剂均比较稳定。1，形成甲基醚(ROCH3)ROH脱去质子后与CH3+作用形成醚。如：或在Lewis酸(BF3Et2O)作用下与CH2N2作用得到。ROH + CH2N2BF3Et2OROCH3 +N2第四章 有机合成反应中

3、的基团保护2.形成叔丁基醚:醇和异丁烯在Lewis酸催化下得到叔丁基醚。这种醚在酸催化下水解除去:3.形成苄基醚:醇和苄溴发生反应得醚，这种醚一般催化加氢又释放出醇。 NaH(Na) phCH2BrROH Pd/C H2 Li(NH3)ROCH2Ph CH3PhROH + (CH3)2C=CH2BF3 Et2O2NHCl MeOHR-O-C(CH3)3ROH + +C(CH3)3稳定，易形成R-O-C(CH3)3R-O-C(CH3)3+第四章 有机合成反应中的基团保护4.形成三苯甲基醚:三苯基氯甲烷和醇作用(用吡啶作溶剂4-二甲氨基吡啶作催化剂)形成醚,这种醚用酸催化加氢或Li还原又得到醇.5

4、.形成甲氧基甲基醚(试剂, ClCH2OCH3):在吡啶或三乙胺作用下,氯代甲氧基甲烷和醇作用形成甲氧基甲基醚,这种醚在Lewis酸或强碱作用下,水解放出醇。NNCH3CH3 DMAP4-DimethylaminopyridineROH Ph3CCl Py DMAP H2/Pd-CRO-CPh3所形成的产物是缩醛的结构。我们知道缩醛在碱性条件下稳定，在酸性条件下不稳定，容易释放出原来的醛和醇。6 形成甲氧基乙氧基甲基醚: 此方法和5相似:第四章 有机合成反应中的基团保护ROHClCH2OCH2CH2OCH3ROCH2OCH2CH2OCH3ZnBr2ROHROCH2OCH3 ClCH2OCH3

5、Et3N TiCl4 CF3CO2H(TFA)第四章 有机合成反应中的基团保护7.形成甲硫基甲醚:在强碱中醇和甲硫碘甲烷作用制得甲硫基甲醚，这种醚和Hg2+或CH3I等作用后释放出醇:ROHROCH2SCH3 CH3SCH2I NaH HgCl2 Or CH3IROCH2SCH3+ CH3ICH3IROCH2IROH H2OROCH2SCH3ROCH2-S-CH3HgClROCH2ClROH H2OClROCH2-S-CH3HgCl2第四章 有机合成反应中的基团保护8.形成四氢吡喃: 二氢吡喃醇在酸催化下形成醚，该醚在酸催化下水解为醇。这种缩合产物仍然是缩醛结构，在碱性条件下温定，遇到酸分解。

6、ROHO TsOH py CH3CO2H, H2OOOROtetrahydropyran THPOOOROOH+RH+ROH +OH第四章 有机合成反应中的基团保护10.形成酯: 醇和乙酸酐作用得到乙酸酯，酯碱水解又得到醇。这种酯不太稳定，使用范围有限。但是由于这种酯形成容易，产率高。如果在实际操作中满足要求的话，这种方法还是值得考虑的。ROH (CH3CO)2O.PyK2CO3,H2O,CH3OHROCOCH39.形成三甲硅醚(或叔丁基二甲硅醚)三甲基硅烷和醇在三级胺作用下形成三甲硅醚，这种醚在酸中不稳定，用F-即可把保护基除去。ROH HF or Bu4 NFROSiC(CH3)3 (CH

