化药开发研究与申报资料编写培训班讲义

1、注册分类：注册分类： 注册分类及申报资料项目要求 资料分类资料分类资料资料项目项目注册分类及资料项目注册分类及资料项目 1 12 23 34 45 56 6综述资料综述资料+ + + + + + + + + + + + 药药学学研研究究资资料料7 7+ + + + + + +8 8+ +* *5 5+ + +* *5 5* *5 59 9+ + + + + + +1010+ + + + + + +1111+ + + + + + + 1212+ + + + + + + 1515+ + + + + + +药理毒理药理毒理研究资料研究资料16-2716-27临床研究临床研究资资 料料28322832

2、+ + + + + + * *5 5的要求的要求 国产原料药：国产原料药： 1 1、原料药生产企业的、原料药生产企业的营业执照营业执照； 2 2、药品生产许可证药品生产许可证； 3 3、药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范认证证书；认证证书； 4 4、销售发票；、销售发票； 5 5、检验报告书；、检验报告书； 6 6、药品标准等。、药品标准等。进口原料药：进口原料药： 1 1、进口药品注册证进口药品注册证或者或者医药产品注册证医药产品注册证； 2 2、口岸药品检验所检验报告书；、口岸药品检验所检验报告书； 3 3、药品标准等。、药品标准等。 No.8 No.8 原料药生产工艺的研究资料及文

3、献资料；原料药生产工艺的研究资料及文献资料； 制剂处方及工艺的研究资料及文献资料制剂处方及工艺的研究资料及文献资料; ; No.9 No.9 确证化学结构或者组份的试验资料及文确证化学结构或者组份的试验资料及文 献资料；献资料； No.10 No.10 质量研究工作的试验资料及文献资料；质量研究工作的试验资料及文献资料； No.14 No.14 药物稳定性研究的试验资料及文献资料。药物稳定性研究的试验资料及文献资料。1.1.采用路线的理由，说明与文献报道路线的区别采用路线的理由，说明与文献报道路线的区别与改进情况与改进情况2.2.被比较的反应路线及化学反应式，包括反应条被比较的反应路线及化学反

4、应式，包括反应条件和收率件和收率3.3.采用的反应路线、化学反应式采用的反应路线、化学反应式( (注明反应条件注明反应条件和收率和收率) )及工艺流程图及工艺流程图4.4.放大的中试合成工艺放大的中试合成工艺5.5.三废处理方案三废处理方案 工艺路线有依据工艺路线有依据1 1、创制的：说明设计的依据和原理；、创制的：说明设计的依据和原理；2 2、仿制的：提供几种不同的文献路线；、仿制的：提供几种不同的文献路线； 分析比较各路线的优缺点；分析比较各路线的优缺点； 说明不采用路线的原因；说明不采用路线的原因； 详述采用路线的理由。详述采用路线的理由。注意：有无改进，如有改进，详述如何改进，注意：有

5、无改进，如有改进，详述如何改进，改进依据。改进依据。 操作步骤要具体操作步骤要具体 1 1、合成流程图；、合成流程图； 2 2、每步操作的文字说明（参数范围、收率）；、每步操作的文字说明（参数范围、收率）； 3 3、详述末步反应及原料药的分离纯化过程；、详述末步反应及原料药的分离纯化过程； 4 4、提供实际操作的一个实例。、提供实际操作的一个实例。 每一步操作的文字说明每一步操作的文字说明1 1、反应所用典型设备；、反应所用典型设备；2 2、反应物（起始原料、中间体）；、反应物（起始原料、中间体）；3 3、采用的溶剂、催化剂或试剂名称及其数量；、采用的溶剂、催化剂或试剂名称及其数量；4 4、反

6、应条件：如：反应温度、时间、压力、反应条件：如：反应温度、时间、压力、PHPH等；等；5 5、各步反应终点的控制措施；、各步反应终点的控制措施；6 6、混合及分离过程；、混合及分离过程；7 7、起始原料及中间体可能纯化过程；、起始原料及中间体可能纯化过程；8 8、收率范围（粗品、收率范围（粗品/ /纯品，纯品重量和百分比）纯品，纯品重量和百分比） No.8 No.8 制剂的处方和工艺制剂的处方和工艺1 1、完整的处方及依据；、完整的处方及依据； 临床需要临床需要 原料药理化特性原料药理化特性2 2、详细的处方筛选过程、详细的处方筛选过程3 3、工艺流程图、工艺流程图4 4、辅料的来源及质量标准

7、、辅料的来源及质量标准5 5、合理详细制备工艺，尤其是中试生产、合理详细制备工艺，尤其是中试生产 规模工艺。规模工艺。 制剂处方依据制剂处方依据1 1、临床需要、临床需要 急症用药急症用药: :硝酸甘油口含片硝酸甘油口含片 长期用药长期用药: :糖尿病患者服用控释片糖尿病患者服用控释片 老年用药老年用药 儿童用药儿童用药2 2、原料药本身的理化特点，稳定性情况。、原料药本身的理化特点，稳定性情况。 详细的处方筛选详细的处方筛选1 1、主药与辅料的相互作用研究；、主药与辅料的相互作用研究；2 2、包装材料对主药和辅料的影响；、包装材料对主药和辅料的影响；3 3、筛选方法的建立、筛选方法的建立 优

8、选法优选法 拉丁方设计法拉丁方设计法 平行比较法平行比较法4 4、选择辅料的作用，选定辅料的依据，数量确定。、选择辅料的作用，选定辅料的依据，数量确定。（不同辅料）（不同辅料） （同种作用的辅料）（同种作用的辅料）5 5、评价指标，考察项目，据剂型特点而确定。、评价指标，考察项目，据剂型特点而确定。 基本性能评价基本性能评价 稳定性评价稳定性评价( (影响因素试验影响因素试验) ) 制剂辅料的要求制剂辅料的要求1 1、国家标准、国家标准（中国药典、部颁）（中国药典、部颁）2 2、进口辅料、进口辅料 附进口许可证、质量标准及口岸检验报告附进口许可证、质量标准及口岸检验报告3 3、习用辅料、习用辅