7、3)3SiCl Et3N第四章 有机合成反应中的基团保护醇和苯甲酰氯作用得到酯，这种酯比乙酸酯稍稳定些，因此水解时条件也要剧烈些。二.酚和邻二酚的保护1，形成芳基醚:在作用下，酚和卤代烷或硫酸二甲酯(二乙酯)作用，形成醚:这种醚脱保护基时，需要较苛刻的条件。如:ROH PhCOCl, PyK2CO3,H2O,CH3OHROCOPhArOR K2CO3ArOH + RX第四章 有机合成反应中的基团保护用Lewis 酸如BBr3，可在室温条件下进行。如:如果改用甲氧基甲醚，苯甲酰甲基醚或异丙基醚来保护时，除去保护基时比较容易。Ar-O-CH3+NaCN DMSO,130ArOHOCH3OH BBr

8、3 CH2Cl20-r.tArOHCH3+ LiI120ArOH 上述方法相当于一般醇羟基的保护和脱保护。也就是说，酚羟基的保护，很多情况下可以参考一般醇羟基的保护方法。2，形成酯 如乙酸酯:第四章 有机合成反应中的基团保护ArOH (CH3)2CHBr,K2CO3,DMF BCl3 / CH2Cl2ArOCH(CH3)2ArOH BrCH2COPh, K2CO3ArOCH2COPh HOOCCH3ArOHArOCOCH3(CH3CO)2O Na2CO3 ,H2OArOH + ClCH2OCH3 H2O, TsOH, THFArOCH2OCH3 K2CO3碳酸芳基三氯乙基酯:碳酸芳基苄酯:对于

9、邻苯二酚的保护，多采用形成醚的方式:这也是一种缩醛的结构，但是，它是相当稳定的。第四章 有机合成反应中的基团保护ArOH Cl3CCH2OCOCl, Py Zn / H2O.THFArOCO2CH2CCl3ArOH PhCH2OCOCl, Py H2 / Pd-CArOCO2CH2PhOHOHOOCH2CH2X2, DMF, KF 110 AlBr3 三.羰基的保护: 1，形成缩酮(醛)形成: 醛、酮在(干燥HCl气体)或酸性离子交换树脂作用下，与甲醇、乙二醇、三氯乙醇作用得到缩醛(酮)。该产物在碱性条件下稳定，在酸条件下水解转变成醛(酮)和醇。OHOHOO CH3COCH3 6HCl第四章

10、有机合成反应中的基团保护OHOH Ph2CCl2 .Py H2 / Pd-C ,THFOOPhPh第四章 有机合成反应中的基团保护R-C=OR2RRCOCH3OCH3 CH3OH N H2SO4HOCH2CH2OHH3O+R-C=ORRRCOORRC=ORRCOCH2CCl3OCH2CCl3CCl3CH2OHZn. CH3CO2H第四章 有机合成反应中的基团保护 2，形成缩硫酮(醛) 在酸催化作用下，醛(或酮)和硫醇作用形成缩硫醛(或酮)。 缩硫醛(或酮)在金属离子Hg2、Ag、 Ti3用下，在氧化剂如I2 、NBS、H2O2或烷基化试剂CH3I、CH3OSO2F等作用下释出醛或酮。RRCOn

11、-BuSHR RCSSBunBunHS(CH2)3SHRRCSSRRCO第四章 有机合成反应中的基团保护 3，形成氨基类化合物: 在酸作用下醛或酮与胺和氰化钠作用形成氨基类化合物，在强酸性溶液中脱保护得醛或酮。 4，形成二甲腙 用酸催化水解可脱保护基。RRC=ONaCN,(CH3)2NH,CH3CO2H HCl,H2ORRCCNN(CH3)2RRC=O(CH3)2N-NH2 CuCl2, H2ORRC=N-N(CH3)2四.羧基的保护:保护羧基常用的方法是形成酯，酯水解后放出酸。氨基酸的酯化在酸性条件下可以直接进行，氨基不需要特别保护：RCO2HCH3OH(C2H5OH),H+ NaOH,H2