9、料, ,提供依据并制订相应的质量标准提供依据并制订相应的质量标准4 4、特殊需要、用量较小辅料：指国外药典上收载，、特殊需要、用量较小辅料：指国外药典上收载， 国外制剂上使用过的辅料，提供依据，质量标准国外制剂上使用过的辅料，提供依据，质量标准 和检验结果。和检验结果。5 5、食品添加剂：提供依据，质量标准。、食品添加剂：提供依据，质量标准。6 6、国内外未使用过辅料，按新辅料与制剂同时申报、国内外未使用过辅料，按新辅料与制剂同时申报。 制剂中试生产规模制剂中试生产规模1 1、基于小试制剂处方和制备工艺、基于小试制剂处方和制备工艺 （仪器设备和操作流程）（仪器设备和操作流程）2 2、放大试验，

10、尽量与大生产接近，、放大试验，尽量与大生产接近， 至少以至少以1000010000为计。为计。3 3、连续三批以上产品按全检质量评定。、连续三批以上产品按全检质量评定。4 4、自检或省级药检所复核后可用于临床研究。、自检或省级药检所复核后可用于临床研究。 在在No.8 No.8 原料药申报资料中存在的问题原料药申报资料中存在的问题 1 1、缺少中间体的质控方法及指标，亦无文、缺少中间体的质控方法及指标，亦无文 献参考数据，尤其是分子结构中，有多个献参考数据，尤其是分子结构中，有多个 手性碳的立体异构体。手性碳的立体异构体。 2 2、关键（外购）中间体无可靠质量标准。、关键（外购）中间体无可靠质

11、量标准。 3 3、无反应终点控制的方法。、无反应终点控制的方法。 4 4、三废处理简单。、三废处理简单。 在在No.8 No.8 制剂申报资料中存在问题制剂申报资料中存在问题 1 1、辅料选择中未掌握主药和辅料的相互作用。、辅料选择中未掌握主药和辅料的相互作用。2 2、设计处方中未掌握主药和辅料的理化性质。、设计处方中未掌握主药和辅料的理化性质。3 3、缺少所研制剂型特点评价。、缺少所研制剂型特点评价。4 4、制剂工艺不合理。、制剂工艺不合理。5 5、缺少中试放大试验考察。、缺少中试放大试验考察。 申报资料申报资料8 原科药生产工艺的研究资料及文献资料；原科药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂

12、处方及工艺的研究资料及文献资料制剂处方及工艺的研究资料及文献资料（编写）（编写） 原料药：原料药： 1 1、制备路线及详细依据、制备路线及详细依据 主要文献提供的几种路线主要文献提供的几种路线 各路线的利弊比较各路线的利弊比较 采用路线的采用路线的* *立立 原料药：原料药： 2 2详细化学反应式及反应条件和详细化学反应式及反应条件和 工艺流程图工艺流程图 3 3详细操作步骤详细操作步骤 4 4详细精制方法及其方法依据详细精制方法及其方法依据 附：附： 化学原料的规格标准化学原料的规格标准 动植物原料的来源、学名、药用或动植物原料的来源、学名、药用或 提取部位提取部位 杭生素的菌种、培养基及其

13、文献杭生素的菌种、培养基及其文献 制剂：制剂： 1 1完整处方（完整处方（10001000计）计） 2 2处方依据（包括详细筛选过程）处方依据（包括详细筛选过程） 3 3详细制备工艺详细制备工艺 4 4各辅料在处方中的作用各辅料在处方中的作用 5 5原料药来源及质量标准原料药来源及质量标准 文献资料文献资料 试验负责者试验负责者 参加者参加者 试验日期试验日期 原始资料原始资料 保存处保存处 联系人联系人 电话电话 网址网址 试验单位盖章试验单位盖章 插入 1（续2） No.9 No.9 确证化学结构或组份确证化学结构或组份1 1、测试样品的要求：纯度、测试样品的要求：纯度99%99%（按申报

14、生产（按申报生产 工艺所制订）工艺所制订）2 2、对照品的要求：合法的来源证明、批号、纯、对照品的要求：合法的来源证明、批号、纯 度（包括提取、精制方法）度（包括提取、精制方法）3 3、测试的方法：元素分析，、测试的方法：元素分析，IRIR、UVUV、NMRNMR、MSMS、 单晶单晶X-X-射线衍射，热分析（差射线衍射，热分析（差 热、热重）热、热重）4 4、选择结构确证方法：据样品特点，区别对待、选择结构确证方法：据样品特点，区别对待5 5、解析要全面，分析须正确。、解析要全面，分析须正确。 元素分析要求元素分析要求1 1、详细说明使用仪器、测试方法及条件、详细说明使用仪器、测试方法及条件

15、 （尤其测试样品的预处理方法条件）（尤其测试样品的预处理方法条件）2 2、除氧外，其余各元素均应测定、除氧外，其余各元素均应测定 （除（除C C、H H、N N外，其他元素测定采用的方法和外，其他元素测定采用的方法和 条件）条件）3 3、同一样品测定两次，实验数据同时列出，、同一样品测定两次，实验数据同时列出， 不可取平均值。不可取平均值。4 4、列出计算理论值所依据的分子式、列出计算理论值所依据的分子式 （包括结晶水或结晶溶剂）（包括结晶水或结晶溶剂）5 5、不含结晶水样品可用高分辨质谱代替元素、不含结晶水样品可用高分辨质谱代替元素 分析。分析。 红外吸收光谱（红外吸收光谱（IRIR）分析要

16、求）分析要求1 1、对仪器的波数和分辨率进行校正（附校正图）、对仪器的波数和分辨率进行校正（附校正图）2 2、供试品制备：溴化钾压片法（氯化钾压片法）、供试品制备：溴化钾压片法（氯化钾压片法） 糊法（避免晶型发生变化）糊法（避免晶型发生变化）3 3、制图要求：基线控制在、制图要求：基线控制在90%90%透光率以上，最强吸透光率以上，最强吸 收峰在收峰在10%10%透光率以下，不得截止。透光率以下，不得截止。4 4、解析：、解析： 归属，每一官能团的特征谱及相关谱带。归属，每一官能团的特征谱及相关谱带。 有几何构型和立体构象信息尽量解析。有几何构型和立体构象信息尽量解析。 注意合成过程中特定基团

17、的变化（如酯化、注意合成过程中特定基团的变化（如酯化、 成盐等）说明相对应的特征谱带的改变。成盐等）说明相对应的特征谱带的改变。 紫外紫外可见吸收光谱（可见吸收光谱（UV-VISUV-VIS）分析要求）分析要求 1 1、按中国药典规定进行波长校正，并报告、按中国药典规定进行波长校正，并报告 测定数据。测定数据。 2 2、供试品制备：、供试品制备： 尽量采用易溶中性溶剂；尽量采用易溶中性溶剂； 发色团上存在酸性或碱性基因，化合发色团上存在酸性或碱性基因，化合 物可增加物可增加0.1N HCL0.1N HCL、0.1N NaOH0.1N NaOH的水溶的水溶 液以观察吸收带移动情况。液以观察吸收带

18、移动情况。3 3、制图要求：、制图要求： 录制紫外可见区的全部吸收峰，不得遗录制紫外可见区的全部吸收峰，不得遗 漏，不得截止，最强吸收度不得高于。漏，不得截止，最强吸收度不得高于。 必要时可分段以不同浓度试样溶液录制必要时可分段以不同浓度试样溶液录制 图谱。图谱。 4 4、精确计算摩尔吸收系数。、精确计算摩尔吸收系数。5 5、对主要吸收谱带进行归属，如、对主要吸收谱带进行归属，如K K带，带，R R带，带，E E 带，带，B B带等。带等。 紫外紫外可见吸收光谱（可见吸收光谱（UV-VISUV-VIS）分析要求）分析要求 核磁共振谱（核磁共振谱（NMRNMR）分析要求）分析要求 1 1、仪器要

19、求：、仪器要求：200MH200MH2 2以上高分辨率以上高分辨率NMRNMR仪；仪； 2 2、仪器型号：规格、溶剂、内标等测试条件、仪器型号：规格、溶剂、内标等测试条件 清楚并说明。清楚并说明。 3 3、除、除谱和谱和1313C C谱外，如分子中含谱外，如分子中含F F、P P等应提等应提 供相应的供相应的1919F F、3131P P谱，如分子中含活泼氢，谱，如分子中含活泼氢， 应提供氘交换的应提供氘交换的谱。谱。 4 4、对复杂化合物、对复杂化合物、1313C C谱不能对谱不能对H H、C C原子明确归属原子明确归属 时，须进行时，须进行谱中各种去偶谱，谱中各种去偶谱，H-HCOSYH-

20、HCOSY相关谱，相关谱， DeptDept谱谱H-C cosyH-C cosy谱，以达合理明确对全部谱，以达合理明确对全部H H、C C原原 子的解析归属。子的解析归属。5 5、解析中所得数据应按规定列表，对多重性明确的、解析中所得数据应按规定列表，对多重性明确的 质子，应计算并列出相应偶合常数，如有文献数质子，应计算并列出相应偶合常数，如有文献数 据一并比较。据一并比较。6 6、结构式中每一个、结构式中每一个C C、H H均应标明序号。均应标明序号。 核磁共振谱（核磁共振谱（NMRNMR）分析要求）分析要求 质谱（质谱（MSMS）分析要求）分析要求 1 1、尽量获得分子离子峰，当、尽量获得

21、分子离子峰，当EIEI法未出现分子离子峰法未出现分子离子峰 时，可试用其他电离流，如时，可试用其他电离流，如CICI、FABFAB、FDFD、ESIESI、 LDLD等。等。 2 2、所获数据按规定列表，并对重要的碎片离子峰的、所获数据按规定列表，并对重要的碎片离子峰的 产生进行解释，提供离子裂解图。产生进行解释，提供离子裂解图。 3 3、对高熔点化合物必要时可采用衍生物化以增加挥、对高熔点化合物必要时可采用衍生物化以增加挥 发性，盐类化合物难获得分子离子峰，可对相应发性，盐类化合物难获得分子离子峰，可对相应 的有机酸，游离碱进行质谱。的有机酸，游离碱进行质谱。 4 4、高分辨质谱可提供确证化

22、合物分子式有力的依据。、高分辨质谱可提供确证化合物分子式有力的依据。 单晶单晶X-X-射线衍射（射线衍射（SXRDSXRD）1 1、测试仪器：单晶、测试仪器：单晶X X射线四园衍射仪（国际通用）射线四园衍射仪（国际通用） 单晶单晶X X射线面探仪（国际通用）射线面探仪（国际通用）2 2、测定波长：、测定波长：CuKa CuKa （绝对构型测定必用）（绝对构型测定必用） MoKaMoKa3 3、衍射的、衍射的Q Q角范围：不低于角范围：不低于5757（CuKaCuKa） 2424（MoKaMoKa） 4 4、解析要求、解析要求 晶体学参数晶体学参数 结构测定，软件名、方法，可靠性因子结构测定，软

23、件名、方法，可靠性因子 结构数据结构数据 结构图：分子相对构型图结构图：分子相对构型图 手性化合物的绝对构型图手性化合物的绝对构型图 分子立体结构投影图分子立体结构投影图 体视图体视图 晶胞内分子排列图晶胞内分子排列图 溶剂分子（结晶水，溶剂）分布图溶剂分子（结晶水，溶剂）分布图单晶单晶X-X-射线衍射（射线衍射（SXRDSXRD） 差热分析（差热分析（DSCDSC） 1 1、仪器型号、仪器型号 参数设定值（升温速度，样品重量，参数设定值（升温速度，样品重量， 扫描温度范围）扫描温度范围） 2 2、提供完整的差热分析曲线图：、提供完整的差热分析曲线图： 纵坐标为热流率（纵坐标为热流率（dp/d