12、OR-CO2CH3(C2H5)第四章 有机合成反应中的基团保护NHCO2HNH2C2H5OH H2SO4NHCO2C2H5NH2NHNHRRCH=OCO2C2H5NHCO2HNH2C2H5OH H2SO4NCO2HNH2HH+NHCO2C2H5NH2第四章 有机合成反应中的基团保护羧酸盐和卤代烷作用也可形成酯。叔丁基醚的形成与脱保护都是在酸性条件下完成的，这种酯在碱性条件下较稳定。这里又用到醇羟基的保护方法。实际上羧基的保护很多情况下也可以参考一般醇羟基的保护方法。R-CO2HH+R-C-O-C(CH3)3O(CH3)2C=CH2RCO2Na + PhCH2OCH2Cl Na2CO3RCO2C

13、H2OCH2Ph五.氨基的保护:1.形成酰胺胺和酰卤或酸酐作用得到酰胺，它们一般情况下比较稳定。碱性或酸性水解可除去保护基团。2，形成环酰胺，如:第四章 有机合成反应中的基团保护R1R2NHCH3COCl1.2 N HCl, refluxR1R2NCOCH3(NH2CH2CH2)2NH+OCHCl3OOReflux第四章 有机合成反应中的基团保护(NH2CH2CH2)2NR NH2NH2NCH2CH2 NHOO2RXNCH2CH2 NROO23. 形成碳酰胺（氨基甲酸酯）该产物在弱碱性条件下稳定，用酸性水解即可除去保护基。R1R2NH+ Ph-C-O C-ClCH3CH3R1R2N-C O C

14、OPhCH3CH3 CF3CO2HO第四章 有机合成反应中的基团保护CH2OC-NR1R2O H2, Pd-C20%CH3CO2H,H2OR1R2NH(CH3)3C-OC2OO PyNSH2NCO2CH3C2H5NSBocHNCO2CH3C2H5 H2O, OH-H+在药物合成中常用到氨基的保护与去保护，常用到的试剂是：(CH3)3C-OCCl orOTert-buoxycarbonyl Boc(CH3)3C-OC2OO(CH3)3C-OCO第四章 有机合成反应中的基团保护NSBocHNCO2HC2H5NSORRH2NNSBocHNCC2H5NSORRHNOH2O H+NSH2NCC2H5NS

15、ORRHNO4. 官能团保护应用举例多肽的合成：多肽的合成涉及到的最大问题是氨基和羧基的保护与去保护问题。RCO2H +NH2RCONHNH2R1CO2HR1CO2HH2NRCONHNH2R1CONHR2CONHR3CO2H第四章 有机合成反应中的基团保护HNCO2HRRCORCO2HNH2RCO2HR1CO2HH2NCONHRR1CO2HR2CO2HH2NHNRCO此时多肽的保护基RCO，如何除去？强酸性或碱性水解都不是好方法，因为保护基是酰胺结构，水解时所建立的肽键会同时断裂，生成原来的各种氨基酸。这里常用的氨基保护试剂是 氯代甲酸苯甲酯和氯代甲酸叔丁酯。CONHRR1CONHR2CO2H

16、HNRCO第四章 有机合成反应中的基团保护CONHNH2R1CONHR2CO2HHNPhCH2OCOPd/C H2CONHNH2R1CONHR2CO2HNHH+ PhCH3 对于氯代甲酸苯甲酯(PhCH2OCOCl)： 在较强的酸碱性条件下水解，肽键都易被破坏，但用Pd/C催化氢化可顺利除去保护基，肽键不受影响。氯代甲酸苯甲酯保护法是多肽合成中氨基保护常用的方法。第四章 有机合成反应中的基团保护对于氯代甲酸叔丁酯(CH3)3COCOCl, Boc：常用的羧基保护试剂是形成苄基酯：CONHRR1CONHR2CO2CH2PhHN(CH3)3COCOCONHRR1CONHR2CO2HH2NPd/C H2CONHRR1CONHR2CO2HHN(CH3)3COCOCO