24、tdp/dt） 横坐标为温度（横坐标为温度（） 气体，一般为氮气气体，一般为氮气 流速，流速，40ml/min40ml/min 3 3、多晶型样品必须进行差热分析，对固态样品做差、多晶型样品必须进行差热分析，对固态样品做差 热分析以确证其熔点，结晶水，结晶溶剂等。热分析以确证其熔点，结晶水，结晶溶剂等。 热重分析（热重分析（TGTG）1 1、仪器型号，参数设定值（升温速度，样品重量，、仪器型号，参数设定值（升温速度，样品重量， 温度范围）温度范围）2 2、固体样品应作热重分析，以确证是否含结晶水，、固体样品应作热重分析，以确证是否含结晶水， 吸附水和结晶溶剂等。吸附水和结晶溶剂等。3 3、供试

25、品与对照品应在同一仪器和相同条件下测定。、供试品与对照品应在同一仪器和相同条件下测定。4 4、提供完整热分析曲线图、提供完整热分析曲线图 纵坐标为重量（纵坐标为重量（mgmg）或重量百分数）或重量百分数 横坐标为温度（横坐标为温度（0 0C C） 气体，一般为氮气气体，一般为氮气 流速：流速：40ml/min40ml/min5 5、在提供完整的热失重图谱中，说明吸附水，结晶、在提供完整的热失重图谱中，说明吸附水，结晶 水，结晶溶剂分子所需的数据（如热重起始温度，水，结晶溶剂分子所需的数据（如热重起始温度， 终止温度和热失重量等）终止温度和热失重量等） 结构确证综合解析结构确证综合解析 综合利用

26、解析元素分析、波谱数据和其它理化综合利用解析元素分析、波谱数据和其它理化分析数据，确证化合物的结构及构型。分析数据，确证化合物的结构及构型。 各种波谱和理化分析各自特点解决分子结构各种波谱和理化分析各自特点解决分子结构 （和构型）中某一个或某一部分问题。（和构型）中某一个或某一部分问题。 各种方法的总和和综合解决有关分子结构（和各种方法的总和和综合解决有关分子结构（和 构型）的全部问题。构型）的全部问题。 清楚确证分子结构（和构型）不存在任何的疑清楚确证分子结构（和构型）不存在任何的疑 问。问。 在在No.9 No.9 结构确证申报资料中存在问题结构确证申报资料中存在问题 确证用样品无来源，无

27、纯度。确证用样品无来源，无纯度。 测试条件差，仪器分辨率低，复杂分子中测试条件差，仪器分辨率低，复杂分子中C C、H H 归属不全，与分子结构吻合不上。归属不全，与分子结构吻合不上。 测试结果无对照品对照，亦无文献依据测试结果无对照品对照，亦无文献依据, ,自圆其自圆其 说，亦无说清楚。说，亦无说清楚。 结构确证图谱上出现异常现象，缺乏分析。结构确证图谱上出现异常现象，缺乏分析。 无专业人员合理综合解析，甚至错误解析。无专业人员合理综合解析，甚至错误解析。 对存在多晶型，立体异构体化合物无深入细致对存在多晶型，立体异构体化合物无深入细致 研究。研究。（实例分析存在的问题）（实例分析存在的问题）

28、申报资料申报资料9 9 确认化学结构或者组分的试验资料及确认化学结构或者组分的试验资料及文献资料（编写）文献资料（编写） 一、单体：一、单体： （一）化学结构式、分子式、分子量（一）化学结构式、分子式、分子量 供确证化学结构用样品的来源、纯度供确证化学结构用样品的来源、纯度 及其检查纯度的方法（附图）及其检查纯度的方法（附图） 供确证化学结构用对照品的来源、纯供确证化学结构用对照品的来源、纯 度及其检查纯度的方法（附图）度及其检查纯度的方法（附图） （二）确证化学结构的方法（二）确证化学结构的方法 1 1理化常数理化常数 2 2元素分析元素分析 测试方法测试方法 测试元素齐全性测试元素齐全性

29、测定数据列表并与对照品和理测定数据列表并与对照品和理 论值进行比较论值进行比较 分析和结论分析和结论 测试单位原始报告书的复印件测试单位原始报告书的复印件 一、单体：一、单体： 3 3红外吸收光谱红外吸收光谱 仪器型号及测试条件仪器型号及测试条件 仪器校正和检定（参考中国药典仪器校正和检定（参考中国药典 20002000年版二部附录）年版二部附录） 样品制备方法（参考药典会编样品制备方法（参考药典会编 的的“药品红外光谱集药品红外光谱集”） 本品与对照品比较的清晰的原图复印件本品与对照品比较的清晰的原图复印件 测定数据列表测定数据列表吸收峰（cm-1）振动类型基团吸收峰强度备注 解析解析 一、

30、单体：一、单体：（二）确证化学结构的方法（二）确证化学结构的方法 一、单体：一、单体：（二）确证化学结构的方法（二）确证化学结构的方法 4 4紫外紫外可见吸收光谱可见吸收光谱 仪器型号及测试条件仪器型号及测试条件 仪器校正和检定（参考中国药典仪器校正和检定（参考中国药典 20002000年版二部附录）年版二部附录） 样品溶液的制备样品溶液的制备 a a中性溶液中性溶液 b b酸性溶液酸性溶液 c c碱性溶液碱性溶液 一、单体：一、单体：（二）确证化学结构的方法（二）确证化学结构的方法4 4紫外可见吸收光谱紫外可见吸收光谱 本品与对照品或文献图谱比较的本品与对照品或文献图谱比较的 清晰的原图复印

31、件清晰的原图复印件 摩尔吸收系数摩尔吸收系数 测定数据列表测定数据列表化合物Maxi mumMinimum吸收带归宿备注 max min 解析解析 5 5核磁共振谱（核磁共振谱（ HNMR HNMR H-H- H-cosyH-cosy） 仪器型号仪器型号 测定条件（包括测试溶剂）测定条件（包括测试溶剂） 活泼氢氘取代测试活泼氢氘取代测试 本品与对照品或文献图谱比较的清晰的本品与对照品或文献图谱比较的清晰的 原图复印件原图复印件 测定数据列表测定数据列表质子序号化学位移（ppm）峰形质子数相应质子归属偶合常数备注本品文献 解析（从低场到高场）解析（从低场到高场） 一、单体：一、单体：（二）确证化

32、学结构的方法（二）确证化学结构的方法 5. 5.核磁共振谱核磁共振谱 （1313CNMR DEPT. CNMR DEPT. 1313C-C- H-cosy colocH-cosy coloc） 仪器型号仪器型号 测定条件（包括溶剂、内标）测定条件（包括溶剂、内标） 本品与对照品或文献图谱比较的本品与对照品或文献图谱比较的 清晰的原图复印件清晰的原图复印件 测定数据列表测定数据列表碳序号化学位移（ppm）碳原子数DEPT谱（碳类型）归属备注 解析解析 一、单体：一、单体：（二）确证化学结构的方法（二）确证化学结构的方法 6 6质谱（质谱（MSMS） 仪器型号仪器型号 测定条件测定条件 裂解途径裂

33、解途径 本品与对照品或文献图谱的比较的本品与对照品或文献图谱的比较的 清晰的原图复印件清晰的原图复印件 测定数据列表测定数据列表质荷比（m/2）相对丰度（%）备注 分子离子峰 M+1解析解析 一、单体：一、单体：（二）确证化学结构的方法（二）确证化学结构的方法 一、单体：一、单体：（二）确证化学结构的方法（二）确证化学结构的方法 7 7单品单品X-X-射线衍射射线衍射 粉末粉末X-X-射线衍射射线衍射 测试仪器测试仪器 测试条件测试条件 测试数据列表测试数据列表 解析解析 8 8差向分析差向分析 9 9热重分析热重分析 1010其它其它（三）文献资料（三）文献资料（四）综合解析：通过四谱及有关

34、的试验，综（四）综合解析：通过四谱及有关的试验，综 合分析这些结果的提供的信合分析这些结果的提供的信 息，确定被测样品的结构。息，确定被测样品的结构。 二、组份二、组份 （一）少组份（一）少组份 1 1有效组份分离、提纯、确证有效组份分离、提纯、确证 结构（参照单体）结构（参照单体） 2 2有效组份之间的比例有效组份之间的比例 （二）多组份（二）多组份 1 1组份中主要药效成份分离、组份中主要药效成份分离、 提纯、结构的确认（参照单体）提纯、结构的确认（参照单体） 2 2其它组份化学类型的确定其它组份化学类型的确定 3 3影响毒性主要组份的确定影响毒性主要组份的确定 （三）有效部位（三）有效部

35、位 1 1主要化学类型主要化学类型 2 2其它化学类型组份比例的确定其它化学类型组份比例的确定 （四）文献资料（四）文献资料 三、试验负责者、参加者三、试验负责者、参加者 试验日期试验日期 原始资料保存处原始资料保存处 联系人联系人 电话电话 网址网址 试验单位盖章试验单位盖章No10No10和和No11No11质量研究工作和质量标准建立质量研究工作和质量标准建立 按现行版中国药典质量标准格式规范进行按现行版中国药典质量标准格式规范进行 主要研究项目：主要研究项目： 性状性状 鉴别鉴别 检查检查 含量测定含量测定原料药质量标准项目原料药质量标准项目 1 1、药品名、药品名 8 8、含量测定、含

36、量测定 2 2、有机药物结构式、有机药物结构式 9 9、类别、类别 3 3、分子式分子量、分子式分子量 1010、剂量、剂量 4 4、来源、来源 1111、注意事项、注意事项 5 5、性状、性状 1212、贮存、贮存 6 6、鉴别、鉴别 1313、制剂、制剂 7 7、检查、检查 1414、检验用对照品、检验用对照品 制剂质量标准制剂质量标准 项目项目 1 1、药品名（加酸、碱或盐制剂据含量浓度测定、药品名（加酸、碱或盐制剂据含量浓度测定 或规格项的表示而定）或规格项的表示而定） 2 2、来源与含量限度、来源与含量限度 3 3、处方、处方 以以10001000计计 4 4、制法、制法 5 5、性

37、状、性状 6 6、鉴别、鉴别 7 7、检查、检查 8 8、含量测定、含量测定 9 9、类别、类别 1010、规格、规格 1111、贮存、贮存 1212、检验用对照品、检验用对照品 性状：药物特性和质量的表征性状：药物特性和质量的表征 1 1、外观：色泽、嗅、味、结晶形状，一般稳定性情况、外观：色泽、嗅、味、结晶形状，一般稳定性情况 2 2、溶解度：采用药典凡例中分等级方式、溶解度：采用药典凡例中分等级方式, ,溶剂可采用溶剂可采用 极性不同与工艺相关的极性不同与工艺相关的( (尤其精制溶剂尤其精制溶剂).). 3 3、物理常数：熔、物理常数：熔 点：范围点：范围3-4 3-4 ，熔矩，熔矩22

38、 比旋度：光学活性化合物的固有特性及比旋度：光学活性化合物的固有特性及 纯度。注意：温度、浓度对测纯度。注意：温度、浓度对测 定影响。定影响。 药典规定：药典规定：20200 0C C，589um589um 吸收系数：吸收系数： 其其 它：液体药物它：液体药物: :凝点、沸程、相对凝点、沸程、相对 密度、折光率、粘度等密度、折光率、粘度等. . 脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、 皂化值、羟值等皂化值、羟值等 鉴别：药物的真伪定性鉴别：药物的真伪定性 1 1、化学方法、化学方法: : 选择功能团的专属的化学反应。选择功能团的专属的化学反应。 如如: :显色反应，沉淀反应，

39、盐类的离子反显色反应，沉淀反应，盐类的离子反 应。或制备衍生物，采用衍生物的特征。应。或制备衍生物，采用衍生物的特征。 2 2、色、色 谱谱 法：法：GCGC和和HPLCHPLC法（法（T TR R值）如：氧氟沙星与左值）如：氧氟沙星与左 氧氟沙星氧氟沙星;TLC;TLC（RfRf值或颜色）如：大环值或颜色）如：大环 丙酯类丙酯类1111种抗生素的分离。种抗生素的分离。 鉴别：药物的真伪定性鉴别：药物的真伪定性3 3、光谱法：、光谱法：IRIR（首选）（首选）“药品红外光谱集标准药品红外光谱集标准” （原料药）对照品标准图。（原料药）对照品标准图。 UVUV法：若专属性较差时，可采用二个特定波

40、法：若专属性较差时，可采用二个特定波 长的吸收比值提高专属性长的吸收比值提高专属性 如：如：V Vb2b2在在267267、375375、444nm444nm有吸收有吸收 原料药质标中检查项原料药质标中检查项（基于有效性、安全性、纯度三方面设置）基于有效性、安全性、纯度三方面设置） 1 1、无机杂质：卤化物、无机盐、重金属、砷盐，、无机杂质：卤化物、无机盐、重金属、砷盐， 炽灼残渣（药典规定方法炽灼残渣（药典规定方法/ /限度）限度） 2 2、有机杂质（有关物质）：起始原料、中间体、降、有机杂质（有关物质）：起始原料、中间体、降 解物、异构体、聚合物，副反应产物等（通常采解物、异构体、聚合物，

41、副反应产物等（通常采 用色谱法进行半定量或定量）用色谱法进行半定量或定量） 3 3、残留溶剂：按、残留溶剂：按1CH1CH分类规定分类规定 4 4、异构体：立体异构体，光学异构体、异构体：立体异构体，光学异构体 5 5、无效晶型：多晶型物质可用溶点，红外吸收光、无效晶型：多晶型物质可用溶点，红外吸收光 谱，谱，X-X-射线粉末衍射，热分析等方法控制。射线粉末衍射，热分析等方法控制。 6 6、粒度：难溶性固体制剂和混悬剂。、粒度：难溶性固体制剂和混悬剂。 原料药质标中检查项原料药质标中检查项 7 7、溶液的颜色、澄清度，溶液的、溶液的颜色、澄清度，溶液的PHPH值（原料药固有值（原料药固有 性质

42、）性质） 8 8、干燥失重与水分：注意含结晶水的药品水份应有、干燥失重与水分：注意含结晶水的药品水份应有 高低限，遇热易变色或分解，药品采用卡尔一费高低限，遇热易变色或分解，药品采用卡尔一费 休氏水分测定法或减压干燥法。休氏水分测定法或减压干燥法。 9 9、据研究品种情况，以及工艺和贮藏过程发生变化，、据研究品种情况，以及工艺和贮藏过程发生变化， 有针对性地设置检查项目，如：含氟化合物中检有针对性地设置检查项目，如：含氟化合物中检 查含氟量，聚合物中检查平均分子量，甲丙氨脂查含氟量，聚合物中检查平均分子量，甲丙氨脂 中检查氰化物，维生素中检查氰化物，维生素E E中检查生育酚，盐酸去氧中检查生育

43、酚，盐酸去氧 肾上腺素中检查酮体等等。肾上腺素中检查酮体等等。 1010、抗生素类或供注射用原料药，检查异常毒性，热、抗生素类或供注射用原料药，检查异常毒性，热 源降压物质，无菌等等。源降压物质，无菌等等。制剂质标中的检查项制剂质标中的检查项 1 1、含量均匀度、含量均匀度 口服固体制剂规格量小于口服固体制剂规格量小于10mg10mg， 主药含量主药含量5%5%以下，安全范围小的：以下，安全范围小的： 2 2、溶出度（崩解度、释放度）、溶出度（崩解度、释放度） 3 3、有关物质、有关物质 4 4、PHPH值值 5 5、不溶性微粒（、不溶性微粒（100ml100ml以上注射液）以上注射液） 6

44、6、异常毒性、过敏试验、降压物质、热源或细菌内、异常毒性、过敏试验、降压物质、热源或细菌内 毒素等（均按中国药典附录规定）毒素等（均按中国药典附录规定） 7 7、微生物限度检查、微生物限度检查 8 8、有机溶剂残留量（制剂工艺中采用有毒溶剂应检、有机溶剂残留量（制剂工艺中采用有毒溶剂应检 查）查） 检查项中主要关键问题之一检查项中主要关键问题之一 有关物质检查（包括异构体检查）有关物质检查（包括异构体检查）1 1、通常采用、通常采用HPLCHPLC法，药典要求系统适用性试验法，药典要求系统适用性试验2 2、检查方法注意：专属性、灵敏度、检查方法注意：专属性、灵敏度 专属性研究：专属性研究：设法

45、获得已知杂质作对照，可在原设法获得已知杂质作对照，可在原 料药中加入适量，证明能达分离。料药中加入适量，证明能达分离。 如如:BP:BP美洛昔康美洛昔康 不能获得杂质或未知杂质，则可不能获得杂质或未知杂质，则可 用含杂质的样品（未精制或粗品）用含杂质的样品（未精制或粗品） 进行试验，证明能达分离。进行试验，证明能达分离。 原料药经光照、高温、高湿等影响原料药经光照、高温、高湿等影响 或经酸碱加热、分解、氧化后的样或经酸碱加热、分解、氧化后的样 品进行试验，证明能达分离。品进行试验，证明能达分离。 检查项中主要关键问题之一检查项中主要关键问题之一 有关物质检查（包括异构体检查）有关物质检查（包括

46、异构体检查）检测限（灵敏度）测定：一般为相当峰高三倍于基检测限（灵敏度）测定：一般为相当峰高三倍于基 线噪音时注入的供试品量线噪音时注入的供试品量杂杂 质质 测测 定定 方方 法法: : 杂质对照品法（外标法）杂质对照品法（外标法） 加校正因子自身对照法加校正因子自身对照法 不加校正因子自身对照法不加校正因子自身对照法 归一化法归一化法有关物质检查方法学研究有关物质检查方法学研究 专属性研究中存在问题：专属性研究中存在问题： 1 1、破坏条件太剧烈，主药峰太低，提供的色谱图、破坏条件太剧烈，主药峰太低，提供的色谱图 主峰与降解物或降解物间分离不好，甚至主峰消失，主峰与降解物或降解物间分离不好，

47、甚至主峰消失， 失去破坏性试验意义。失去破坏性试验意义。 一般样品含量控制在一般样品含量控制在80%90%80%90%范围（归一化法）范围（归一化法） 主成份含量占绝大部分，已产生一定量的降解产主成份含量占绝大部分，已产生一定量的降解产 物与样品长期放置的降解情况较接近，此情况下，分物与样品长期放置的降解情况较接近，此情况下，分 离度（专属性）要求更具有实际意义，因此具体品种离度（专属性）要求更具有实际意义，因此具体品种 具体模索，初步试验了解样品对影响的因素，酸、具体模索，初步试验了解样品对影响的因素，酸、 碱、氧化等条件基本稳定情况后，进一步调整破坏碱、氧化等条件基本稳定情况后，进一步调整

48、破坏 试验条件，以充分反映出样品的分离的结果。试验条件，以充分反映出样品的分离的结果。 2 2、遗漏了药品敏感条件下的破坏试验、遗漏了药品敏感条件下的破坏试验, ,如：如： 影响因素中发现样品易光解，但专属性影响因素中发现样品易光解，但专属性 研究中，未进行必要进一步研究，检查研究中，未进行必要进一步研究，检查 方法的可行性就存在问题。方法的可行性就存在问题。 3 3、缺少制剂的辅料考核和未排除辅料产生、缺少制剂的辅料考核和未排除辅料产生 的杂质干扰。的杂质干扰。 有关物质检查方法学研究有关物质检查方法学研究专属性研究中存在问题：专属性研究中存在问题：有关物质方法学研究有关物质方法学研究 灵敏

49、度测定中常见的问题：方灵敏度测定中常见的问题：方法定量限高于规定的限度法定量限高于规定的限度 如：某沙星类药物异构体检查中，最小检出限如：某沙星类药物异构体检查中，最小检出限 0.25%0.25%折算成定量限折算成定量限0.75%0.75%，而规定的异构，而规定的异构 体限度为体限度为0.5%0.5%。 又如：某头孢类药物，最小检出量又如：某头孢类药物，最小检出量g(g(按进按进 样量样量10mg/ml10mg/ml进样进样1ul)1ul)折算成最小检出限折算成最小检出限 为为3%3%，而在质标中限度要求为，而在质标中限度要求为0.5%0.5%。检查项中关键问题之二：检查项中关键问题之二：残留

50、溶剂检查残留溶剂检查 1 1、方法测定要求同有关物质定量要求，、方法测定要求同有关物质定量要求，GCGC、 外标法。外标法。 2 2、方法学研究注意专属性、灵敏度、准确、方法学研究注意专属性、灵敏度、准确 性、重现性、线性。性、重现性、线性。 3 3、据、据ICHICH指导原则又基于国情：指导原则又基于国情： 对于苯、四氯化碳、对于苯、四氯化碳、1.21.2二氯乙烷、二氯乙烷、1.11.1二氯二氯 乙烯、三氯乙烷此乙烯、三氯乙烷此5 5种一类溶剂应避免使用，种一类溶剂应避免使用， 若在申报生产时仍无法避免，则用可靠的测定方若在申报生产时仍无法避免，则用可靠的测定方 法订入质标中进行控制。法订入

51、质标中进行控制。 对于氯仿，甲醇等对于氯仿，甲醇等2727种二类溶剂，临床研究期间种二类溶剂，临床研究期间 进行检测积累数据，报生产时将后三步反应中使进行检测积累数据，报生产时将后三步反应中使 用此类的溶剂订入质量标准进行控制。用此类的溶剂订入质量标准进行控制。 对于乙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯等三类溶剂在对于乙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯等三类溶剂在 a.a.终产品的重结晶；终产品的重结晶； b.b.临床服用剂量大，长期服用；临床服用剂量大，长期服用； c.c.静脉注射剂在申报生产时酌情订入质量标准中。静脉注射剂在申报生产时酌情订入质量标准中。 检查项中关键问题之二：检查项中关键问题之二：残留溶剂

52、检查残留溶剂检查 检查项中关键问题之三：晶型检查检查项中关键问题之三：晶型检查目的：目的： 1 1、保证在制备和贮存过程中药物在剂型中物理化、保证在制备和贮存过程中药物在剂型中物理化 学性质的稳定性。学性质的稳定性。 2 2、提高药物的生物利用度，增强治疗效果。、提高药物的生物利用度，增强治疗效果。 3 3、保证每批生产药物间等效性。、保证每批生产药物间等效性。 4 4、改善药物粉末的压片性能、改善药物粉末的压片性能 5 5、防止药物在制备或贮存过程中产生晶型转变而、防止药物在制备或贮存过程中产生晶型转变而 影响产品的质量。影响产品的质量。方法：方法：熔点、熔点、IRIR、粉未、粉未X-X-射

53、线衍射、热分析、偏光显射线衍射、热分析、偏光显 微镜、电镜。微镜、电镜。检查项中关键问题之三：晶型检查检查项中关键问题之三：晶型检查 1 1、已上市产品标准或文献明确某种晶型、仿制时、已上市产品标准或文献明确某种晶型、仿制时 晶型应保持一致，同时研究其控制方法，订入晶型应保持一致，同时研究其控制方法，订入 质量标准中。质量标准中。 如如: : 那格列奈，对那格列奈，对晶型用粉末、晶型用粉末、X-X-射线射线 衍射时，进行控制。衍射时，进行控制。 吲哚美辛存在吲哚美辛存在、和和三种晶型，三种晶型， 其中其中和和两种晶型溶解度两种晶型溶解度/ /速率不速率不 同，而同，而晶型不稳定易转为晶型不稳定

54、易转为和和晶晶 型，型，晶型毒性大于晶型毒性大于晶型，故选晶型，故选 晶型做药用。晶型做药用。 USPUSP采用粉末采用粉末X-X-射线衍射法控制该晶射线衍射法控制该晶 型，要求与标准图谱一致。（中国药型，要求与标准图谱一致。（中国药 典尚未规定）典尚未规定） 注意：注意： 甲苯咪唑在甲苯咪唑在A A、B B、C C三种晶型中，三种晶型中，C C型为有效型，型为有效型， A A型为无效型，型为无效型，B B型尚未证明，不同晶型可相互转型尚未证明，不同晶型可相互转 化，化，IRIR、粉末、粉末、X-X-射线衍射图及热分析图均有明射线衍射图及热分析图均有明 显的差异，国内产品为显的差异，国内产品为

55、C C晶型，但其中存在混晶，晶型，但其中存在混晶， 主要为主要为A A晶型。中国药典采用晶型。中国药典采用IRIR方法控制方法控制A A晶型不晶型不 得过得过10%10%，即用基线法求出，供试品中混晶，即用基线法求出，供试品中混晶A A型在型在 640cm640cm-1-1波数处校正吸收度与波数处校正吸收度与C C晶型在晶型在662cm662cm-1-1波数波数 处校正吸收度的比值，不得大于含处校正吸收度的比值，不得大于含A A晶型为晶型为10%10%的的 对照品在相同条件下测定的比值。对照品在相同条件下测定的比值。检查项中关键问题之三：晶型检查检查项中关键问题之三：晶型检查 2 2、无文献报

56、导，若为难溶性口服固体制剂或混悬液、无文献报导，若为难溶性口服固体制剂或混悬液 等，应在工艺及质控上保证自制品晶型一致性，等，应在工艺及质控上保证自制品晶型一致性， 据临床研究结果，评价该晶型是否可行。据临床研究结果，评价该晶型是否可行。 3 3、无效晶型的控制应注意仪器校正，测试品与对照、无效晶型的控制应注意仪器校正，测试品与对照 品测定条件的一致性，以减少误差。品测定条件的一致性，以减少误差。 4 4、均一液体制剂用原料药可不检查晶型。、均一液体制剂用原料药可不检查晶型。注意：注意：检查项中关键问题之三：晶型检查检查项中关键问题之三：晶型检查 检查项中关键问题之四：检查项中关键问题之四：

57、溶出度检查溶出度检查 溶出度试验是模拟口服固体制剂在胃肠道崩溶出度试验是模拟口服固体制剂在胃肠道崩解和溶出的体外试验。解和溶出的体外试验。 1 1、试验：转篮法、浆法、小杯法（小规格，、试验：转篮法、浆法、小杯法（小规格，一杯中置一杯中置1 1片）片） 温度：温度：37370.50.5 转速：一般转速：一般100100或或50rpm50rpm 介质：应以水，稀盐酸（）介质：应以水，稀盐酸（） 磷酸盐缓冲液（磷酸盐缓冲液（PHPH值值3-83-8）为主，尽可能不加）为主，尽可能不加或少加分散助溶剂（或有机溶剂）如加应有详细的筛或少加分散助溶剂（或有机溶剂）如加应有详细的筛选资料，溶出选资料，溶出

58、/ /释放介质的体积应符合漏槽条件。释放介质的体积应符合漏槽条件。 2 2、取同一批样品测定、取同一批样品测定6 6片的溶出片的溶出/ /释放曲线，以释放曲线，以 考察溶出考察溶出/ /释放的均一性。释放的均一性。 至少三批以上样品的溶出至少三批以上样品的溶出/ /释放曲线，以考察释放曲线，以考察 批间溶出批间溶出/ /释放的重现性。释放的重现性。 如是仿制药，应与被仿制制剂进行溶出如是仿制药，应与被仿制制剂进行溶出/ /释放释放 均一性试验，并比较每个时间点的溶出度数均一性试验，并比较每个时间点的溶出度数 据和据和RSDRSD值，必要时应在不同值，必要时应在不同PHPH值介质中比较。值介质中

59、比较。检查项中关键问题之四：检查项中关键问题之四： 溶出度检查溶出度检查 3 3、溶出或释放限度规定，应根据溶出曲线，样品实测、溶出或释放限度规定，应根据溶出曲线，样品实测 结果，并结合稳定性考察结果，制订合理的限度，结果，并结合稳定性考察结果，制订合理的限度， 中国药典规定如下：溶出度（常释制剂）一般中国药典规定如下：溶出度（常释制剂）一般4545 时溶出量应为标示量的时溶出量应为标示量的70%70%。 检查项中关键问题之四：检查项中关键问题之四： 溶出度检查溶出度检查检查项中关键问题之四：检查项中关键问题之四： 溶出度检查溶出度检查释放度释放度( (缓控释制剂缓控释制剂):):时间点和释放

60、度范围的选择应能时间点和释放度范围的选择应能 反映制剂的释放速度和程度特征，反映制剂的释放速度和程度特征， 释药全过程的时间不应低于给药释药全过程的时间不应低于给药 的间隔时间，且累积释放率要求的间隔时间，且累积释放率要求 达到达到90%90%以上，必要时可根据生物以上，必要时可根据生物 利用度研究中体内外相关性研究利用度研究中体内外相关性研究 结果在申报生产时做适当修改。结果在申报生产时做适当修改。 至少三个点，小时（不得过至少三个点，小时（不得过 30%30%，考察有否突释），中间点，考察有否突释），中间点 （约（约50%50%，确定释药特性），最后，确定释药特性），最后 点（大于点（大于